Способ получения производных морфолина

Способ получения производных морфолина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

С т}@т унт и

Оп ИСАНИ Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ ии 537627

Союз Советских

Социалистическим

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 10.08.73 (21) 1958005/04 (51) М. Кл.а С 07N 295/00 (23) Приоритет — (32) 11.08.72 (31) 37550/72 (33) Великобритания

Опубликовано 30.11.76. Бюллетень № 44

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.867.4.07 (088.8) оо левам нэобретений и открытий

Дата оиубликоваиия описаиия 16.03. (7 (72) Автор изооретеиия

Иностранец

Эрвин Гарри Петерсон Янг (Великобритания) Иностранная фирма

«Империал Кемикал Индастриз Лимитед» (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЫХ МОРФОЛИНА

Ra B} " -t)

)ч в

10 2 . " 1

}ч сна

Я } Вз

Изобретение относится к способу получения новых производных морфолина общей формулы 1 в виде рацемата или (К)- или (S)-изомера, где R> — водород или арилоксикарбонил, содержащий не более 11 атомов углерода;

Ка R3 и R4 могут быть одинаковыми или различными, означают водород, атом галогена, алкил или аликлтиорадикал с 1 — 6 атомами углерода, галоидалкил с 1 — 3 атомами углерода, алкоксигруппу с 1 — 10 атомами углерода, алкоксикарбонил, содержащий не более 6 атомов углерода, ароил, содержащий не более 11 атомов углерода, арил или арилоксигруппу, содержащую не более 10 атомов углерода, или их солей, обладающих биологической активностью.

Использование известной реакции каталитического гидрогенолиза путем обработки соотв етствующего производного морфолина водородом в присутствии катализатора, нанесенного на уголь, позволяет получать новые соединения общей формулы I, обладающие ценными свойствами, которые могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

5 Согласно предлагаемому изобретению описывается способ получения новых производных морфолина общей формулы I, заключающийся в том, что соединение общей формулы II

15 где Кь Ре, Кэ и R4 имеют вышеуказанные значения, а Кв — а-аралкил, содержащий не более 11 атомов углерода, в виде рацемата или (R)20 или ($) -изомера, или его соль подвергают каталитическому гидрогенолизу с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли, в виде рацемета или (R)- или (S)-изомера.

25 В качестве а-аралкила предпочтительно используют бензил, а гидрогенолиз предпочтительно ведут водородом в присутствии катализатора, например палладия, нанесенного на

537627

5 и

З0

R2 R1 чн в, в-.

7„) ° уголь, предпочтительно в разбавителе или растворителе. Каталитический гидрогенолиз обычно ведут при температуре окружающей среды и атмосферном давлении. Для ускорения реакции процесс предпочтительно ведут в присутствии кислого катализатора, например соляной кислоты.

Особенно пригодным значением R является водород или феноксикарбонил, Особенно подходящими значениями Кг, Кз или R4 являются атом водорода, хлора или фтора, либо метил, этил, н-пропил, изопропил, трифторметил, метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси, н-бутокси-, втор-бутокси-, н-пентилокси-, н-гексилокси-, н-октилокси-, феноксигруппа, метоксикарбонил, бензопл пли фенил.

Предпочтительная группа соединений формулы I включает те из них, у которых RI, Ra и R4 обозначают водород, Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются те из них, у которых

Rl R3 и R4 — водород, à R — этокси-, н-пропокси-, изопропоксн-, втор-бутокси- или феноксигруппа.

Подходящей солью производного морфолина согласно данному изобретению является, например хлоргидрат, бромгидрат, фосфат, сульфат или цитрат, ацетат, оксалат, метансульфонат, толуол-п-сульфонат, тартрат, малеат, глюконат или резинат.

Производное морфолина, согласно изобретению, имеет асимметрический атом углерода, отмеченный цифрой 2 в вышеуказанной формуле I и соответственно такое соединение можно выделять в виде рацемата или в виде двух оптически активных (К)- или (S)-изомеров, причем расщепление рацемата осуществляют известными приемами, например дробной кристаллизацией смеси диастереоизомерной соли — аддукта с кислотой, с оптически активной кислотой. В таком процессе также может использоваться оптически активное промежуточное соединение формулы II, которое само подвергалось расщеплению обычными методами.

