Способ получения производных хинолина,их солей или их изомеров

Способ получения производных хинолина,их солей или их изомеров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистимеских

Республик (11) 5 35034 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено14,11.74 (21) 2073205/04 (23) Приоритет — (32) 16.11,73 (31) Р 2357253.4 (33) ФРГ (43) Опубликовано05,11.76.Бюллетень № 41 (45) Дата опубликования описания 10.04.77 (51) М. Кл.

С 07 3 221/06//

А 61 К 31/47

Государственный комитет

Соввта 1иинистров СССР оо делам изооретений и открытий (53) УДК 547.831. ,7.07 (088.8) Иностранцы

Герхарт Грисс, Рудольф Хурнауз, Вольфганг Грель, Роберт Саутер и Рихард Рейхль (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Д-р Карл Томе ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНОЛИНА, ИХ СОЛЕЙ ИЛИ ИХ ИЗОМЕРОВ

Xl .2

Изобретение относится к способу получения производных хинолина общей формулы где А - группаобшей формулы-CH — NR

R — водород или С. С -алкил, R — водород или галоген, окси- или карбоксигруппа, неразветвленный или развет-д вленный С -Св-алкил; С -С -циклоалкил, C Ñ -алкоксил, который может быть замещен на фенил или С -Си-.карбалкоксил, С -С -карбалкоксил, оксиметил, фенил, фенокси-, аминогруппа, остаток пирролидина или мор- 2р фолина;

Яв-К вЂ” одинаковые или разные, водород илй галоген, метил, окси-, метокси-, циано-, амино-, нитрогруппа, трифгорметил, карбоксигруппа, ацетил, С -С -карбалкоксил или 25 два радикала из R>, R< или R< вместе образуют метилендиоксигруппу;

Я6 - водород, неразветвленный или ра ветвленный С„-С -алкил, который может быть замешен на окси-, метокси-, карбокси-, циано-, диметиламинокарбонил, морфолинокарбонил или С -С -карбалкоксил, незамешеныый или замешенный на метоксигруппу неразветвленный или разветвленный алифатический С -С -ацил, незамешенный или за12 мешенный на галоген бензоил, С -С -карбалZ 7 коксил, С-,С -карбциклоалкоксил, незамешенный или замешенный на метил бензил, замешенный на метил или галогенфенилсульфонил, C>- C< -алкенил, фенил,трифгорацетил, амидиновый остаток, амидо-, тиоаминогруппа, феноксикарбонил, бензилоксикарбонил или или метилсульфонил;

Х1 и Х - водород или вместе означают двойную связь, их солей или их изомеров, которые обладают биологической активностью.

Основанный на известной реакции конденсации ароматических О-аминокарбонильных соединений скарбонильными соединениями, предлагаемый способ получения соединений форму838034

+2

R -З

R 6

l лы (i) заключается в том, что соединения обшей формулы где К и R — имеют вышеуказанные 0

1 значения;

В и g — низший С -С -алкоксил

4 или

В и Q вместе — кислород и

У1 и У - водород, или 15

 — низший С„-С, -алкоксил, Q и У вместе-двойная связь и У во+ дород, или ц и У вместе - двойная связь и

У1 — водород, обрабатывают соединением общей формулы 3

Z а. (Ш) МН2

+5 где R -R — как указано выше;

30 — цианогруппа или группа общей фОрмулы R -CO», в которой К. имеет значения указанные выше для В, и моноили дизамешенная аминогруппа, при водоотшепляюших условиях с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, 35 в виде соли или отдельных изомеров.

Процесс обычно ведут Ь растворителе, таком, как вода, бензол или толуол, в присутствии водоотшепляюших средств, таких, как

40 раствор едкого натра, соляная, серная или фосфорная кислота, хлорокись фосфора, полифосфорная или толуолсульфоновая кислота, при 0 — 200оС

Кроме того, процесс можно проводить с постоянной азеотропной отгонкой образующейся воды из реакционной смеси.

При использовании соединений формулы П и которых Re — неорганический ацил, реакцию проводят в присутствии кислого агента конденсации в безводном растворителе.

Если в соединении формулы III Я. -гид

PoKcHJI реакцию проьюдят в присутствии оксигалогенида фосфора и получают изомерную 55 смесь соединений формулы 1, где К вЂ” галоген.

При применении полифосфорной кислоты

Получают изомерную смесь соединений формулы 1, где R> - гидроксил. 60

Полученную изомерную смесь, содержащую соединения обшей формулы разделяют путем хроматографии оснований, экстракции или фракционной кристаллизации оснований или солей.

Синтезированные соединения формулы I в которых по меньшей мере один из радикалов R -R — реакционноспособный атом

1 6 водорода, путем алкилирования, ацилирования и/или винилирования можно переводить. в соответствующие производные.

Из соединений формулы I, где R — алкил 6 или аралкил, путем взаимодействия с эфиром хлормуравьиной кислоты в растворителе, например метиленхлориде, хлороформе, этиленхлориде или тетрахлорэтилене, при

0 — 120ОС можно получить соединения фор мулы I, в которых К вЂ” алкоксикарбонил„ циклоалкоксикарбонил или фенилоксикарбонил, При восстановлении соединений формулы

I, где R -ацил и/или R -карбоксигруппа, комплексйыми гидридами металлов, например алюмогидридом лития в растворителе, например эфире, смесь эфир-диоксан или тетрагидрофуране (ТГФ), при 0 — 70 С, предпочтительно при температуре кипения растворителя, получают соединения формулы I, где

R -алкил и/или R — оксиметил.

При окислении соединений формулы I, где R — ацил или карбалкоксил, например, перекисью водорода или пербензойной кислотой получают соответствующие 6- Н-окиси.

Из 6-й -Окясей формулы I, где Ц не водород и R — метил, можно получить соединения формулы 1, где R — оксиметип, проводя реакцию предпочтительно в растворителе, таком, как бензол, диоксан или ТГФ, в присутствии реакиионноспособного производного кислоты, такого, как ангидрид уксусной кислоты, ацетилхлорид, ангидрид пропионовой кислоты или эфир хлормуравьиной кислоты, при 0 — 100ОС

535034

Для ацилирования обычно используют ангидриды, галогениды кислот или соответствующие кислоты и проводят его в присутствии обезвоживающего средства, такого, как тионилхлорид или N, Н вЂ” дициклогексилкарI бодиимид, предпочтительно в растворителе, таком, как вода, этанол, бензол, диоксан, хлороформ или диметилформамид, в случае необходимости в присутствии основания, такого, как триэтиламин, пиридин или карбонат }Q натрия, при Π— 1 ООоС.

Из соединений формулы I или их изомерных смесей, которые могут быть разделены на отдельные изомеры, можно получить их соли с неорганическими или органическими }5 кислотами, такими, как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, молочная, лимонная, винная или малеиновая.

