Способ получения производных пиридина или их солей
Иллюстрации
Реферат
!
o n M C A-Hè å
ИЗОБРЕТЕН Ия
Союз Советских
Социалистических
Республик (11) 536754
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено14.03.74 (21) 2005608/04 (23) Приоритет — (32) (51) M. Кл.е
С 07 3 491/04
С 07 2 495/04
Государственный комитет
Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (31) (33) (43) Опубликовано25,11,76,Бюллетень № 43 (45) Дата опубликования описания 29.04.77 (53) УДK 547.821.. 07 (088. 8) (72) Авторы изобретения
Иностранец
Альберт Рене Жозеф Кастэнь (Франция) Иностранная фирма
"Сантор Д Этюд пур л Эндюстри фармасетик" (Ф а ия (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДИНА
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ логен;
Х
N— - ((,a.R ) -E
Z-<СНА 1 и
Предлагается способ получения новых производных пиридина, которые могут найти применение в качестве биологически активных соединений.
Известен способ получения 1-алкилтетрагидропиридинов восстановлением замещен— ных четвертичных соединений пиридина боргидридом натрия (1), Использование известной реакции позволило получить новые производные пиридина общей формулы 1 где Х вЂ” представляет кислород или серу;— фенил или бензил, который может быть замещен атомом галогена или ал килом, содержащим 1-6 атомов углерода, алкоксигруппой с 1-6 атомами углерода, оксигруппой, нитро-, амино- или сульфамино— группой; — водород, галоген или оксигруппа, алкил с 1-6 атомами углерода, алкоксилн с 1-6 атомами углерода, нитро- или аминогруппа; представляет водород иди гаг является нулем или целым числом от 1 до 1 5, причем R < может иметь разные значения в каждом радикале
СНЯХ, когда тт больше 1.
Способ заключается в том, что соединение общей формулы 2 где X u к имеют указанные значе2. ния, подвергают взаимодействию с галоге— нидом формулы 3 где — атом галогена;
Н,Я„и и имеют указанные значения, в инертном растворителе, например в ацетонитриле, с последующим гидрированием образующейся четвертичной соли пиридина боргидридом щелочного металла, например боргид536754 ридом натрия, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соJIB.
Взаимодействие пиридина формулы 2 с галогенидом формулы 3 осуществляют в сре- g де инертного растворителя, например в ацетонитриле. Гидрирование проводят при комнатной температуре.
Исходные тиено (3,2-с) пиридины и фуро (3,2-с1пиридины общей формулы 2 яв- M ляются известными соединениями, 0елевые продукты очищают экстрагированием органическим растворителем, например эфиром, .после добавления основания (например, аммиака}, упариванием растворителя с последующей обработкой кислотой (например, соляной), Выделившиеся кристаллы перекриоталлизовывают из спирта. Соли и четвертич ные аммонийные производные соединений обшей формулы 1 получают известными способами.
Пример 1. Получение хлоргидрата (2-хлор бензил ) -5-тетр агидро-4, 5, 6, 7-тиено(3,2-С)пиридина, Раствор 13,5 г (0,1 моль) тиено(3,2-с)пиридина и 17,7 r 2-хлорбензилхлорида в 150 мл ацетонитрила кипятят в течение час. После упаривания растворителя твердый остаток состоит из хлорида (2-хлорбен- 3р зил)-5-тиено(3,2-С)пиридина, который плавится при 166оС. Это соединение растворяют в смеси, состоящей из 300 мл этанола и 100 мл воды. В раствор при комнатной температуре добавляют 20 г боргидрида нат- З5 рия (Na ВН } который вводят маленькими порциями. Реакционную массу выдерживают в течение 12 час при перемешивании, затем упаривают. Остаток разбавляют водой и подкисляют соляной кислотой до разрушения из-4О лишнего количества раскисляющего агента.
Затем смесь обрабатывают аммиаком и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой, высушивают и упаривают. Маслянистый остаток растворяют в 50 мл изо- 45 пропанола, добавляют в него раствор соляной кислоты в этаноле, После фильтрации и перекристаллизации из этанола получают кристаллы хлоргидрата (2-хлорбензил)-5- тетрагидро-4,5,6, 7-ти- щ ено(3,2-С) пиридина (выход 60%), температура плавления которого, определяемая по блоку Кефлера, равна 190оС.
Пример 2. Получение хлоргидрата (4-метоксибензил)-5-тетрагидро-4,5,6,7- 55
-тиено(3,2-с)пиридина.
Проводят реакцию между 13,5 r (0,1 моль) тиено(3,2-с)пиридина и 17,2 г (0,11 моль) 4-метоксибензилхлорида по той же методике, которая описана в примере 1, по gp
4 лучают целевой продукт с выходом 71%, температура плавления которого по блоку Кефлера 214-216оС.
Пример 3. Получение хлоргидрата (3,4,5-триметоксибензил}-5 -тетрагидро-4, 5,6,7-тиено (3, 2-С)пиридина.
Из 13,5 г (0,1 моль) тиено(3,2-с)пиридина и 23,8 г (O,ll моль) 3,4,5-триметоксибензилхлорида получают по методике, описанной в примере 1, целевой продукт (выход 79%), температура плавления которого. определяемая по блоку Кефлера, 200-205 С.
Пример 4, Получение хлоргидрата (окси-2-фенил-2-этил}-5-тетрагидро-4,5,,6,7-тиено (3,2-с) пиридина.
Из 13,5 тиено (3,2-с)пиридина и 19,9 г фенацилбромида по описанной в примере 1 методике (количество боргидрида натрия достаточное, чтобы гидрировать одновременно пиридиновый цикл и группу -СО- фенацилбромида для преобразования в группу-СНОЯ, синтезируют целевой продукт с выходом 61%, Температура плавления по блоку Кефлера
1 64-1 6 6оС.
