Способ получения производных морфолина или их солей

Способ получения производных морфолина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСAНИИ 534!85

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ

Союз Соестсккх

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 12.12.74 (21) 2088052/04 (23) Приоритет — (32) 13.12.73 (31) 57743/73 (33) Великобритания (43) Опубликовано 30.10.76. Бюллетень № 40 (45) Дата опубликования описания 19.11.76 (51) М.Кл.з С 07 0 413/06//

А 61 К 31/54

Государственный комитет

Соеета Мииистрое СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547 867 4 07 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Рой Фредерик Майси (Великобритания) Иностранная фирма

«Империал Кемикал Индастриз Лимитед» (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

МОРФОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Rg !

-В- С вЂ”

1 4

R —  — С—

R, Изобретение относится к .с пособу получения,не описанных в литературе, производных морфолина общей формулы 1 - 1 )=o

СН -1, О - --1 н г/де R I — атом водорода, хлора или брома. ал|кильный или ал|коксильный радикал, содержащий 1 — 3 атома углерода и А — атом кислорода, метиленовый радикал или радикал где R, и К, — одинако)вые или различные и обозначают атом во>до рода или алкильный радикал, содержащий 1 — 3 атома углерода, и

B — атом |кислорода или серы, метилено вый или алкилмет иленовый радикал, ал кильная груп|па iõoòoðoIo содержит 1 — 3 атома углерода, или их солей, об. адающих биологической акт|евностью.

Следует отметить, что соединения, получаемые согласно данному способу, содержат по крайней мере один асимметрический атом углерода, обозначенный в формуле 1 цифрой 2, и, ломимо этого, ixoIga символом А обозначен радикал формулы оде дадикалы R и R3 отличны друг от друга, то атом углерода, к кото рому QHH присоедине15 ны, также является асимметрическим. Поэтому рацемическая форма соединения формулы I .может быть разложена на 2 или 4 оптически-активных энантиомерных формы.

Изобретение охватывает рацемичес кук1 форму соединения формулы 1 и каждую оптически-активную энантиомерную форму.

Известен метод получения морфолина или его производных ц|еклизацией соответствующих диэтаноламинов с,помощью кислого кондепсирующего средства.

Использование способа позволило полу III Ib ряд новых производных морфолина, облад|иоIIJHX фНЗИОЛОГИЧЕCKOII 3;KTHtBHOCTbIO, И KOTOPbIE могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

534185 » )=0

Он Он сн,— (N

45

Согласно изобретению описывается способ получе|ния соединений общей формулы I, или их солей, за ключающийся 3 том, что соединение общей формулы II где RI и А имеют вышеуказанное значение, в виде рацемата, (R) - пли (S) -изомера, подвергают циклизации с,помощью ки.лого конденсирующего средства,,в,качестве кото- 15 рого, предпочтительно при меняют паратолуолсульфокислоту или бромисто водоро дную кислоту, с,последующим выделением целевого продукта в виде рацемата, (R)- илп (S)-изомера, или в виде соли. 20

Процесс, предпочтительно прсзодят B ереде растворителя или разбавптеля, например к силоле, толуоле или воде, н он может быть ускорен или за вершен при помощи нагрева- 25 ния.

Соответствующей фармацевтически приемлемой солью произ водного морфолина общей формулы 1 является, на пример, гидрохлорид, 30 гидробро)мид, фосфат или сульфат, или цнтрат, ацетат, малеат ил и о|ксалат.

Наиболее предпочтительными пз 017Hcb! ваемых соединений являются 2-(4Н-2,3-дигидро- 35

1,4-бензоксазин-З-он-4-илметил) - морфолин и

2- (4Н-2,3-дигидро-5-метил - 1,4-бензоксазин-3о н-4-илметил)-морфолин и их соли.

HoxoigiHoe соединение общей формулы II 40 может быть, получено путем взаимодействия натриевой соли соединения общей формулы III где R, и А имеют вышеуказанное значение, с элихлоргилрином и,последующим взаимодействием полученного таким образом эпоксида,"., 50 этаHолàмидом.

Настоящее изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.

Пример 1. Смесь 4- (2-окси-3- (2-оксиэтиламино) -,про пил) -4Н-2,3-дигидро- 1,4-бензоксазин-3-она (26,6 г) и 41,6 г;паратолуолсульфокислоты в 100 л л ксилола с<ипятят с обратным холодильни ком в течение 3 час, образую- 50 щуюся при этом воду собирают,в аппарате

Дина — Старика. Смесь охлаждают до 60 С, а затем, добавляют 50 л л воды и 18 мл 19 н. раствора едко го натра. Водный слой отделяют и дважды экстрагнруют этилацетатом (100, 55

50 мл). Объединенные этилацетатпый п ксилоль ный экстракты выпаривают досуха, а остаток превращают в малеат при,помощи стандартного метода, в результате чего получают кислый м алеат 2- (4Н-2,3-лигидро-1,4-бензогксазип-3-он-4-илметил) -морфолина, температура плавления которого после перекристаллизацип из этанола составляет 175 — 176 С.

Вышеописанную циклизацию |проводят та".<же, кипятя исходное соединение в 48",О бромисто во дородной кислоте. Используемый в качест|ве исходного соединения 4- (2-окон-3- (2сксиэтилами но) -,п ропил1-4Н-2,3 - дигилро-1,4 бензоксазин-3-он может быть получен следующим об разом.