Соединения формулы П могут быть пс лучены конденсацией по Дикману этилового эфира N -замешенной-4- (2-этоксик ар бонилэтил)-аминомасляной кислоты в присутствии трет — бутилата калия с последующим омылением и декарбоксилированием полученных промежуточных продуктов в присутствии кислот, Производные Й вЂ ацилгексагидроазепинона-(4) получают при ацилировании гексагидроазепинона-(4).

ЗО

4-Алкоксиазепины формулы 1} получают при взаимодействии соответствующего азепинона-(4) с эфиром орток:уравьиной кислоты с последующим отшеплением спирта от образующегося 4,4-диалкоксигзепина, Пример 1, Дигидрохлориды 1, 2, 4, 5,-тетрагидро-l 1-метил — ÇH— - азепино- (4

5- Ъ1-хинолина и 2, 3,4,5-тетрагидро-11-метил-1 Н-азечино- (4, 3-Ъ ) -хинолина.

222 г (1,48 моль) гидрохлорида гексагидроазепинона-(4) в 2,8 л 2 н, соляной кислоты и 200 г (1,48 моль) 2 — аминоацетофенона в течение 72 час нагревают до кипения, охлаждают, подшелачивают концентрированным раствором едкого патра, экстра- 4 гируют хлороформом, сушат экстракт над сульфатом натрия, отгоняют растворитель и получают 312 r (100%) смеси (4,5-}},}и (4,3-Ь)-изомеров (4:6). Смесь изомеров растворяют в 300 мл метанола и хроматог- р> рафируют в тонком слое на колонне с силикагелем (Й 10 см; }т. 160 см; размер зерен 0,05-0,2 мм), элюируя метанолом, из однородных фракций отгоняют метанол и получают 95 r (ЗОЬ) (4,5-ф)-изомера, Я т,пл, 103ос, и 104 г (33%) (4,3- Ъ)—

-изомера, т.пл. 1 23оС.

Полученные основания растворяют в го— рячем изопропаноле, добавляют изопропанольный раствор соляной кислоты, охлаждают и @} а;

6 выделяют дигидрохлорид (4, 5 — Ь) -изомера, выход 90%, т.пл. 296оС (разл.), и дигидрохлорид (4, 3 — b) -изомера, выход 96%, т,пл. 284 С (разл.).

Пример ы 2-9. Аналогично примеру

1 получают дигидрохлориды 11-R-1,2,4,5-тетрагидро-ЗН-азепино- (4, 5 — Ь)- -хинолина и 11-R-2, 3,4,5-тетрагидро-1Н вЂ” азепино— (4,3- }) — хинолина, используя гидрохлорид гексагидроазепинона- (4) и соответствующие кетоны или альдегиды. Свойства полученных изомеров приведен} в табл. 1.

Пример 10. 1,2,4,5-Тетрагидро-ЗН-1 1-азепино — (4, 5- Ъ)-хинолинкарбоновая кислота и 2, 3, 4, 5 — тетрагидро — 1 Н- 1 1-азепино- (4, 3-Ь ) -хинолинкарбоновая кислота.

5 г (33,5 ммоль } гидрохлорида гексагидроазепинона-(4) и 4,9 г (33,5 моль) изатина в 27 мл 10 н. едкого натра и 27 мл этанола нагревают 16 час до кипения, ох— лаждают, нейтрализуют соляной кислотой, упаривают досуха, экстрагируют остаток этанолом при нагревании, хроматографируют на колонне с силикагелем элюируя метанолом, и получают (4,5- $) изомер, выход 6%, т,пл, 233 С (разл.), и (4,3- g) -изомер, выход 1 0%, т,пл. 269оС (разл. ) .

Пример ll, 11-Хлор-2, 3,4,5 — тетрагидро-1 Н-азепино- (4, 3- Ъ ) -хи нолин.

48 г (О, 35 моль) антраниловой кислоты и 52,4 г (0,35 моль) гидрохлорида гексагидроазепинона-(4) нагревают с избытком хлорокиси фосфора, охлаждают, разлагают ледяной водой, экстрагируют хлороформом, упаривают и хроматографируют остаток на колонне с силикагелем, э поируя этанолом.

Выход 4%, т,пл. 1 27оС.

Пример 12. Дигидрохлориды 3-бензил-l, 2, 4, 5-тетрагидро-1 1-метил-3Н-азепино- (4, 5- $ ) -хинолина и 2-бензил — 2, 3, 4, 5-тетрагидро-1 1-метил-1 Н вЂ” азепино- (4, 3л — Q) -хи полина.

1 1 r (54 ммоль) 1-бензилгексагидроазепинона-(4) растворяют в 100 мл толуола, добавляют 18,6 r (108 ммоль) толуолсульфоновой кислоты и 7,3 г (54 ммоль)

2-аминоацетофенона, нагревают 6 час до кипения с постепенной азеотропной отгонкой воды, охлаждатот, отсасывают осадок, растворяют его в 2 н, едком натре и экстрагируют хлороформом. После сушки над сульфатом натрия и отгонки хлороформа получают

15 г (92%) смеси (4,5-(})- и (4,3— b)-изомеров (4:6) в виде масла, которое р ас творяют в 2 О мл этил ацетат а, хром атографируют в тонком слое на колонне с силикагелем (d 3,5 см; П 120 см; размер зерен 0,05-2 мм) 538034 !

1 я

О Л Л О ж сО СО К

Г- 1О СО > U3 Ж СО СО о! iU (4 c»! cU cU Я сО о

° Я

g, &

Ц о

М

Ф

CD O e а O e l0 В

"Ф (О (O СО CD Л л о! cu cu я о! о! о:5

< а

И

&»

<о й( о

Х

DI

Ф

Ц

Ж

1» и ъ о ц о Д

Q и O о !. "м и а ж о о о о 1. а m &

Ш 0) L Ж ® о и

>, о

Ю (9 X

z .": э!

Щ а а о э

1 о о а Э

1-1»»

1

Е. (<Ц а

Л о

Щ ж

1

Щ !»

tf о

Ц о а й1

Е(х о

&»

Э

М фф и и о и

Ц

Ж М

Ж D о о

-Э -В.

® о о и а

И Ж о о д ж о о

° »»»»» л

I 1

Ж &» о

Ж Ю а &

Ф 1О

& 1 ъ и .9 о о

cU cU ж о

Ж Э о и

Q> Ж Ж и о о м

Ж (D Э

& f» И о

Ю

Ф И И 3

ДДД

Я Я

1-",лдро .; рлд Г!. -. =3—

-изэмс1 а

f, 1.

i, паз. . 1 !

I

6:, 1

%

Для хроматографии нспэльзуют ацетон.

9f_#_

Для хроматографии берут этилацетат.

