Способ получения 1-(4-метил-6окси-2-пиримидинил)-3- метилпиразолин-5-она

Способ получения 1-(4-метил-6окси-2-пиримидинил)-3- метилпиразолин-5-она

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

пп 535907

Союз Соеетскик

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 28.07.72 (21) 1814751/04 (51) М. Кл. С 071у 403/04 (23) Приоритет — (32) 31.07.71

05.08,71 (31) 57675, 59216 (33) Япония (ос удар стоек иый к ои и тат

Совета ГЯииис раа СССР по делам изобретелий и откеы1 ий

Опубликовано 15.11.76. Бюллетень № 42

Дата опубликования описания 10.12.76 (53) УДК 547.775.07. .547.853.4.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Тадамаса Хираяма и Киеси Накагава (Япония) Иностранная фирма

«Дайити Сейяку Компани Лимитед» (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕН ИЯ 1-(4-МЕТИЛ-6-ОКСИ-2П ИP ИМИДИ H ИЛ)-3-МЕТИЛ П И РАЗОЛ И H-5-ОНА сн, 513

0 п,и

СНаСОС НеCOR, 25

Изобретение относится к способу получения нового соединения 1 - (4 - метил-6-окси2 - пиримидинил)-3-метилпиразолин — 5 — она, который может быть использован в качестве полупродукта в синтезе лекарственного inpe- 5 парата мепиризола.

Основапньш на известной реакции взаимодействия аминогуанидина с Р-дикарбонильными соединениями, предлагаемый способ позволяет получить новое соединение, исполь- 10 зованис которого в качестве исходного соединения позволяет значительно сократить число стадий процесса синтеза мепиризола (следовательно, повысить выход) по сравнению с уже известными способами получения этого препарата.

Согласно изобретению 1 — (4 - метил-6-окси - 2 - пиримидинил) - 3 - метилпиразолин5-он i 20 получают взаимодействием аминогуанидина

И или его соли с амидом ацетоуксусной кис- 30 лоты Ш, с последующим взаимодействием полученного промежуточного продукта IV с алкилацетоуксусным эфиром V, где R означает низшую алкпльную группу.

Реакцию между соединением 11 и соединением III целесообразно проводить путем нагревания реагентов в растворителе при температуре 20 — 80 С, предпочтительно при 40—

50 С.

В качестве растворителя можно применять водный органический растворитель, например спирт, и предпочтительнее воду.

Применение амида ацетоуксусной кислоть, III дает возможность получать соединения IV с высоким выходом (более 95% ) .

Другое преимущество этой реакции в том что получающееся соединение IV может быть выделено в виде свободного основания, которое пригодно для последующей реакции.

535907

35

50

3

Реакцию между соединением IV и соединением V проводят путем их совместного нагревания в инертном растворителе при температуре 20 — 100 С, предпочтительнее 50 — 80 С, в присутствии основного катализатора.

Растворитель можно применять любой, который не реагирует с соединением IV или V и который может растворять реагенты. Например, можно применять низший спирт, такой, как метанол, этанол или изопропанол.

В качестве основного катализатора можно применять алкоголяты, гидроокиси, карбонаты или бикарбонаты щелочных или щелочноземельных элементов и органические или неорганические основания, такие как аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин и пиперидин.

Количество основного катализатора, необходимого для реакции, составляет 0,5

3,0 моля, предпочтительно 1,0 — 1,5 молей на

l моль соединения IV.

П р и M ep 1. К водному раствору амида ацетоуксусной кислоты, приготовленному из

18 г 10 /О-ной аммиачной воды и 8,40 r дикетена, добавляют около 13,6 г бикарбоната аминогуанидина и раствор нагревают до 60—

70 С 4 ч. После охлаждения получившийся осадок отфильтровывают, промывают водой, высушивают и получают 13,6 г 1 - формамидино — 3 - метил-5-пиразолона, 2,1 r которого вместе с 1,74 г метилацетоуксусного эфира добавляют к раствору метилата натрия, полученному из 0,35 r металлического натрия и

10 мл метанола.

Раствор кипятят на водяной бане с обратным холодильником 4 ч. После этого метанол удаляют из реакционного раствора под вакуумом. Остаток растворяют в 35 мл воды и с помощью 10 /о-ной соляной кислоты рН раствора доводят до 3.