Исходный продукт формулы II может быть получен при взаимодействии соединения формулы III с соединением формулы IV где Rq означает а-аралкил.

Изобретение далее поясняется, но не ограничивается следующими примерами.

Пример 1. Раствор 2,0 r дихлоргидрата

4 - бензил-2-(2 — этоксианилин) - метилморфолина в 50 мл метанола встряхивают в атмосфере водорода в присутствии катализатора 5 /О палладия на угле до тех пор, пока не абсорбируется молярный эквивалент водорода, Раствор фильтруют, метанол испаряют, осадок растворяют в воде, а полученный таким образом раствор превращают в основание разбавленным раствором едкого натра.

Полученную смесь экстрагируют серным эфиром (3)(100 мл), а эфирный раствор сушат над MgSO<, фильтруют и обрабатывают эфирным раствором щавелевой кислоты. Осажденный оксалат подвергают перекристаллизации из ацетона, получая оксалат 2-(2-этоксианилинометил) - морфолина с точкой плавления

157 С. Соответствующий хлоргидрат имеет точку плавления 180 †1 С после перекристаллизации из этанола, а малеат имеет точку плавления 143 †1 C после перекристаллизации из метанола †этилацета.

Дихлоргидрат 4 - бензил - 2 - (2-этоксианилнн) - метилморфолина, используемый в качестве исходного продукта, можно получать следующим образом.

Смесь 14,0 г 2 — этоксианилина и 18,6 г 4бензпл - 2 - толуол — и - сульфонилокспметилморфолнна перемешивают и нагревают в паровой бане (95 С) в атмосфере азота в течение 24 час. Смесь охлаждают и добавляют серный эфир. Образующееся твердое вещество собирают и подвергают кристаллизации пз этилацетата, получая толуол-и - сульфонат

4 — бензил - 2 — (2-этоксианилин) - метилморфолина с точкой плавления 127 С. Соль толуолсульфокислоты превращают в соответствующий дихлоргидрат добавлением разбавленного раствора едкого натра и экстракцией основания серным эфиром (3+200 мл). Эфирный экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния, а затем фильтруют и обрабатывают эфирным раствором соляной кислоты. Дихлоргидрат 4 - бензил - 2 - (2 - этоксианилин)-метилморфолина плавится при 226 С после кристаллизации из метанола — этилацетата, 4 - Бензил - 2 — толуол-и-сульфонилоксиметилморфолин, используемый в качестве исходного продукта, можно получать следующим образом.

К раствору 118,8 г 4 - бензил - 2 - оксиметилморфолина в 250 мл сухого пиридина добавляют постепенно 120,2 г хлористого толуол - и - сульфонила при температуре 18—

25 С. Смесь перемешивают в течение 20 час при температуре окружающей среды (около

20 С), и удаляют пиридин при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой, смесь подщелачивают раствором едкого натра, и продукт затем экстрагируют серным эфиром.

Эфирный раствор высушивают над MgSO4 и фильтруют, эфир выпаривают, а остаток— твердое вещество кристаллизуют из циклогексана или петролейпого эфира (т. кип. 60—

80 С), получая 4 - бензил - 2 - толуол-и-сульфонилоксиметилморфолин; т. пл. 78 — 79 С.

Пример 2. Повторяют способ, описанный в первой части примера 1, за исключением того, что вместо дихлоргидрата 4 - бензил - 2537627

Т аблица 1!