Смесь изомеров без хроматографическэгэ разделения пер вэдят в диг1ш,0:;лэр11иь;.

Дигидрохлорид (4,3- b) -изомера экстрагируют в аппарате Сокспета, пэпуч. 1 в остатке нерастворившийся (4,5- $) -изэмер. зэвании HL — Втэр-Оутил1 ексаГид/ o—

Масло эпюируют этилацетатэм эт эднородных фракций отгоняют раствэритель и получают 4 r (24,5%) (4,5- й) -изэмера, т.пл. 110 С, и 6 г (36,8%} (4,3- и) изэмера, т. пл. 1 26 С.

Дпя получения дигидрохпоридов расгворяют основания в изопропаноле при нагревании и смешивают с изопропанопьным раствором соляной кислоты. Выход дигидрохлорида (4,5- ) -изомера 90-95%, r.ï71.255oÑ

%ЗИЕЕВ

Получена DL -изэмерная смесь при испопь азепинона-(4) .

Пример 2 1. Дигидрохлорид 1,2,4,5 — тетрагидро-5, 1 1-диметил-3Н-азепино— — (4, 5- 31-азепина.

Используя гидрохлорид 3-метилгексагидроазепинона-(4) и 2-аминоацетэфенон, 50 аналогично примеру 1 попучалэт с выходом

36% целевой дигидрохлорид, т.пп. 250оС (разл. ), Пример 22. Дигидрохлорид 3-бензил-1, 2,4.,5-тетрагидро-3Н-азепино- (4, 5- N

-Ь1 -хинолина и 2-бензил-2,3,4,5-тетрагидро-l Н-азепино- (4, 3-Ь ) -хинопин.

15 г (124 ммоль) 2-аминобензальдегида и 29,8 r (124 ммоль) гидрохлорида

1-бензилгексагидроазепинона-(4) растворя- 69 (пазп } Выч. од дпг,". .две! ; .„" л - ., — д — изомера Л U- 3Ь%, т.п"!, = . !-, (,.iа;/. i. i

/1

П р II м е р ы J 3-: О.; 1лдг э;;л р1,;д,. .1,2,4, э-тетрагидро-3-!I - .. -;;=.". ".—. I--азепичо-14,5- ц -хинолина и „э,4..э-т т/ / рггидро-2-Р, -1 1-мети;,;- . .— зеп--;.,=Ià-,, 3)) хинопина пэ.1у/1ают из Г11доохлиида г- I (1

1-Й -ГексаГидроазеп ин011л — 4 ) i 2-см11. -,-,— аце 1 ояецона аначо1,„":, и, р1; /;- 1;

Свойства синтезировань1-..:; соед11;-.е1шй приведеи" в табл, 2.

IoT B 360 мл метанэ дэоавпяют 2 5 Г

11 4 ммоль) раствора едкого 1латра и в темноте размешивают 24 час rp;I комы-;-ной температуре. После отгонки;eraiion=-. растворяют остаток в хлороформе, фильтру ют, упаривают, перекристаллизовывают из изопропанола и этанола получают (4,3- Ь)—

-изомер, выход 21%, т.пл. 1 3 оС. При обработке маточного раствора изопропанольным раствором соляной кислоты и поспедуюшей перекристаллизации из этанола получают дигидрохпорид (4,5-53 -1лзомера, выход 10%, т.пп. 252оС (разл.), Пример 23, Дигидрохпориды 1,2, 4, 5-тетрагидро-3-(4-метипбензип) — 3Н-азе535034 пино — (4,5- b)-хинолина и 2, 3,4,5-тетрагидро-2- (4-метил бензил)-1 Н-азепино- (4, 3— Ь)-хинолина, Из гидрохлорида 1-(4-метилбензил)-гексагидроазепинона-(4) и 2-аминобензальдегида, как в примере 22, в смеси метанол-вода (1:1) получают смесь изомеров, которую обрабатывают в изопропаноле изопропанольным раствором соляной кислоты. При кристаллизации из метанола выкристаллизо- )p вывается только дигидрохлорид (4, 5- b)—

-изомера, выход 7%, т.пл. 263 С. Маточный раствор упаривают досуха, обрабатывают этанолом и получают дигидрохлорид (4, 3- ц) -изомера, выход 19%, т.пл.208 С. 15

Пример 24. Дигидрохлориды 3-этил-9-хлор- l, 2, 4, 5-тетрагидро-1 1-фенил-ЗН вЂ” азепино — (4, 3- Ь) -хинолина и 2-этил-9-хлор-2, 3,4, 5-тетрагидро-11-фенил-1Н-азепино- (4, 3- Ь) -хинолина. 20

Используя гидрохлорид 1-этилгексагидроазепинон (4) и 2-амино-5-хлордифенилкетон, аналогично примеру 1 в смеси 2 н. соляной кислоты и диоксана (2:1) получают смесь изомеров, при хроматографии которой И в качестве элюента применяют ацетон. Выход дигидрохлорида (4,5- Ь)-изомера 26%, т,пл. 280оС (разл.). Выход дигидрохлорида (4, 3-Ь) -изомера 44%, T,ïë. 278 С(разл.) .

Пример 25. Дигидрохлориды 3-этил-1, 2,4, 5-тетрагидро-1 1-фенил-ЗН вЂ” азепино— (4,5 — Ъ)-хинолина и 2-этил — 2, 3,4,5-тетрагидро — 1 1 — фенил-1 Н-азепино- (4, 3-Ь ) -хинолина.

Из гидрохлорида 1-этилгексагидроазепинона-(4) и 2-аминобензофенона аналогично примеру 24 получают дигидрохлорид (4,5— Ъ)-изомера, выход 28%, т.пл, 280 С (разл.), и дигидрохлорид (4, 3- Ь)-изомера, выход 50%, т.пл. 273оС (разл.).

Пример 26. Дигидрохлориды 3-бензил-l, 2, 4, 5-тетрагидро-1 1-фенил-ЗН-азепино-(4,5-$)-хинолина и 2-бензил-2, 3,4,5-тетрагидро-1 1-фенил — 1 H-азепино- (4, 3-b f — 4

-хинолина.

Из гидрохлорида 1-бензилгексагидроазепинона-(4) и 2-аминобензофенона, как в примере 24, получают дигидрохлорид (4,5- О)-изомера, выход 26%, т.пл. 250 С (разл.), gp и дигидрохлорид (4,3- b)-изомера, выход

49Уо, т.пл. 248оС

Пример 27. Дигидрохлориды 9—

-хлор-1, 2,4, 5-тетрагидро-1 1-фенил- ЗН-азепино- (4,5-Ъ) -хинолина и 9-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1 1-фенил-1 Н-азепино- (4, 3- b J-хинолина.