К суспензии 149 г 4Н-2,3-дигидро-1,4-бензс ксазин-3-она,в 400 мл эпихлоргилрина добавляют 100 ял дистиллпро ванной,воды.

При,на|гревании:при температуре 50 С и перемешивании смеси в нее Io каплям вводят в течение 1 час 250 мл 4,2 н. во диого раствора едкого натра. Реа кционную смесь перемешивают прои 50 С еще в течение 30 мин, затем охлаждают ее до 2 С и дают возможность отстояться. Нижний органический слой отделяют и,промывают водой (250 мл). Избыточ< эпихло ртидрина удаляют выпариванием при давлении 14 мм рт. ст. (максимальная температура 70 С). Затем к реакционной см;: си добавляют 200 лл;воды, а затем выпаривают при давлении 14 мм рт. ст. (максима Ibная температура 70 С). Та ким образом, получают эпоксид в,виде прозрачного вязко о масла, B

K 200,3 г интенсивно перемешиваемогэ эпоксида,при температуре 20 С быстро лобавляют смесь 480 мл этаполамина и 120 м.л волы, имеющую тем пер атуру 24 С, Через

17 мин температура реакционной смеси,достигает постоянного значения 57 С. Перемеши вание осуществляют еще в течение 13 мин, давая смеси возможность охладиться до 45 С.

Избыток iBogbI и этаноламина отгоняют под давлеHèåì 14 мм рт. ст. и мBIKñèìàëüíoé температуре 100 С. К реан<ционпой смеси добавляют 250 мл ксилола, и все количество осТВВ шегося этаноламина отгоняют в виде азеотрolHной смеси ксилол — этаноламиH. Остаток охлаждают и перекристаллизовывают из метилизо бутилкетона,,в результате чего получают 4- (2-скси-3- (2-оксиэтил амино} -пропил) -4Н2,3-лигидро-1,4-бензоксазин-3-он, температура плавления которого составляет 109,5

110 С.

Пример 2. Повторяют процедуру примера 1 и получают соединения формулы I, приведенные в таблице.

534185

СН2 н

Растворитель иерекристаллизацни

Соль

Т. ил., С

R) Этано.

Метан

Кислый оксалат — »вЂ”

Кислый малеат — »вЂ” I ол

Эта нол — >> — >>—

Метанол

Этанол — » — »вЂ” — >>— — >>— — »вЂ” — >>— — >>— — » — >>

Метанол

Водный метанол

Этанол — >>— — >>—

Кисчый оксачат

Кислый малеат — >>—

242

Примечание. (2S)-изомер; (Q)g — 5,8 (с, 1 в метаноле). (2R)-изомер; (и) » — 6,0 (с, 1 в метано1e).

1: 1 смесь диастереоизомеров.

Формула изобретения

1. С пособ получения производных морфолина общей формулы

Ю

Н 0Н.ОН

Н

Сн, -12А1-„

10 где R! — атом водорода, хлора пли брома, алкильный, пли алкоксильный радикал, содержащий 1 — 3 атома углерода и А — атом кислорода, метиленовый радикал или радикал формулы

R2 !

;-В-С—

В.з где R2 и Rl — одинаковые или различные и обозначают атом водорода или алкильный радикал, содержащий 1 — 3 атома углерода и

 — атося кислорода или cBpbl, >метиленовый или алкилметпленовый радикал, алкильная группа !которого содержит 1 — 3 атома углеро,да, — СН,СН,— — Π— С (СНз), — Π— СНз— — Π— CH2— — Π— СН,—

— S — СН,— — Π— CH2— — Π— СН— — Π— СНз— — Π— СНз— — СН (Сl-lз) СН,— — СНз— — О— — Π— СН,— — 0 — CH — Π— СНз—

Н

Н

Н

8 — Cl ,Н

5 — СНз

6 — СНзО

6 — СзН70

7 — СНз

Н ,Н

Н

5 — Cl

5 — F

5 — ОСН, (170 — 175

187 †1 ""

150 †1

150 †1 "" !

52 †1

168 †1

105 в 109 !

55 †!58

107 в 113

172 †1

158 — 161 " """

161 †1

245 (разл.)

132 †1

146 †1

165 †1 или их солей, о тл и ч а ю шийся тем, что соединени. общей формулы где R, и А имеют вышеуказанное значение, в виде рацемата, (R)- пли (S)-изомера, подвергают циклизации с помощью кислого конден15 сирующего средства с последующим выделение>м целевого .продукта в виде рацемата, (R)или (S)-изомера, или .в виде соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве кисло>го конденсирующего "ред20 ства применяют паратолуолсульфогкпслоту илн бромистово дородную кислоту.

3. С пособ по пп. 1 и 2, отличающ !й я тем, что процесс проводят в среде растворителя или pBÇáавнтеля, нBillpèìep ксилоле. чо25 луоле или воде.

Источники информации, принятые во 3;!имание при экспертизе:

1. P. Эльдерфилд, Гетероцикчическне соединения, М., изд. «Иностранной литературы», 30 1960, т. б, с. 411 (прототип).