P астворит ель при перекриСталТочка

Растворитель в реакции

Соль плавления, С лизации

4-Этокси

Метанол-эфир

156 †1

117 †1

160 †1

205 (разл.) Метанол

Оксалат

Диоксалат

4-Фтор

2,4-Диметокси

4-Метокси

Вода

Таблица 2

R-1 Т -() Точка

Растворитель рекристаллизации

Соль плавления, OC

220 — 222

233 †2

216 †2

Метанол-этилацетат

Дихлоргидрат

4-Этокси

4-Фтор

2,4-Диметокси

»

Моногидрат дихлоргидрата

232 †2

4-Метокси (2 - этоксианилин) - метилморфолина используют соответствующий дихлоргидрат iN — бенИсходные продукты, используемые в вышеуказанном способе, можно получить, повторяя способ, описанный во второй части примера 1 и используя в качестве исходного проПример 3. Повторяют способ, описанный в первой части примера 1, за исключением того, что вместо дихлоргидрата 4 — бензил - 2(2 - этоксианилин) — метилморфолина в качестве исходного продукта используют соответствующую соль 4 - бензиланилинометилморфолпна. Таким образом получают соединения, приведенные в табл. 3.

Исходные продукты, используемые в вышеуказанном способе, можно получать, повторяя способ, описанный во второй части примера 1 и используя вместо 2 - этоксианилина эквивалентное количество соответствующего замещенного анилина. Для некоторых соединений реакцию проводят в кипящем ксилоле в тече,ние двух дней, 6 зиланилинометплморфолина. Таким образом получают соединения, приведенные в табл. 1. дукта вместо 2 - этоксианилина эквивалентное количество соответствующего замещенно5 го анилина, Таким образом, получают соединения, приведенные в табл. 2.

Таким образом получают соединения, приведенные в табл. 4, 10 Пример 4. Раствор 9 г хлоргидрата 4— бензил - 2 - (М - феноксикарбониланнлпн)метилморфолина в 75 мл воды и 200 мл этанола встряхивают в атмосфере водорода в присутствии катализатора — палладий на дре15 весном угле (0,5 г; 5%) до тех пор, пока не закончится абсорбция водорода. Катализатор отфильтровывают, фильтрат затем упаривают. получая белый осадок, который перекристаллизовывают из метанола — эфира. В результа

20 те получают хлоргидрат 2 - (N - феноксикарбониланилин) - метилморфолина с точкой плавления 179 †1 С, 537627

Таблица 3

r- 1 ьнсня

Точка плавления, Используемая соль

Растворнтель реакции

Получаемая соль

Растворнтель рекрнсталлизации

ОС

2-н-Пропоксн

2-Изопропокси

2-Метокси

Толуол-п-сульфонат

То же

Этанол

Хлоргидрат

Толуол-п-сульфонат

То же

125 †1

70 — 71

138 — 140

108 — 112

184 — 188

78 — 82

117 — 119

146 — 147

80 — 83

Этанол-эфнр

Вода

Этанол-эфир

То же

Этанол-вода

Этанол

Днхлоргидрат

Дигндрохлорнд

Толуол-и-суль фонат

То же

2-н-Бутоксн

2-феноксн

Оксалат

Днхлоргидрат

Оксалат

Этанол-ацетон

Этилацетат

2-н-СвН1зО

2-н-С,Н110

2-Фенил

Толуол-л-сульфонат

То же

Вода

Этилацетат-этанол

Этилацетат, петроле!! ный эфир (т. пл.

60 — 80 С)

Ацетон

Этилацетат-этанол

2-н-С8Н170

2-втор-Бутоксн

2, 6-Д низоп р оп ил

Полутартрат

Окс алат

112 †1

167 †1 (разл.) !

37 †1

117 †1

151 †1

142 †1

14! †1

150 †1

Вода-этанол

2-С Н,ОО С

2, 6-Днметнл

2,4-Диэтоксн

-Этил

Метанол-эфир

То же

Вода-метанол

Тол уол-и-суль фон ат

Диоксалат

Оксалат

Днхлоргидрат

То же

Вода

Этанол

То же

Метанол

Метанол-эфир

Этанол-эфир

Метанол-эфир

2,4,6-Трнметил

2-СР, Э

Толуол-и-сульфонат л

Толуол-п-сульфонат

Хлоргидрат 4 - бензил - 2 - (N-феноксикароониланилин) - метилморфолина, используемый в качестве исходного продукта, можно получать следующим образом.