Аналогичным путем получают следующие соединения;
1 -хлорбензил-5-тетрагидро-4., 5,6,7-тиено (3, 2-с)пиридинхлоргидрат (т.пл.240оС); ъ -хлорбензил-5-т етрагидро-4, 5, 6, 7-фуро $3,2- с)пиридинхлоргидрат (т.пл.210 С); (3, 5-диметоксибензил)-5-тетрагидро-4,,5, 6, 7-тиено (3, 2-c) пиридин-хлоргидрат (т. пл. 1 95оС); (3, 4, 5-триметоксибензил)-5-тетрагидро-4, 5, 6, 7-фуро (3, 2-с)пиридин-хлоргидрат (т,пл, 175оС) (З-метоксибензил)«5-тетрагидро-4,5,6,,7-тиено (3,2-С)пиридин-хлоргидрат (т.пл, 200оС); (3-метилбензил) -5-тетрагидро-4, 5,6, 7-фуро (3, 2-c) пиридин-хлоргидрат (т.пл.2 10220оС) . (4-метилбензил) -5-тетрагидро-4, 5, 6, 7-фуро (3, 2-с) пиридин-хлоргидрат (т,пл. 220240ос}; (2-фторбензил)-5-тетрагидро-4, 5,6, 7-тиено(3,2-с)пиридин-малеат (т.пл. 197198оС); (3, 4-дихлорбе нзил )-5-тетрагидро-4, 5, 6, 7-тиено (3, 2-с) пиридин-хлоргидрат (т.пл.
210оС (фенил-2-этил)-5-тетрагидро-4, 5,6,7-тиено (3,2-с) пиридин-хлоргидрат (т. пл.
226оС), (фенил-2-этил)-5-тетрагидро-4,5,6,7-фуро (3,2-с)пиридин-хлоргидрат (т.пл,235240оС) е (метил-1-окси-2-фенил-2 )-этил-5-тетра536754 2(Ы
2 (СН „)п — (CHRIS) — З
Составитель Е. Гордеев
Редактор О. Кузнецова Техред А. ДемьяноваКорректор g ) олдижар
Заказ 5766/270 Тираж 575 Подписное
ЫНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 б гидро-4,5,6,7-тиено(3,2-с)пиридин-хлоргидрат (т,пл, 230оС); (e --оксифенил-2-окси-2) этилтетрагидро-4,5,6,7-фуро (3,2-С)пиридин, т.пл.179оС; (2-метилбензил)-5-тетрагидро-4,5,6,7-. тиено ).3,2-с)пиридин-хлоргидрат (т.пл,208210оС); (3-метилбензил) тетрагидро-4,5,6,7-тиено ) 3,2-с3 пиридин-хлоргидрат (т.пл,215оС); (4-метилбензил-5-тетрагидро-4,5,6,7- )p
-тиено (3,2-c j пиридин-хлоргидрат (т,пл.
260 С); (4-фторбензил )-5-тетрагидро-4, 5, 6, 7-тиено 13,2-С1пиридин-хлоргидрат (т.пл.
215 С); 15 (2,6-дихлорбензил)-5-тетрагидро-4,5, Q,7-тиено (3,2-с)пиридин-хлоргидрат (т.пл.
200оС) (2-нитробензил)-5-тетрагидро-4, 5, 6, 7-тиено (3, 2 — с1 лиридин-хлоргидрат (т.пл. ))р
180оС). (4-оксибензил)-5-тетрагидро-4,5,6,7-тиено (3,2-с)пиридин-хлоргидрат (т.пл.
240оС); (т)-оксифенил-2-окси-2)-этил-5-тетра- 25 гидро-4, 5,6, 7-тиено )3,2-с)пиридин-хлоргидрат (т.пл. 216-218оС); (т)-метоксифенил-2-окси-2)-этил-5-тетрагидро-4,5,6,7-тиено (3,2-с3пиридин-хлоргидрат (т,пл. 206-208оС); (м -хлорфенил-2-окси-2 )-этил-5-тетр агидро-4, 5, 6, 7-тиено (3, 2--с) пиридин-хлоргидрат (т.пл, 194-196OÑ); (окон-2- 0 -метоксифенил-2-этил)-5-тетрагидро-4,5,6,7-тиено (3,2-с)пиридин-хлор- Ж гидрат (т.пл. 224оС); (окси-2- м -метоксифенил-2-этил)-5-тетрагидро-4, 5, 6, 7-тиено ),3, 2-с|пиридин-хлоргидрат (т.пл, 170оС).
Формула изобретения
Способ получения производных пиридина общей формулы 1 где Х обозначает атом кислорода или серы;
М вЂ” фенил, бензил, которые могут быть замещены атомом галогена, оксигруппой, алкилом с 1-6 атомами углерода, алкоксигруппой с 1-6 атомами углерода, нитро-, амино- или сульфаминогруппой;
Й вЂ” водород, галоген, оксигруппа, алкил с 1-6 атомами углерода, алкоксигруппа с 1-6 атомами углерода, нитро- или аминогруппа;
" — водород, галоген; т1 — 0-15, причем R„ìîæåò иметь разные значения в каждом радикале СН> когда т1 больше 1; или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы 2 где Х и Я имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с галогенидом формулы 3 где 2, — атом галогена;
R,3 „и и имеют указанные значения, в инертном растворителе, например в ацетонитриле, с последующим гидрированием образующейся соли пиридина боргидридом щелочного металла, например боргидридом
Натрия, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:
1. Хайош А.„"Комплексные гидриды в органической химии, изд. "Химия", Л., 1971 г., стр. 318 (прототип).