Способ получения дихлоргидрата моногидрата бис-(2-метил-3- окси-4-оксиметил-5-метилпиридин)-дисульфида

Способ получения дихлоргидрата моногидрата бис-(2-метил-3- окси-4-оксиметил-5-метилпиридин)-дисульфида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

(,ii 535299

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ союз Советских

Сонналнстнческнх

Реслуйлин (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 09.08.74 (21) 2051934/04 с присоединением заявки № (51) М. Кл.в С 07D 213/66

Совета Министров СССР ло делам нзооретений н открытий

Опубликовано 15.11.76. Бюллетень № 42

Дата опубликования описания 20.12.76 (53) УДК 547.825.07:

:547.823.07 (088.8) 72) Авторы бис-(2-МЕТ ИЛ-3-ОКС И-4-0 КС ИМЕТИ JI-5-МЕТ ИЛ П И Р ИД И Н)Д ИСУЛЬФ ИДА

ГосУдаРственный комитет (23) Приоритет

Изобретение относится к улучшенному способу получения дихлоргидрата моногидрата бис- (2-метил-3-окси-4-оксиметил - 5 — метилпиридин) -дисульфида, который может найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения бис-(2-метил-3окси-4-оксиметил - 5 - метилпиридин) - дисульфида, заключающийся в том, что хлоргидрат пиридоксина хлорируют хлористым тионилом, образующееся 4,5 -дихлорпроизводное пиридоксина гидролизуют до хлоргидрата

5 -хлорпроизводного, которое нейтрализуют до соответствующего основания, последнее подвергают взаимодействию с дисульфидом натрия и целевой продукт выделяют для применения в фармацевтической промышленности в виде дихлоргидрата моногидрата (1).

Недостатками известного способа являются: низкий выход целевого продукта; получение дисульфида из основания 5 -хлорпроизводного пиридоксина приводит к продукту, требующему перекристаллизации, например, из н-бутилового спирта (вероятно, имеется примесь продуктов димеризации свободного основания 5 -хлорпроизводного пиридоксина), а также проведение стадии хлорирования пиридоксина хлористым тионилом в отсутствии растворителя и катализатора требует использования большого избытка хлорирующего агента. Полученное по известному способу 4,5 -дйхлорпроизводное пиридоксина содержит хлоргидрат исходного пиридоксина, имеет т. пл.

195 †2 С (интервал 5 С), которое перед про5 ведением следующей стадии нуждается в дополнительной очистке.

С целью повышения выхода, упрощения процесса и создания простого, безопасного способа получения дихлоргпдрата моногидра10 та бис-(2-метил-3-окси-4-оксиметил - 5 - метилпиридин)-дисульфида в предлагаемом способе хлоргидрат 5 -хлорпроизводное пиридоксина подвергают взаимодействию с дисульфидом натрия и выделяют целевой продукт в

15 виде дихл ор гидр ата м о ногидр ата.

Согласно изобретению предлагается следующий вариант двухстадийного способа получения дихлоргидрата моногидрата бис-(2-ме2О тил-3-окси-4-оксиметил — 5 - метилпиридин)дисульфида, заключающийся в том, что хлоргидрат пиридоксина подвергают хлорированию хлористым тионилом обычно в среде хлорорганического растворителя, например хлороформа, хлористого метилена, в присутствии диметилформамида в качестве катализатора.

При этом с почти количественным выходом получают 4,5 -дихлорпроизводное пиридокси® На высокого качества (т.. пл. 203 — 203,5 С, 535299

Формула изобретения

Составитель В. Ковтун

Техред М. Семенов Корректор И. Позняковская

Редактор Т. Девятко

Заказ 2485/1б Изд. № 1775 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

ТСХ и бумажная хроматография показывают наличие лишь одного пятна).

Применение в качестве катализатора

ДМФА, как и следовало ожидать, позволило значительно увеличить скорость реакции при использовании минимального количества тионилхлорида и получить дихлорпроизводное пиридоксина высокого качества.