К раствору 8,1 г 4 - бензил - 2 — анилинометилморфолина в 50 мл толуола и 2 мл гек"аметиленфосфорамида добавляют 8 мл фе«илхлорформиата. Образующийся белый ocax0ê не растворяется при кипячении смеси с обратным холодильником в течение 4 час.

l0,15 г твердого вещества кристаллизуют из этанола, в результате чего получают хлоргидэат 4 - бензил — 2 - (N - феноксикарбониланитин) - метилморфолина; т. пл. 248 — 250 С.

Пример 5. Раствор 5 г дихлоргидрата (2$) - 4 - бензил-2- (2 - этоксианилин) - ме илморфолина в смеси 50 мл этанола и 5 мл

«оды встряхивают в атмосфере водорода с каализатором — палладием на угле (0,5 г; 5%)

rо тех пор, пока не прекращается абсорбция юдорода. Катализатор отфИльтровывают и рильтрат выпаривают при пониженном дав1ении. Получают гигроскопическое твердое ещество — дихлоргидрат (2S) - 2 - (2-это:сианилин) - метилморфолина. Дихлоргидрат растворяют в 100 мл воды, раствор превращают в основание с помощью раствора едкого натра и экстрагируют серным эфиром (2X 100 мл) . Эфирный экстракт высушивают над INa SO4, фильтруют и фильтрат затем

5 осторожно титруют эфирным раствором хлористого водорода, получая хлоргидрат (2$)2 - (2 - этоксианилин) - метилморфолина; т. пл. 158 — 159 С (после перекристаллизации из этанола); (а) р — 2,2 (с, 4 в метаноле).

Дихлоргидрат (2$) - 4 - бензил - 2 - (2этоксианилин) - метилморфолина, используемый в качестве исходного продукта, можно получать следующим образом.

15 К раствору 18,1 г 4 - бензил-2-(толуол-псульфонилокси) - метилморфолина в 100 мл метанола добавляют раствор 16,0 г (+) - толуол - и - сульфонилглютаминовой кислоты в

50 мл метанола, и смесь кристаллизуют в те20 чение 12 час. Смесь фильтруют, остаток (18,3 г) перекристаллизуют из 150 мл метанола, получая соль (+) - толуол - и - сульфонилглютаминовой кислоты (2S) - 4 - бензнл - 2 - (толуол - и - сульфонилокси) - ме25 тилморфолина (14,0 г); т. пл. 184 С. Эту соль перемешивают со смесью 2 н. едкого натра

537627

10 ( г"НзР11

Точка плавления, Растворитель перекристаллизации

Соль

Нет

Этилацетат

Ацетон

Этанол-эфир

Ацетон

2-и-Б утокси

2-Фенокси

Да

2-и- СвН130

2-и- СБН110

2-Фени л

Этилацетат-эфир

Ацетилацетат

Ксилол

Этилацетат-нефть (60 — 80)

Этилацетат

Этилацетат

Метанол-эфир

Нет

2,4-Диэтокси

2-Этокси

В1

Я-СН, в» N

И

Точка

R, Соль

Ra плавления, ОС

Хлоргидрат

Кислый оксалат

С,Н»ОСО

Н

Н

Н

Н

Н

2-СВНБСО

2-Хлор

2-Метил

То же

Оксалат

Полугидрат оксалата

Оксалат

С,Н,О СО

То же

Малеат

То же

Оксалат

2-и-Пропокси

2-Изопропокси

2-Меток си

2-и-С8Н1;О

2-втор-Бутокси

2, б-Диизопропил

2-СНзООС

2,6-Диметил

2,4,6-Т риметил

2-СГз

Толуол-и-сульфонат

Дихлоргидрат

Дихлоргидрат

Толуол-и-сульфонат

Дихлоргидрат

4-Метил-2-и-пропил

2-С,НвСН

2-и-Пропил

5- Хлор-2-С, НвО

5-Хлор-2-этокси

132 — 134

129 — 131

161 †1

151 †1

168 †1

106 †1

130 †1

131 †1

110 — 112

158 — 160

134 — 138

175 — 177

200 (р азлож. )

190 — 198 (разлож.)

146 — 149

224 †2

172 †1

179 — 181

102 — 106

182 — 184

172 †1

159 †1

86 — 88

164 †1 (разл.)

