Способ получения алкил-6,7-диалкокси-2-метил-4- оксотетрагидрохинолин1-карбоксилатов

Способ получения алкил-6,7-диалкокси-2-метил-4- оксотетрагидрохинолин1-карбоксилатов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

<11) 638663

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено25.12,74 (21) 2098256/04 (23) Приоритет- (32) 26.12.73 (31) 428441 (33) США (51) М. Кл, С 07 D 215/22

Госудврственный комитет

Совете Министров СССР по делам изобретений и открытий (43) Опубликовано 05.12.76,Бюллетень №45 (53) УДК 547.831.7 (088.8 ) (45) Дата опубликования описания 03.04.77

Иностранец

Чарльз Арман Харберт (США ) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма Пфайзер, Инк" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКИЛ-6,7-ДИАЛКОКСИ-2МЕТИЛ-4- ОКСОТЕТ РАГИДРОХИНОЛИН-1-КАРБО КСИ ЛАТОВ в,о

Rg0!

QOOR формулы аов

3)0 r 4 2

В,О >rCH-ÑÍ

Rg

Изобретение относится к способу получения новых алкил-6,7-диалкокси-2-метил-4»оксотетрагидрохинолин-1«карбоксилатов, обладающих физиологической активностью.

Основанный на известной реакции внутримолекулярного ацилирования по ФриделюКрафтсу, предлагаемый способ получения соединений общей формулы

О где R, R u R - C - С -алкил, 2 заключается в том, что соединение общей где R и R2имеют указанные выше значения;

R — водород, С; — Сс -алкил, незамещенЪ ные или замешенные фенил или фенилалкил;

В,, - водород или -COOR, где R - как указано выше, подвергают внутримолекулярному ацилированию по Фриделю-Крафтсу, преимущественно в присутствии полифосфорной кислоты при 80-120 С, с последующим о выделением целевого продукта или с даль1р нейшей его обработкой соединением общей формулы Х вЂ” GOOR, где Х вЂ” бром, хлор, алкоксил, незамещенная или замещенная феноксигруппа, R имеет указанное выше зна чение, )5 Полифосфорную кислоту мОжнО использо» вать не только как агент циклизации, но и как растворитель, при применении других растворителей берут по крайней мере один молярный эквивалент полифосфорной кислоты, gp Чаще всего используют соединения общей формулы Х - COOR, в которых Х вЂ” хлор, т,е, алкиловые эфиры хлормуравьиной кислоты, Примерно один молярный эквивалент алкилового эфира хлормуравьиной кислоты добавляют к раствору полученного тетрагид538663 ф тарного масла, хлоргидрата т.пл, 137,5139 С (138 139 5оС) рохинолина в инертном органическом растворителе, например хлороформе или хлористом метилене, тетрагидрофуране или 1,2-диметоксиэтане, этил- или бутилацетате, ацетоне или метилэтилкетоне, N, М -диметилформа- g миде или N -метилпирролидоне, Кроме того, дополнительно вводят примерно один молярный эквивалент акцептора кислоты, такого, как триэтиламин, пиридин или бикарбонат натрия. Реакцию ведут сначала при комнат- Я ной температуре, а затем при нагревании.

Когда Х вЂ” алкоксил, реакцию проводят при более высокой температуре в течение большего периода времени.

При использовании алкилового эфира хлор15 муравьиной кислоты можно применять- в ка.честве растворителя воду или ее смеси с инертными растворителями и проводить реакцию при комнатной температуре.

Во время и после добавления растворите-.

20 ля поддерживают рН 6-9, UBJIeBofI продукт выделяют обычным способом, Пример 1, Этиловый эфир 3((3,4-диметокси)-анилин-2) -бутеновой кислоты.

62,0 г 4аминовератрола, 63,0 г этилацетоацетата, 375 мл бензола и уксусную кислоту нагревают с обратным холодильником в колбе, снабженной ловушкой ДинаСтарка, до окончания реакции (контроль по тонкослойной хроматографии), отгоняют растворитель в вакууме и получают темное масло, которое кристаллизуется при стоянии, После перекристаллизации из гексана выделяют 78,0 г рыжеватс-коричневого порошка, т.пл. 59-60 С. Из маточного раствора доо полнительно получают 6,7 r продукта, т.пл.

54-56 С, После перекристаллизации из см о си этанол-вода т,пл, 57-58 С, Вычислено, %: С 63,38; Н 7,22;

N 5,28. ï. Н 15М05

Найдено, %:

С 65,18; Н 6,86; е N 6,25, Пример 5, Этил»6,7-диметокси-2-метил-4-оксотетрагидрохинолин-1-карбокс ила т.

Смесь 15 г хинолина, полученного в примере 4, 95 r карбоната калия и 225 мл хлористого метилена перемешивают 1 час, добавляют по каплям 14,7 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 20 мл хлорис» того метилена, перемешивают 72 час при комнатной температуре, добавляя через 24

gp и 48 час по 7,3 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты и через 48 час 47 г капбоната калия, быстро охлаждают водой, экс» трагируют несколько раз хлористым метиле ном, промывают экстракты водой, сушат над сульфатом магния и концетрируют в ва» кууме, Получают масло, которое затвердевает при стоянии, При растирании с 5 /-ным этилацетатом получают 17 г твердого в о щества, т,пл. 112-116 С, которое хромау тографируют на силикагеле, элюируя смесью

С ц Н< МОц

Найдено, %:

С 63,45; Н 7,06;

IU 5,33, Пример 2, Этиловый эфир 3— ((3,4-диметокси)-анилин) -бутановой кис лоты.