Исходя из гидрохлорида гексагидроазепинона-(4) и 2-амино-5-хлордифенилкетона, аналогично примеру 24 получают дигидро- р хлорид (4, 5- b J -изомера, выход 4 3%, т.пл.

278оС (разл.), и дигидрохлорид (4, 3- Ь)-изомера, выход 34%, т,пл. > 320оС.

Пример 28. 3-Зтил-ll-циклогексил- l, 2,4, 5-тетрагидро-ÇH-азепино- (4, 5— Ь) -хинолин и дигидрохлорид 2-этилциклогексил-2, 3, 4, 5-тетрагидро- 1 Н-азепино-(4, 3— Ь) -хинолина.

1,77 г (10 ммоль) гидрохлорида 1-этилгексагидроазепинона-(4) и 2 г (10 ммоль) 2-аминофенилциклогексилкетона в

40 мл хлорокиси фосфора нагревают 2, 5 час до кипения, отгоняют хлорокись фосфора, обрабатывают остаток ледяной водой, подщелачивают едким натром, экстрагируют хлороформом, сушат экстракты над сульфатом натрия, отгоняют растворитель, растворяют остаток в метаноле и хроматографируют на колонне с силикагелем (д 2 см; h 80 см; размер зерен 0,05-0,2 мм), элюируя метанолом. Получение дигидрохлорида проводят в ацетоне, используя изопропанольный раствор соляной кислоты. Выход (4,5- b)-изомера 15%, т,пл. 104оС. Выход дигидрохлорида (4,3-bl-изомера 45%, т.пл. 255 С.

Пример 29. Дигидрохлориды 3-этил- 1 1-хлор- 1, 2, 4, 5-тетр агидро-3 H-азепино- (4,5-$ ) -хинолина и 2-этил-11-хлор-2, 3,4, 5-тетрагидро-1 Н-азепино- (4, 3- Ь )

-хинолина.

100 г (0,563 моль) гидрохлорида 1-этилгексагидроазепинона-(4) в 500 мл хлорокиси фосфора кипятят с 72,5 г (0,563 моль) антраниловой кислоты в течение 4 час, охлаждают, разлагают льдом, подщелачивают и экстрагируют хлороформом. Для разделения изомеров хроматографируют ос таток на колонне с силикагелем, элюируя метанолом. При обработке этанольным раствором соляной кислоты получают дигидрохлорид (4, 3- Ь) — изомера, выход 45%, т.пл, 267оС (разл.), и дигидрохлорид (4,5-Ь)-.

-изомера, выход 16%, т.пл. 233-236оС (разл. ) .

Пример 30. Дигидрохлорид 3-бекзил-1 l-хлор-l, 2,4, 5-тетрагидро-ЗН-азепино- (4,5- l3)-хинолина и 2-бензил-11-хлор

-2, 3,4, 5-тетрагидро-1 Н-азепино- (4, 3- Ь )—

-хинолина.

135 г (0,563 моль) гидрохлорида 1-бензилгексагидрозепинона-(4) и 77,5 г (0,563 моль) антраниловой кислоты в 50О мл хлорокиси фосфора кипятят 3 час, разлагают ледяной водой, подщелачивают, экстрагируют хлороформом, упаривают экстракты, перекристаллизовывают остаток из изопропанола и выделяют (4,3- Ъ)-изомер, выход

33%, т.пл. 148оС.

Из маточног раствора при обработке

535034 изопропанольным раствором соляной кислоты получают дигидрохлорид (4,5- Ь)-изомера, выход 31%, т.пл. 2200С (рази.).

Пример 31. Дигидрохлориды 3-этил-1 1-окси — 1, 2,4,5-тетрагидро-ЗН-азепино-(4,5- Ь)-хинолина и 2-атил-11-окси

-2, 3,4,5-тетрагидро- 1Н-азепино- (4, 3- b)

-хинолина, 6,85 г (50 ммоль) антраниловой кисло.ты и 8, 9 г (50 ммоль ) гидрохлорида 1- 1О

-этилгекс агидро азепинона- (4 ) в 300 г полифосфорной кислоты размешивают 3 час при 160 С, выливают на пед, подщелачивают, экстрагируют хлороформом и хроматографируют остаток на колонне с силикагелем @ в системе хлороформ — метанол (1:1). В эта-ноле путем добавления этанольного раство ра соляной кислоты получают дигидрохпорид (4,5- Ь)-изомера, выход 13%, т.пл. 2950С (разл.), и дигидрохлорид (4, 3- >)-изомера, 20 выход 6%, т.пл. 2940С (разл.), Пример 32. 3-Бензил-11-окси- 1, 2,4, 5-тетрагидро-ЗН-азепино- (4, 5- Ь ) -хинолин и 2-бензил-1 1-окси-2, 3,4, 5-тетрагидро-1 Н-азепино- (4,,3- ц) -хинопик. И

135 r (0,563 моль) гидрохпорида 1-бензилгексагидроазепинона- (4) и 77, 5 r (0,563 моль) антраниловой кислоты размешивают 5 час с 1200 г попифосфорной кислоты при 1600С, выпивают на пед, подщела- З( чивают, экстрагируют хлороформом,осу кают экстракты II ПЕрЕКрИСта тпИЗОВЫВаЮ"т OCI ci ток из =-танола. Выход (4,5-Ь)-изомера

10,4%, т.пл. 274ОС. Из упаренного маточ-". ного раствора многократной перекристаллизацией из метанола выделяют (4, 3- Ь)-изомер, выход 20%, т.пл, 2580С, Пример 33. Дигидрохпорид 1,2,4, 5-тетрагидро-1 1-метил-ЗН-азепино- (4, 5— Ь) — хинолина и 2, 3,4,5-тетрагидро-11—

-метил-1 Н-азепино- (4, 3- b) -хинолина.

По 25 ммоль гидрохлоридов гексагидроазепинона-(4) и 2-аминоацетофекона тща— тельно измельчают, смешивают и нагревают до 120 С, наблюдая образование расплава, выдерживают 30 мин при 120-1400С (расплав кристаллизуется), охлаждают, растворяют в воде, подщепачивают едким натром и экстрагируют хлороформом, Выход смеси .изомеров 98%. Изомеры разделяют анапо6О гично примеру 1. Выход дигидрохлорида

1 4,5- Ь)-изомера 43%, т.пп. 296 С. Выход (4,3-Ь) -изомера 32%, т.пл. 122 С.

Пример 34. Дигидрохлориды 9-бром-1,2,4, 5-тетрагидро-1 1 — метил-3Н55

-азепино- (4,5-Ъ) -хинолина и 9-бром-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1 1-метил-1 Н-азепино- (4, 3— tl)-хинолина.