121 †1

144 †1 (разл.)

151 — 153 (разл.)

149 — 151

Таблица 4

Ксилол в качестве растворителя

Т аблица 5

Растворитель при перекристаллизации

Метанол-эфир

То же

Этанол — эфир

Метанол

Этанол-этилацетат

Изопропанол-эфи1

Этанол-этилацетат

Метанол-эфир

537627

65 и серного эфира. Эфирный слой отделяют, высушивают и эфир отгоняют, получая оптически чистый (2S) - 4 - бензил - 2 - (толуол - псульфонилокси) - метилморфолин в виде масла, из которого получают хлоргидрат с точкой плавления 150 С; (а) +19,4 (с, 5 в метаноле).

Смесь 5,5 г (2S) — 4 - бензил - 2 - (толуол-исульфонилокси) - метилморфолина и 10 г офенетидина нагревают при 95 — 100 С в атмосфере азота в течение 18 час. Полученную таким образом густую смолу охлаждают и промывают 250 мл серного эф ира, а затем встряхивают с 250 мл серного эфира и разбавляют раствором едкого натра (250 мл; 8%).

Эфирный раствор промывают водой (2Q у100 мл), высушивают над Nag$04, фильтруют и фильтрат затем обрабатывают эфирным раствором хлор истоводор одной кислоты, Осажденный дихлоргидрат кристаллизуют из смеси метанола — этилацетата, получая дихлоргидрат (2$) - 4 — бензил-2- (2-этоксианилин) - метилморфолина; т. пл. 232 — 234 С (с разложением); (а) +34,1 (с, 4 в метаноле).

П р им ер 6. Повторяют способ, описанный в первой части примера 5, за исключением того, что вместо соответствующего (2$) - изомера используют дихлоргидрат (2R) — 4 - бензил - 2 - (2 — этоксианилин) — метилморфолина в качестве исходного продукта. Таким образом получают хлоргидрат (2R) — 2 — (2— этоксианилиц) — метилморфолина; т. пл. 158—

1 59 С; (а) + 1,8 (с, 4 в метаноле)

Дихлоргидрат (2R) - 4 — бензил - 2 - (2этоксианилин) — метилморфолина, используемый в качестве исходного продукта, можно получать следующим образом.

Метанольный раствор, оставшийся после отделения ($) — изомера соли (+) — толуоли - сульфонилглютаминовой кислоты от 4— бензил - 2 - (толуол - и -сульфонилокси) - метилморфолина в примере 13, концентрируют до небольшого объема, и к этой смеси добавляют 2 н. едкий натр с целью выделения (К)обогащенного основания. Последнее экстрагируют серным эфиром, раствор промывают, высушивают и упаривают до получения маслянистого вещества. Это вещество растворяют в 30 мл этанола, и к раствору добавляют раствор (+) - 0,0 — дибензоилвинной кислоты (10,5 г) в 20 мл этанола. Смесь кристаллизуют в течение 12 час, фильтруют и остаток перекристаллизуют из 100 мл этанола, получая в результате соль (+)-0,0 - дибензоилвинной кислоты (2R) — 4 — бензил — 2(толуол - и - счльфонилокси) - метилморфолина; т. пл. 160 С. Из нее обычным способом обработкой едким натром получают оптически чистый хлоргидрат (2R) - 4 - бензил - 2— (толуол — и - сульфонилокси) - метилморфолина в виде масла; т. пл, 150 С; (а) р — 19,4 (с, 5 в метаноле), Повторяют способ, описанный в третьей части примера 5, используя хлоргидрат (2R) °

Зо

12

4 - бензил — 2 - (толуол — n — сульфонилокси)метилморфолина вместо соответствующего (2S) — изомера. Таким образом получают дихлоргидрат (2R)-4 - бензил - 2 - (2-этоксианилин) - метилморфолина в виде масла; т. пл. 232 — 234 С (разложение); (а) — 38,7 (с, 4 в метаноле).