Получившийся осадок отфильтровывают, промывают, высушивают и получают 2,79 г

1 - (4 - гидрокси-6-метил-2-пиримидинил)3 - метилпиразолин - 5 - она, имеющего т. пл.

202 С (разложение). Выход 96,3 /о. После перекристаллизации из водного метанола т. пл. кристаллов 204 — 205 С.

Найдено, /о. .С 52,47; Н 5,01; К 26,94.

CgH яХ402.

Вычислено, /о. С 52,42; Н 4,89; N 27,17.

Прим ер 2. Берут смесь 8,4 г 50 /о-ного водного раствора цианамида и 129,3 г

40 /о-ного водного раствора гидразинсульфата и рН доводят до 7 — 8 при 45 С, раствор нагревают 1 ч при 70 С. После охлаждения к раствору добавляют амид ацетоуксусной кислоты, приготовленный из 8,40 г дикетона и

18 r IОО/о-ной аммиачной воды, Раствор нагревают при 50 С 4 ч.

После охлаждения получившийся осадок отфильтровывают, промывают, высушивают и получают 13,5 г формамидино-3-метил-5-пиразолона, имеющего т. пл. 231 — 233 С (с раз15

Зо

4 ложением). Выход 96,3О/о. 2,1 г 1 - формамидино - 3 - метил-5-пиразолона, 2,07 r карбоната калия и 2,15 г этилацетоуксусного эфира добавляют к 25 мл метанола, Раствор выдерживают 30 мин при комнатной температуре и кипятят с обратным холодильником на водяной бане 3 ч. Затем раствор обрабатывают, как в примере 1, и получают 2,63 г

1-(4 - окси - 6 — метил-2-пиримидинил)-3-метилпиразолин-5-, она, имеющего т. пл. 204—

205 С (с разложением). Выход 85,1О/о, П р и мер 3. Смесь 5,15 r 1-(4 - окси-6-метил-2-пиримидинил) - 3 - метилпиразолин5-она, 5,4 г метилата натрия и 50 мл диметилацетамида перемешивают 30 мин при 30 С.

К раствору добавляют около 12,6 r диметилсульфата и затем раствор перемешивают 2 ч и получают 1-(4-метокси - 6 - метил-2-пиримидинил) - 3 — метил-5-метоксипиразол в реакционной смеси с выходом 65P

Из реакционного раствора растворитель удаляют при температуре ниже 60 С. Остаток растворяют в 20 мл воды и экстрагируют бензолом. Бензол удаляют из экстракта и полученный остаток адсорбируют на глиноземе в колонке. Элюирование производят циклогексаном. Полученный продукт перекристаллизовывают из воды и получают 2,6 r 1-(4-метокси-6-метил-2-пиримидинил)-3-метил - 5 -метоксипиразола с т. пл. 88 — 89 С. Выход

44,4О/ .

Формула изобретения

1. Способ получения 1-(4-метил-6-окси-2-пиримидинил)-3-метилпиразолин - 5 - она, отл и ч а ю шийся тем, что аминогуанидин или его соль подвергают взаимодействию с амидом ацетоуксусной кислоты в растворителе с последующим взаимодействием полученного промежуточного продукта с алкилацетоуксусным эфиром в инертном растворителе в присутствии основного катализатора.

2. Способ по п. 1, о тл и ч а ю щи и с я тем, что реакцию взаимодействия аминогуанидина или его соли с амидом ацетоуксусной кислоты проводят в воде при температуре 50—

120 С.

3. Способ по и. 1, отлич ающи и ся тем, что реакцию взаимодействия промежуточного продукта с алкилацетоуксусным эфиром проводят при температуре 50 — 80 С.

4. Способ по п. !, отличающийся тем, что реакцию взаимодействия промежуточного продукта с алкилацетоуксусным эфиром проводят в присутствии основного катализатора, выбранного из группы, состоящей из алкоголятов, гидроокисей, карбонатов или бикарбопато в щелочных или щелочноземельных ме535907 на 1 моль

Составитель Б. Чернов

Редактор Л. Емельянова Техред Е. Петрова Корректор Л. Брахнина

Заказ 3025/2 Изд. № 1764 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

1!3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 таллов и органических оснований, на пример метиламина, диметила мина, триметиламина или пиридина.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что количество основного катализатора находится в пределах 1, 1,5 молей промежуточного продукта.

Приоритет по пунктам:

31.07,71 по п, 2, 05.08.71 по пп. 1, 3 — 5.