Из гидрохлорида гексагидроазепинона-(4) и 2-амино-5-бромацетофенона аналогично

- римеру 1 получают mll идрохпорид 14,5ц)-изо Iep H, выход 2 1%, т,пл. 3 1 ЗОС (разл. ) и дигидрохлорид (4, 3- () ) -изомер<., 22%, т„пл, 3070С (рази. 1, Пример 35. Дигидрохлориды 9-хлор-1, 2, 4, 5-тетрагидро- 1 1--метил-3Н-азепино-!4,5- Ь)-хинолика и 9-хло -2, 3,-4,5-тетрагидро- 1 1 — метил — 1 H- азепико — (4, 3- Ь)—

-хи нол и на.

Из гидрохлорида гексагидроазепинока- (4) и 2-амино-Л-хпорацетофекона. как в примере 1, получают дигидрохлорид (4 5-Ь) -изомера, выход 19%, т.пл, 300 С (разл.), и дигидрохлорид 74,3- b) -изомера, выход 30%, т..:л. 288" С (рази., .

П р и м- е р 36 Дт,гкдрох- ор1 ды

4, 5-тетрагидро-1 1-метил-9-китро-ЗН-азепино- (4, 0- 0, -хиколика,:, ., л,4, 5-тетрагидро-1 1-метил-9-китро — 1 Н-азепико- (4, 3—

Ъ"-хиколика, 4,5 г (25 м:лопь) 2-а.. ино — 5-;-итроацэтофенона и 3, B г (25 ммоль) гидро..;лорика гекс аги дроазепи нона- (4 ) и 5 0 ми .<л ор оки— си фосфора нагрева:От 3 час до кипения, от1 гоняют хлОрОкись яООГфООа 1 в Ок,"ч мэ создаваемомм водоструйкь:... к;;oocoi., раствори:от остаток в -.оде, пon«n::nачиват-;- едким катром и экстрагируют хлороформом. ЭкстрактЫ СУтк т НаД С ГЛЬфат 0«. Ка-;.;ИЯ, фппЬтРУГОт

"па- ивяет и хрсл атографируют в OIIKo i слое на кеиОкке с с1ллик;. Геле" .i I 3 ц 120 с л: размер =еие. С,05-0 > м .. ), э!нои рук . . е а нО, Io! i, С . д О, О . (Оия!»пи отгоняют ei акоп и в ацетоне Онраоатыв;— ют Остаток изопропакопькым ра,-.твсром соляной !anonoòel. Выход Iir, npoxnopида (.5 -. (-.;. - . - .-,.:, —. - 0- " .

Выход дигидрохлорида,4, 3- 1 )-.;= эмери

1 5%, тпп. 3080С (pean ) . р II:«е р 3,,, Диl I :äоохлериды

4, 5 — тетр агидро- 1 1-.;:етил-8 -:-::. "p»- 3. -i- азепино- (4, 5- )I ) liIHOHHF I и 2„ 3, -", 5-:етрагид-хинолина.

Из гидрохлорида гексаг".,д .=азепинонавЂ(4) и 2-амино-4-китроацетоp,еко.- ат"ло гичко прюа=р; 36 полу»ают диг рохлорид л

L4Ä 0- Ь -изомеоа выход 20;ь, r.ïn. =84 (разл.), и дит.идрохлор «д g4,3- . Ä!-изомера. выход 22%. т.пл. 3000С (paan.) .

Пример 38. 1,2,4, 5-Тетрагидро-1 1-метил — 7-кит ро- ЗН-азепиíî-14, 5- Ь)—

-хикопина и 2, 3,4, 5-тетрагидро- 1 1-метил-7-китро- «Н-азепико — (4, 3 — П J —.инопик.

Из гидрохлорида гексаг-чдре;=;eïníîíà— (4) и 2 — BMHHo-3-и-:::троацетофенока„как в примере 36, получают (4, 5- Ь.,-!Iao; ep, выход 15%, т,ил. 1300 . и ).4,3=. Ь)-изомер, выход 18%, r.ïn. 1270С.

5350 54

2, 3,4, 5.--rеrðà ãидро=.8-окси -1 1-метил-1Н-2-азепино- (4,3- Ъ)-хинолинкарGGHoBQH кислоты.

Исходя из 1-этоксикарбонилгексагидроазепинона-(4) и 2-амино-4-оксиацетофенона аналогично примеру 12 получают (4,5— )3)-изомер, выход 12%, т.пл. 263 С (рази.), и (4, 3- 5) -изомер, выход 8%, т.пл. 254оС (разл) .

Пример 48. Дигидрохлориды 1,2, 10

4, 5-тетрагидро-9, 1 1-диметил — 3Н-азепино— — (4,5- b)-хинолина и 2,3,4,5-тетрагидро-9, 11-диметил — 1 Н-азепино- (4, 3- Ь) -хинолина.

6,6 г (44,4 ммоль) гидрохлорида гексагидроазепинона-(4) в 50 мл 2 н. соляной кислоты и 6,6 г 2 — амино-5-метидацетофенона нагревают 72 час до кипения, охлаждают, подшелачивают концентрированным раствором едкого натра, экстрагируют хло20 роформом, сушат над сульфатом натрия, отгоняют растворитель и получают смесь (4,5- ф) и (4,3- Ü ) -изомеров (2:3), которую растворяют в 15 мл метанола и хро25 матографируют в тонком слое на колонне с силикагелем (d. 3-4 см; h 120-140 см; размер зерен О, 05-0, 2 мм), элюируя метанолом. Or однородных фракций отгоняют метанол и получают 2,7 г (27%) (4,5-Ъ)-изомера, т.пл. 68-70 С, и 4,2г (42%) (4,3- g) -изомера, т,пл. 150 С. Для перевода в дигидрохлорид основания растворяют в ацетоне при нагревании и смешивают с изопропанольным раствором соляной кислоты. Т.пл. дигидрохлоридов (4,5-0) — и (4, 3- M -изомеров 300 С (разл, ) и 293295оС (разл. ) соответственно

Пример 49. Дигидрохлориды 1,2, 4, 5-тетрагидро-1 1-метил-3 — фенил — ЗН-азепино- (4, 5- о)-хинолина и 2, 3,4,5-тетрагидро- 1 1-метил-2-фенил-1 Н-азепино-(4, 3— Ь )-хи нолина.

2,7 г (14,3 ммоль) 1-фенилгексагидроазепинона — (4) и 1,95 r (14,3 ммоль) 2-аминоацетофенона растворяют в 30 г полифосфорной кислоты, нагревают 4 час до

120-140OÑ, охлаждают, подщелачивают едким натром, экстрагируют эфиром, сушат над сульфатом натрия и получают 4 г сме- си (4,5- и)- и (4,3-Ъ) -изомеров в виде красноватого масла.

Разделение изомеров проводят аналогично примеру 27 в системе бензол-эфир (7:3).