Пример 7. Повторяют способ, описанный в первой части пример 5, за исключением того, что вместо соответствующего 2 - этоксианалога в качестве исходного продукта используют дихлоргидрат (2$) - 4 - бензил — 2 - (2 - ппропоксианилин) - метилморфолина. Таким образом, получают хлоргидрат (2$) - 2 -(2-ипропоксианилин) - метилморфолина с точкой плавления 154 — 156 С после перекристаллизации из этанола — эфира; (а) — 0,6 (с, 2,5 в метаноле) .

Дихлоргидрат (2S) - 4 - бензил-2- (2 - ипропоксианилин) — метилморфолина, используемый в качестве исходного продукта, можно получить, используя 2 — n - пропоксианилин вместо о-фенетидина и осуществляя реакцию в кипящем ксилоле в течение 18 час. Таким образом, получают дихлоргидрат (2$) - 4— бензил - 2 - (2-и-пропоксианилин) — метилморфолина; т. пл. 192 — 195 С (после перекристаллизации из этанола — этилацетата); (nP+

+37,4 (с, 2,5 в метаноле).

Пример 8. Повторяют способ, описанный в первой части примера 6, за исключением того, что вместо соответствующего 2 — этоксианалога в качестве исходного материала используют дихлоргидрат (2R) - 4 - бензил-2(2 - и - пропоксианилин) - метилморфолина.

Таким образом, получают хлоргидрат (2R)-2(2 - n - пропоксианилин) - метилморфолина; т. пл. 152 — 154 С; (а)п Б +0,54 С (с, 2,4 в метаноле) . (2R) - 4 - бензил — 2 - (2-и-пропоксианилин) - метилморфолин, используемый в качестве исходного продукта, можно получить, повторяя способ, описанный в третьей части примера 6, используя 2 — и - пропоксианилин вместо о - фенетидина, и осуществляя реакцию в кипящем ксилоле в течение 18 час. Таким образом получают (2R) - 4 - бензил-2(2 - и - пропоксианилин) - метилморфолин; т. пл. 192 — 195 С (после перекристаллизации из этанола — этилацетата); (а) — 37,5 (с, 2,5 в метаноле) .

Пример 9. Используя в качестве исходного Реагента соответствующее производное

4 - бензиланилинометилморфолина и следуя методике. описанной в первой части примера

1, получены соединения, приведенные в табл. 5.

Используя в качестве исходного реагента вместо 2 — этоксианилина эквивалентное количество соответствующим образом замещенного анилина и в остальном случае описанной во второй части примера 1 методике, приготовлены исходные реагенты для описаниого процесса, 537627

Формула изобретения

Составитель Т. Титова

Текред Л. Гладкова

1(орректор Л. Орлова

Редактор Л. Герасимова

Заказ 3011/3 Изд. № 1918 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по депагн изобретений и открытий

113035, Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

1. Способ получения производных морфолина общей формулы I в виде рацемата или R- или S-изомера, где R — водород или арилоксикарбонил, содержащий не более 11 атомов углерода;

Кг, Кз и R4 могут быть одинаковыми или различными, означают водород, атом галогена или алкил с 1 — 6 атомами углерода, галоидалкил с 1 — 3 атомами углерода, алкоксигруппу с 1 — 10 атомами углерода, алкоксикарбонпл, содержащий не более 6 атомов углерода, ароил, содержащий не более 11 атомов углерода, арил или арилоксигруппу, содержащую <е более 10 атомов углерода, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы I I где R>, Кг, Кз и R4 имеют вышеуказанные значения, а

Кв — а - аралкил, содержащий не более 11 атомов углерода, 10 в виде рацемата или (R)- или (S)-изомера, или его соль, повергают каталптпческому гидрогенолизу, с последующим выделением целевого продукта в виде основания плп соли, в виде рацемата или (К)- илп (S)-пзомера.

15 2. Способ Ilo п. 1, отличающийся тем, что гидрогенолиз ведут водородом.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют палладий, нанесенный на уголь.

20 4, Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде разбавптеля плп растворителя.

5. Способ по п, 1, отличающийся тем, что для повышения скорости проведения ре25 акции, процесс ведут в присутствии кислого катализатора, например соляной кислоты.