Производные 1,2-диалкилбензимидазола, проявляющие гипотензивное действие

Производные 1,2-диалкилбензимидазола, проявляющие гипотензивное действие

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

535301 сн с11 cHzli (с н )рсн -сн-сн, снр — сн-с !,Б срн ) ., Ы; С,Нэ) 11аОН

I /

0Н Й О

3. Получение 1- (3 -диэтиламино-2 -оксипропил) -2-алкилбензимидазолов осуществляют нагреванием при перемешивании 1-диэтилами- 5

)Я Р -.— -м

gI + СНр — СН C>P(C Hs) — Ii ))

СН вЂ” СНОН вЂ” Си И /däHs) 2. 1-Диэтиламино-2,3-эпоксипропан получают конденсацией диэтиламина с эпихлоргид1- (3 диэтиламино-2 — оксипропил) -2-пропилбензимидазол (абазол).

Пример 1. 2-Пропилбензимидазол. Смесь

54 r ((00,5 моля) о-фенилендиамина и 66 г (0,75 моля) масляной кислоты нагревают при слабом кипении на протяжении 4 ч. Реакционную смесь нейтрализуют едким натром, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта. Получают белый кристаллический порошок с желтоватым оттенком, т. пл. 156 — 157 С.

Пример 2. 1-Диэтиламино-2,3-эпоксипропан. Эквимолекулярные количества эпихлоргидрина и диэтиламина в присутствии воды перемешивают в течение 3 ч при температуре

32 — 34 С. Затем смесь перемешивают около

1 ч с эквимолярным количеством 35 /о-ного водного раствора едкого натра. Продукт реакции после обычной обработки перегоняют в вакууме. Бесцветная жидкость. Т. кип. 65 С (20 мм рт. ст.).

Il р и м ер 3. 1-(3 -диэтиламино-2 -оксипропил)-2-пропилбензимидазол. 1 моль 2-пропилбензимидазола нагревают при перемешивании с 1,1 молем 1-диэтиламино-2,3-эпоксипропана в присутствии каталитических количеств воды.

Процесс ведут при температуре 50 — 60 С до загустевания реакционной массы. Твердую остывшую массу перекристаллизовывают из

50 /о-ного этанола. Получают белый кристаллический порошок, плохо растворимый в воде.

Водный раствор имеет щелочную реакцию. Он хорошо растворим в кислотах. Т. пл. 79 С.

Найдено, о/о. С 59,97; Н 5,47; N 14,61.

Вычислено, /о. С 60,20; Н 5,88; N 14,52.

Приведенное строение вещества подтверждено встречным синтезом.

Для испытания синтезированных веществ на биологическую активность готовят первичные растворы 10О/о-ной концентрации растворением вец,ества в эквивалентном количестве 1 н. соляной кислоты, pEI исходного раствора 7,2.

Рабочие растворы готовят разбавлением первичных растворов до нужной концентрации.

Проведенные испытания предлагаемых веществ на мышах, кроликах, собаках показывают, что они обладают гчпотензивным и спаз10

50 рином с последующей обработкой реакционной среды раствором едкого патра но-2,3-эпоксипропана с 2-алкилбензимидазолами молитическим действием при невысокой токсичности. Оптимальным сочетанием различных проявлений биологической активности обладает 1- (3 -диэтиламино-2 -оксипропил) -2-пропилбензимидазол (абазол), для которого ниже приведены результаты исследований.

Для определения токсичности абазола было использовано 46 мышей. Установлено, что DL

50 равна 460 мг/кг, DL 100 — 500 мг/кг. При внутривенном введении абазола собакам в комплексной постановке опыта (с одновременной регистрацией артериального давления, дыхания, электрокардиограммы и энцефалограммы) было обнаружено, что доза вещества

50 мг/кг вызывает снижение артериального давления на 60o (P 0,001, которое постепенно восстанавливается в течение 1 ч).