Выход (4,5-Ь) - и (4,3-Ъ) -изомера по щ

0,4 r (10%). Т.пл. дигидрохлоридов (4,5— )- и (4,3- Ъ) -изомера 239 и 196оС соответственно.

Пример 50. Дигидрохлориды 3-аллил-1, 2,4, 5-тетрагидро-1 1-метил-ЗН- 60

-азепино- (4, 5-Я -хинолина и 2-аллил-2.3, 4,5 -тетрагидро — 1 1 -метил — 1Н -азепино— (- 4,3-О) -хинолина.

5 r (27,6 ммоль) 1 — аллил-4-этокси2,3,6,7тетрагидроазепина в 100 мл толу— ола, 5, 3 r tl — толуолсульфоновой кислоты и 3, 75 г (27, 6 ммоль) 3-аминоацетофено— на нагревают 2 час с водоотделителем до кипения, декантируют толуол от Й -толуолсульфонатов, подшелачивают, экстрагируют хлороформом, сушат над сульфатом натрия, упаривают и получают 6,5 r смеси (4,5— Ъ) — и (4,3- 5)-изомеров, которую раст— воряют в 50 мл метанола и хроматографи— руют на колонне с силикагелем (d 3 мл; и 1 20 см; размер зерен О, 05-О, 2 мм ), элюируя с метанолом. Из однородных фракций получают 0,2 г (3%) (4,5- Я вЂ” изомера и 1,4 r (20%) (4,3- "0)-изомера в виде бесцветного масла.

Основания растворяют в изопропаноле при нагревании, добавляют изопропанольный раствор соляной кислоты, охлаждают и выделяют дигидрохлорид. Т.пл. (4,5- О) — и (4,3 — Ъ) -изомера 278 и 270 С соответственно.

Пример 51. Дигидрохлориды 1,2, 4, 5-тетрагидро-8, 1 1-диметил — 3 Н-ззепино— (4,5-$) — хинолина и 2,3,4,5-тетрагидро-8, 11 — диметил-1 Н-азепино — (4, 3- Я вЂ” хинолина.

Из гидрохлорида гексагидроазепинона-(4) и 2-амино-4-метилацетофенонг аналогично примеру 48 получают дигидрохлорид (4,5- Ъ)-изомера, выход 17%, т.пл. 290292оС (разл.), и дигидрохлорид (4,3- Ь)—

-изомера, выход 32%, т.пл. 305 — 307оС (разл. ) .

Пример 52. Дигидрохлориды 8— хлор — 1, 2,4, 5-тетрагидро-1 1 — метил — 3H—

-азепино- (4,5 — 0) -хинолина и 8-хлор — 2, 3, 4, 5-тетрагидро-1 1-метил-1 Н вЂ” азепино- (4, 3— Ъ) — хинолина.

Из гидрохлорида гексагидроазепинона-(4) и 2 — амино — 4 — хлорацетофенона аналогично примеру 48 получают дигидрохлорид (4, 5 — Ú)-изомера, выход 24%, т.пл, 287оС (разл.), и дигидрохлорид (4-, 3- b)-изомера, выход 16%, т.пл. 304оС, Пример 53. Дигидрохлориды 9—

-фтор-1, 2, 4, 5-тетрагидро-1 1-метил — 3 H-азепино- (4, 5- Q) -хинолина и 9-фтор-2, 3, 4,5 - тетрагидро -11 - метил - 1 Н вЂ” азепиноГ 4,3- п1 -хинолина, Из гидрохлорида гексагидроазепинонав (4) и 2-амино — 5 — фтор-ацетофенона, как в примере 48, получают дигидрохдорид (4 5- b 1-изомера выход 1 8% т.пл. 278оС (разл ), и,цигидрохлорид (4,3->)-изомера, выход 24%, т.пл. 285оС (разл.).

535034

19

Пример 54. Гидрохлориды этиловых эфиров 8, 9-диметокси-1, 2,4, 5-тетрагидро-1 1-метил-ЗН-азепино- (4, 5- 5) -хинолинкарбоновой кислоты и 8,9-диметокси-2, 3, 4, 5-тэтрагидро-1 1-метил-1 Н-2-азепино-(4, 3- д)-хинолинкарбоновой кислоты.

Из 1-этоксикарбонилгексагидроазепинона-(4) и 2-амино-4,5-диметоксиацетофенона аналогично примеру 50 получают целевой продукт, который хроматографируют на колонне с силикагелем в системе этилацетат-метанол (95: 5 ) . Выход гидрохлорида (4,5- ц)-изомера 15%, т.пл. 246 С (раэл.).

Выход дигидрохлорида (4,3- дl -иэомера

22%, т.пл. 202 С (разл.).

Пример 55. Дигидрохлориды 8-окси-1, 2, 4., 5-тетрагидро-1 1-метил-9-Метокси-ЗН-азепино- (4,5- д)-хинолина и 8-окси-2, 3 4, 5-тетрагидро-1 1-метил-9-м токси-1Н-аэепино- (4,3-b) -хинолина.

Иэ гидрохлорида гексагидроазепинона-(4 ) и 2-амино-4, 5-диметоксиацетофенона, как в примере 48, получают дигидрохлорид (4,5- b)-изомера, выход 5%, т.пл.

325оС (раэл.), и дигидрохлорид (4,3- д)-изомера, выход 4%, т.пл. 294оС (разл.).

Пример 56. Дигидрохлориды 1,2, 4, 5-т етрагидро-8, 9-метилендиокс и-1 1-метил-ЗН-аэепино-(4,5- О)-хинолина и 2,3, 4, 5-тетрагидро-8, 9-метилендиокси-1 1-метил-1 Н-аэепино-(4, 3- Ь)-хинолина.

Из гидрохлорида гексагидроаэепинона-(4) и 2-амино-4, 5-метилендиоксиацетофенона, как в примере 48, получают дигидрохлорид (4,5- Ь)-изомера, выход 8%, т. пл. 300оС (разл. ), и дигидрохлорид (4,3- b1-иэомера, выход 10% т, пл, 300оС (разл.).

Пример 57. Дигидрохлориды 1,2, 4, 5-тетрагидро-1 1-метил-8-трифторметил-ЗН-аэепино-(4,5-5) — хинолина и 2,3,4, 5-тетрагидро- 1 1-метил-8-трифторметил-1 Н-азепино- (4, 3- b ) -хинолина.

Из 2-амино-4-трифторметилацетофенона и гидрохлорида гексагидроазепинона-(4) аналогично примеру 49 получают дигидрохлорид (4,5- д) -изомера, выход 38, 2% т.пл. 275оС, и дигидрохлорид (4,3-дl—

-изомера, выход 38,2%, т.пл. 270 С, Пример 58. Дигидрохлориды 1,2, 4, 5-тетрагидро-1 1-метил-9-трифторметил-ЗН-аэепино-(4,5-Ь )-хинолина и 2,3,4, 5 — тетрагидро-1 1-метил-9-трифторметил-1 H-азепино- (4, 3- Ь ) -хинолина.