Хлоргидрат 2-метил-З-окси-4,5 - ди-(хлорметил) -пиридин гидролизуют лучше при 60 — 65 С 10 водой, образующееся с количественным выходом 5 - хлорпроизводное пиридоксина без выделения подвергают взаимодействию с водным раствором дисульфида натрия. Указанное проведение процесса позволяет избежать побоч- 15 ной кватернизации основания 5 -хлорпроизводного пиридоксина, таккаквмомент нейтрализации в реакционной смеси присутствует достаточное количество нуклеофильного реагента— аниона дисульфида. Дальнейшая очистка (от- 20 деление от серы) и превращение дисульфидного производного пиридоксина в его дихлоргидрат моногидрат производят одновременно.

Выход целевого продукта на этой стадии составляет 80 /о, считая на 4,5 -дихлорпроизвод- 25 ное пиридоксина.

Предлагаемый способ прост в осуществлении и позволяет получать целевой продукт высокого качества. Целевой продукт обладает психотропным действием, оказывающим доми- 30 нирующее влияние на умственные способности, стимулирует психодвигательную активность, вторично улучшает самочувствие после певрохирургических вмешательств, после интоксикации при психических расстройствах 35 периода инволюции и старости, в атериосклерозе мозга и под названиями пиритинол, энцефабол, энербол и др, находит применение в медицинской практике.

Пример. Хлоргидрат 2-метил-3-окси-4,5- 40 дихлорметилпиридин.

К 5 г хлоргидрата пиридоксина в 75 мл хлористого метилена приливают 1 мл ДМФА и при перемешивании 6 мл хлористого тионила.

Нагревают при 50 С 9 ч. Осадок отделяют, 45 промывают хлористым метиленом, сушат. Выход 5,76 r (97,5% ), т. пл. 203 — 203,5 С.

Найдено, %. С 39,65; 39,77; Н 4,17; 4,22;

N 6,36; 6,45; Cl 43,95; 43,78.

СзН оКОС1з 50

Вычислено, %. С 39,6; Н 4,15; N 5,78;

Сl 43,85.

Хлоргидрат моногидрат бис-(2-метил-3-окси4-оксиметил-5-метилпиридин) -дисульфида.

Хлоргидрат 2-метил-З-окси-4,5-ди- (хлорметил)-пиридина (2 г) нагревают в 35 мл воды при 60 — 65 С в течение 1,5 ч. Охлаждают до

20 С и прибавляют к раствору дисульфида натрия, полученному из 3,36 г сернистого натрия и 0,45 г серы. Перемешивают 2 ч при

60 С, охлаждают,до 18 — 20 С, фильтруют, промывают водой до отсутствия ионов хлора.

Осадок сушат при 80 С и 20 мм рт. ст. до постоянного веса. К сухому осадку приливают

1,5 мл (35,5%) соляной кислоты и 3,0 мл безводного этилового спирта, кипятят 30 мин.

Осадок отделяют, примывают 2 мл безводного этилового спирта, фильтрат кристаллизуют при 0 — 2 С 12 — 15 ч. Кристаллы отделяют, промывают 5 мл безводного спирта, сушат 3 ч при 80 С и 20 мм рт. ст.

Выход 1,51 г (80%), т. пл. 135 — 8 С.

Найдено, /p. С 42,17; 41,80; Н 5,11; 5,10;

N 6,42; 6,67; S 13,60; 13,63; С1 15,27; 15,32, С )pHgpNg04Sg ° 2НС1 ° Н20.

Вычислено, %. С 41,9; Н 5,26; N 6,1;

С1 15,4; S 13,94.

1. Способ получения дихлоргидрата моногидрата бис- (2-метил-3-охси-4-оксиметил-5-метилпиридин)-дисульфида из хлоргидрата пиридоксина, включающий стадии хлорирования хлористым тионилом, гидролиза образующегоcs> .;.чоргидрата 4 5 -дихлорпроизводного пиридоксина, нейтрализации хлоргидрата 5 -хлорпроизводного пиридоксина, взаимодействия с дисульфидом натрия, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и упрощения процесса, хлоргидрат 5 -хлорпроизводного пиридоксина подвергают взаимодействию с дисульфидом натрия в водном растворе.

2, Способ по п. 1, отличающийся тем, что стадию хлорирования хлоргидрата пиридоксина хлористым тионилом ведут в присутствии диметилформамида в качестве катализатора в среде хлорорганического растворителя.

Источник информации, принятый во внимание при экспертизе:

1. Патент Японии № 22708, Кл. 16Е 431, 1973 (прототип) .