При дробном введении абазола в дозе

10 мг/кг (каждые 3 мин) в опытах на собаках было установлено, что при введении в вену

10 мг/кг артериальное давление снижается на

10 мм рт. ст., при введении 30 мг/кг — на

25 мм рт. ст. Частота и амплитуда дыхательных экскурсий изменяются мало. После дозы

30 мг/кг наблюдается замедление частоты дыхания на 11О/о. На электрокардиограммеотмечается некоторое увеличение амплитуды зубца

Т, небольшое укорочение интервала P-2 и учащение ритма сердцебиений (со 110 до 120 в

1 мин). На электроэнцефалограмме после дозы 10 мг/кг отсутствуют существенные сдвиги частотного ритма,последозы 40 мг/кг наблюдается замедление волнового процесса, уменьшается встречаемость волн частотного бетаритма.

Пять опытов, проведенных для определения влияния абазола на сосуды изолированных ушей кроликов, показывают, что абазол в концентрации 1: 1000 обладает сосудорасширяющими свойствами; увеличивается количество оттекающих капель раствора Рингера на 47О/О.

В концентрации 1: 5000 оказывает менее постоянное действие, в среднем скорость пропускания раствора увеличивается на 14О/о (табл. 1) .

При изучении судорожной активности абазола судороги были зафиксированы при внутривенном введении 232 мг/кг препарата, 535301

Т ао лица 1

Количество капель во время пропускания раствора абазола

Исходное количество капель за 1 мин

Изменение, о

Концентраци я

1:1000

1: 5000

+47,2

+14,4

134

103

Т аб лица 2

Биологическое действие абазола, дибазола и папаверина

Токсичность при внутрибрюшинном введении мыша, мг/кг

Доза, вызывающая судороги при внутрнвенном введении мышам, мг/кг

Гипотензивный эффект у собак

Угнетение дыхания

Препарат замедление, снижение, АД, о доза, мг/кг доза, мг/кг гас 50 а 100

Абазол

Дибазол

Папаверин 32

500

460

200+

120

20

30

77

Формула изобретения

Составитель Г. Жукова

Редактор Л. Емельянова Техред E. Петрова

Корректор Л. Брахнина

Заказ 921/2 Изд. ¹ 334 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Влияние абазола на сосуды изолированного уха кролика

Аналогичные результаты были получены и на собаках. Судороги развивались от более низких доз дибазола (30 — 40 мг/кг), чем абазола (60 — 80 мг/кг).

Абазол выгодно отличается и от классического спазмолитического средства папаверина.

Смертельная доза его при внутривенном введении собакам 40 — 120 мг/кг, а папаверина

20 — 30 мг/кг при аналогичных условиях эксперимента. При внутривенном введении

20 мг/кг папаверина частота дыхания снижается на 77%, абазола на 11%. Летальная доза папаверина вызывает первичную остановку дыхания при еще сохраненной функции аппарата кровообращения.

Таким образом, положительный эффект предлагаемых веществ выражается в уменьшении токсичности, уменьшении судорожных явлений, ослаблении угнетающего влияния на дыхание при одновременном усилении профильного действия на артериальное давление.

Для изучения преимуществ предлагаемого препарата по сравнению с известными гипотензивными средствами было проведено 5 опытов на собаках и 5 на мышах с введением

5 дибазола и 5 опытов на собаках .с введением папаверина. Исследования показали, что дибазол обладает более выраженным вызывающим судороги действием, чем предлагаемый препарат. Такое действие дибазола проявля10 лось после внутривенного введения мышам

120 мг/кг, абазола — 232 мг/кг (табл. 2) .

1. Производные 1,2-диалкилбензимидазола

15 общей формулы где К1 — 3 -диэтиламино-2 -оксипропил, R — водород или алкил, проявляющие ги25 потензивное действие.

2. 1- (3 -Диэтиламино-2 - оксипропил) -2-пропплбензимидазол.

Исто . ..:. информации, принятый во вниманье при экспертизе:

31 1. С. В. Аничков. Новости медицины, 1949, 12.1 (прототип) .