Из 2-амино-5-трифторметилацетофенона и гидрохлорида гексагидроазепинона-(4) подобно примеру 49 получают дигидрохлорид «4, 5- М -изомер а, выход 24%, т.пл. 283оС, и дигидрохлорид (4,3-д)-изомера, выход 23%, т.пл.274оС.

Пример 59. 11-Амино-3-бензил-1, 2,4, 5-тетрагидро-ЗН-азепино- (4, 5- b)—

-хинолин и 1 1-амино-2-бензил-2, 3,4, 5-тетрагидро-1 Н-азепино- (4, 3- Ь )- хинопин.

118 г (100 ммоль) о-аминобенэонитрила, 24,0 r (100 ммоль) гидрохлорида 1-бензилгексагидроазепинона-(4) и 250г полифосфорной кислоты размешивают 1 час при 140оС, разлагают ледяной водой, добавляют хлороформ и едкий натр, сгущают, хроматографируют остаток на колонне с силикагелем в системе хлороформметанол (3:1) и выделяют (4,5-Ь)-изомер, выход

13%, т,пл. 138оС, и (4,3-д)-изомер, выход 13% т.пл. 149оС.

Пример 60. Дигидрохлориды 1,2, 3, 5-тетрагидро-3. 1-метил-3-пропил-ЗН—.азепино — (4,5-Ъ) -хинолина и 2,3,4,5-тетрагидро-1 1-метил-2-пропил-1 Н-азепиЗ, но- (4,3-ф) -хинолина.

1,35 г (7,1 ммоль) п-толуолсульфоновой кислоты в 20 мл толуола нагревают

15 час до кипения с водоотделителем, добавляют 0,96 г (7,1 ммоль) 2-аминоацето3 фенона и 1,3 r (7,.1 ммоль) 4-этокси-2,3

6,7-тетрагидро-1-пропилазепина, нагревают

4 час с водоотделителем до кипения, отгоняют толуол, растворяют остаток в 2н. едком натре и экстрагируют хлороформом, 30 хроматографируют на колонне с силикагелем, элюируя метанолом, добавляют изопропанольный раствор соляной кислоты и получают дигидрохлорид 4,5- д)-изомера, выход 5%, т. пл. 246оС, и дигидрохлорид

35 (4, 3-д) -изомера, выход 21%, т.пл. 282оС.

Пример 61. Дигидрохлориды 1,2, 4, 5-тетрагидро-1 1-метил-3-пропил-3Н-азепино-(4,5- Ь)-хинолина и 2,3,4,5-тетрагидро-1 1-метил-2-пропил-Х Н-азепино40 — (4, 3- Ь) -хинолина. . Иэ 4-этокси-1,2,6,7-тетрагидро-1-пропил-5Н-аэепина и 2-аминоацетофенона аналогично примеру 60 получают дигидрохлорид f4,5-д) -иэомера, выход 15%, т,пл.

4> 245-246 С, и дигидрохлорид (4,3-д)-изомера, выход 10Уо, т.пл. 282оС.

Пример 62. Дигидрохлориды 1,2, 4, 5-тетрагидро-1 1-метил-3-пропил-3Н-азепино-(4,5-д) -хинолина и 2,3,4,5-тет » рагидро-1 1-метил-2-пропил-1 Н-азепино— (4, 3- b) -хинолина.

2 г (8,9 ммоль) 1-пропилгексагидроаэепинон-(4)-диэтилкеталя и 1,18 r (8,7 ммоль) 2-аминоацетофенона нагревают 2

55 час до 140 С, охлаждают,суспендируют в о

2 н„едком натре, экстрагируют хлороформом и разделяют иэомеры, как в примере

36. Чистые изомеры обрабатывают изопропанольным раствором соляной кислоты и

60 получают дигидрохлорид f4, 5- Я -изомера„

535034

Таблица 3 ф

Использован втор-бутиловый эфир DL -хлормуравьиной кислоты и получен соответствующий D L -целевой продукт.

21 выход 16%, т.пл. 246оС, и дигидрохлорид (4, 3- b) -изомера, выход 14%, т.пл. 282оС.

Пример 63. Гидрохлориды этиловых эфиров 1, 2,4,5-тетрагидро-l l-метил-3-азепино- (4,5-Ъ) -хинолинкарбоновой кислоты и 2,3,4,5-тетрагидро-ll-метил-1 Н-2-азепинд- (4, 3- ц ) -хинолинкарбоновой кислоты.

Из изомерной смеси 1-этоксикарбонил-4-этокси-2, 3,6, 7-тетрагидроазепина и

l-этоксикарбонил-4-этокси-5Н-1,2,6,7-тетрагидроазепина (1:1 ) и 2-аминоацетофенона аналогично примеру 60 получают дигидрохлорид (4,5-д) -изомера, выход

52%, т.пл. 247 С, и дигидрохлорид Ã4,3- )5

- 53 -изомера, выход 43Уо, т.пл.219оС.

Пример 64. Гидрохлориды этило-. вых эфиров 1,2,4,5-тетрагидро-l l-метил-З-азепино-(4,5- bl -хинолинкарбоновой кислоты и 2, 3,4,5-тетрагидро-l 1-метил- 20

-1 Н-2-азепино- (4, 3-Ь ) -хинолинкарбоновой кислоты.

Из 1-этоксикарбонилгексагидроазепинон-(4)-диэтилкеталя и 2- аминоацетофенона, как в примере 60, получают дигидрохлорид (4,5-Ь)-изомера, выход 18%, т.пл.247оС, и дигидрохлорид Г4,8- b) -изомера, выход

17%, т,пл. 219оС.

Пример 65. Тетрагидро-11-метил-7-трифторметил-ЗН-азепино- |4, 5-Ú) -хинолин и 2, 3,4, 5-тетрагидро-1 1-метил-7-трифторметил-1Н-азепино- (4, 3- b) -хинолин.

Из 2-амино-3-трифторметилацетофенона и гидрохлорида гексагидроазепииона22 — (4) подобно примеру 49 получают (4, 5- Я-.изомер, выход 28%, т.пл. 78оС, и (4,3- ц)-изомер, выход 27%, т.пл.94оС.

Пример 66. Гидрохлорид этилового эфира 1,2,4,5-тетрагидро-ll-метил-З-азепино- (4, 5- $) -хинолинкарбоновой кислоты.

11 г (51,7 ммоль) 1,2,4,5-тетрагидро-1 1-метил-ЗН-азепино- (4,5- Ъ) -хинолина растворяют при нагревании в 275 мл бензола одновременно по каплям добавляют

9,8 мл (103,4 ммоль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 70 мл бензола и 14,3 мл (103,4 ммоль) триэтиламина в 70 мл бензола, нагревают 2 час до температуры флегмы, охлаждают, прибавляют

150 мл ледяной воды и подщелачивают 2н. едким натром. Бензольную фазу отделяют, водную фазу экстрагируют хлороформом, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, упаривают, смешивают маслянистый остаток с эфиром и получают

11 г (75%) основания, т.пл. 126оС, которые растворяют в 60 мл изопропанола при нагревании, фильтруют, добавляют 10 мл изопропанольного раствора соляной кислоты и выделяют 1 2 r (72%) гидрохлорида, т.пл. 247 С (разл.).

Примеры 67-75. Подобно примеру

66 получают гидрохлориды различных эфиров 1,2,4,5-тетрагидро-l l-метил-3-азепино- (4,5-д) -хинолинкарбоновой кислоты, используя соответствующие эфиры хлормуравьиной кислоты. Свойства полученных соединений приведены в табл. 3 .

535034

Таблица 4

Т.пл.,оС (разл.) Выход, %

Rlf

264

212

201

238

70

129

128

242

160

238

142

После взаимодействия с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты проводят омыление при 30 С в присутствии разбавленного раствора едкого кали.

Взят 5-окси-l, 2,4, 5-тетрагидро-1 1-метил-3Н вЂ” азепино- (4, 5- 53-хинолин.

23

Пример ы 76-91. Гидрохлориды

И этилового эфира 1,2,4, 5-тетрагидро-R --3-азепино — (4 5- И-хинолинкарбоновой кисло) (i ты получают из 1,2,4,5-тетрагидро-R -ЗН-азепино- (4,5-Ъ1 -хинолина и этилового

Водород

1 1-Этил

1 1 — Пропил

9-Хлор-1 1-фенил

7-Хлор-1 1-метил

7-Окси-1 1-метил

7-Метокси-1 1-метил

7- Нитро- 1 1-метил

9-Бром-1 1-метил

9-Хлор-1 1-метил

9 — Нитро — 1 1 — метил

9-Метокси-l 1 — метил

Пример 92. Гидрохлорид этилового эфира 2,3,4.,5-тетрагидро-11-метил-lН—

-2-азепино- f4, 3- 5) — хинолинкарбоновой кис,лоты. 45

Из 2,3,4,5-тетрагидро-l l-метил — 1Н-азепино- (4,3 — 53 -хинолина и этилового эфира хпормуравьиной кислоты аналогично примеру 66 синтезируют целевой продукт, выход 58%, т.rrn. 219 С (разл). 50

Пример 93. Гидрохлорид этилового эфира 2, 3,4,5-тетрагидро-lН-2-азепино- 14,3 в ц)-хинолинкарбоновой кислоты.

Из 2, 3, 4, 5 - тетрагидро - 1 Н - азепино(4, 3- l) 1-хинолина и этилового эфира хлорму- М равьиной кислоты, как в примере 66, получают целевое соединение, выход 81%, т.пл.

214 С (разл.).

Пример 94.. Этиловый эфир 5-(это ксикарбонилокси)-2,3,4,5-тетрагидро-l Н- 61 эфира хлормуравьиной кислоты аналогично примеру 66.

Свойства полученных соединений приведены в табл. 4.

-2-азепино- (4, 3-Ъ| -хинолинкарбоновой кислоты.

Из 5-акси-2, 3,4,5-тетрагидро-lН-азепино- (4, 3-133 -хинолина и этилового эфира хлормуравьиной кислоты, как в примере 66, получают целевой продукт, выход 80 Ь, т.пл. 40оС.

Пример 95. Гидрохлорид этилового эфира 9-хлор-2, 3,4,5-тетрагидро-l 1-фенил- 1 Н-2-азепино- (4, 3- t) ) -хинолинкарбоновой кислоты.

Из 9-хлор-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1 1-фенил-lН-азепино-(4,3- й)-хинолина и этилового эфира хлормуравьиной кислоты аналогично примеру 68 получают целевой продукт, выход 89%, т.пл. 186оС.

Пример 96. Фениловыйэфир 11-хлор-l, 2, 4, 5-гетра гидро-ЗН-азепино— (4 5- 51 — хинолинкарбоновои кислоты.

535034

2 г (7, 7 ммоль ) 3-этил-l l-хлор- l, 2, 4, 5-тетр агидро- Н вЂ” азепинон- (4, 5- и > -хи Э Г ) нолина в 15 мл метиленхлорида при 5 С о по каплям добавляют к раствору 1,2 г (7,7 ммоль) фенилового эфира хлормуравьиной кислоты в 20 мл метиленхлорида, выдерживают в течение ночи, разбавляют эфиром в два раза, отсасывают осадок и перекристаллизовывают его из ацетона, Выход

35,7%, т.пл. 7.57оС.

UeneBoe соединение можно синтезировать из 3-бензил-1 l-хлор-l, 2,4, 5-тетрагидро-ЗН-азепино- (4,5 — 17) -хинолина и фенилового эфира хлормуравьиной кислоты. Выход

72%, т.пл. 157 С.

Пример 97. Этиловый эфир 11—

-хлор-l, 2,4, 5-тетрагидро-3-азепино- (4,5— Я вЂ” хиноли жарбоновой кисло гы.

Из 3-бензил — 1 1 †хл-l,2,4,5-тетрагидро-ÇH-азепино-(4,5-Ъ) -хинолина и этилового эфира хлсрмуравьиной кислоты аналогично при мер 96 получают целевой продукг, выход 97%, т.пл. 104оС.

Пример 98. Фениловый эфир 11-хлср-2, 3„4, 5-тетрогидро-1 Н-2-азепино— (4,3 — Ъ)-хинолинкарбоновой кислоты.

Аналогично примеру 96 из 2-этил-11-хлор- 2,3,4,5 — тетрагидро — 1H-азепиноj4-, 3- $5 — хинолина и фенилового эфира хлормуравьиной кислоты получают с выходом

18,5% целевого гродукта, т.пл. 37оС.

П р и м e p 99. Фениловый эфир 11-оксч-1, 2,4, 5-тетрагидро-3-азепино — (4, 5— Ъ) -хинолинкарбоновой кислоты.

К 13,6 г (44,7 ммоль) 3-бензил-11-окси- 1, 2,4, 5 — тетрагидро- ÇH — азепиноI4, 5- 177 — хинолина в 250 мл метиленхлорида при 5оС добавляют по каплям 14 г (89,4 ммоль) фенилового эфира хлормуравьиной кислоты, оставляют на ночь, добавляют затем 5,8 г (44,7ммоль) диизоцрспилэтиламина, размешивают 6 час при комнатной тем— пературе, промывают водой, су