Смесь 30,0 r эфира, полученного в примере 1, и 2,0 r окиси платины в 250 мл уксусной кислоты гидрируют в стакане Па2» ара при давлении 3,5 кг/см в течение

1 час, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают янтарное масло, которое растворяют в хлороформе и промывают раствором бикарбоната натрия и насьпценным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния, концентрируют в вакууме и получают 30,0 г янВычислено, Ь. С 53,35; Н 7,30, N 4,61, С„, Н,„ио, Найдено, %: С 55,73; Н 7,33;

N 4,33, Пример 3, 3- ((3,4-Диметокси)данилин) -бутановая кислота.

54 r эфира, полученного в примере 2, 17,5 г едкого натра, 550 мл метанола и

130 мл воды нагревают 1,5 час с обра т ным холодильником, охлаждают, концентрируют в вакууме, разбавляют водой и нейтрализуют 6 н. соляной кислотой. Полученную маслянистую смесь экстрагируют хлороформом, сушат экстракты над безводным сульфатом магния, концентрируют в вакууме и получают 48 r маслянистого целевого продукта, Пример 4, 6,7-Диметокси-2-ме» тил-4-оксотетрагидрохинолин, 48 г кислоты, полученной в примере 3, и 500 r полифосфорной кислоты нагревают

1 час на паровой бане при энергичном перемешивании, выливают в 700 г льда и экстрагируют хлороформом, Экстракты су« шат над безводным сульфатом магния, концентрируют в вакууме и получают 26,4 r твердого желтого вещества, т,пл. 145о

148 С, После сублимации образца при о

110 С/0,05 мм получают твердое светлоо желтое вещество, т,пл, 150-151 С, Вычислено, %: С 65,14; Н 6,83;

Й 6,33, 538663 б этилацетат — гексан (1:1), и перекристаллизовывают из указанной смеси. Получают

13,9 г белых кристаллов, т.пл. 116,5-118 С, Вычислено, %: С 61,42; Н 6,53;

N 4,78, хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют, выпаривают, остающееся вязкое масло перегоняют при 110 С/0,05 мм и получают 1,4 г очень вязкого янтарного масла.

Вычислено, %: С. 63,53; Н 7,21;

И 4,36, С15 Н МО

Найдено, %:

С1т Н ХО, Найдено, %

С 6373; Н 716;

N 4,07.

Пример 8, Этил-6,7-диметокси-2-метил-4-оксоте трагидрохинолин-1-карбоксилат, К 19 кг полифосфорной кислоты, нагретой до 70-75 С, добавляют небольшими порциями 3,8 кг этилового эфира 3- ((3,4-диметокси- N -этоксикарбонил)-анилин1 -бутановой кислоты, не допуская черезмерного вспео нивания, выдерживают 2 час при 90-100 С, выливают в большой избыток смеси льда с водой, экстрагируют хлороформом, сушат экстракт над безводным сульфатом магния, концентрируют в вакууме и получают вязкое красное масло. Примерно половину этого масла хроматографируют на силикагеле,элк»ируя хлороформом, выпаривают в вакууме и получают 900 г целевого соединения, После перекристаллизации из смеси этилацетато циклогексан выход 638 г, т.пл, 113-115 С, Вычислено, %: С 61,42; Н 6,53;

М 4,78.

Пример 9. Этиловый эфир 3- ((3,4-диметокси- N -этоксикарбонил)-анилин) -бутановой кислоты, К смеси 1310 r этилового эфира 3- ((3,4-диметокси)-анилин) -бутановой кислоты, 746 г безводного карбоната калия и

5,0 л хлоооформа по каплям при перемешивании и 5 С в течение 10 мин добавляют

580 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты, перемешивают 15 мин при 3-8 С и в течение ночи при 20 С, кипятят 1 час о с обратным холодильником, охлаждают, добавляют 900 г инфузорной земли, фильтруtoT фильтраты ol двух опытов промывают водой, насышенной раствором бикарбоната натрия, и водой, сушат над безводным суль фатом магния, обесцвечивают активированным углем, выпаривают в вакууме и получают 41 57 г (83%) целевого продукта в виде вязкого масла, Пример 10. 3- ((3,4-йиметокси— N -этоксикарбонил)-анилин) -масляная кислота, Смесь 1,0 кг этилового эфира 3-(3,4-диметокси- N -этоксикарбонил)-анилин)—

С,Ä V»NO>.

Найдено, %

С 61,37; Н 6,51;

N 4,78, Пример 6. Кетил-6,7-диметокси10

1-2-метил-4-оксс 1,2,3, 4-те трагидрохинолин-1-кар боксилат.

К смеси 1,2 г (5,45 ммоль) хинолина, полученного в примере 4, 792 мг (10,7 ммоль) безводного пиридина и 5,5 мл хлористого метилена при перемешивании в течение

10 мин добавляют 758 мг (8,02 ммоль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 1 мл хлористого метилена, поддерживая температуру 10 - 15оС, перемешивают

45 мин при комнатной температуре, выливают в 25 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, промывают органический слой

25 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, фильт» руют, выпаривают, твердый желтый остаток растирают в 5 мл безводнот Ь эфира, фильтруют, промывают минимальным количеством, эфира и сушат на воздухе. Получают 1,1 г твердого желтого вещества, т,пл. 156— о

158 С, которое растворяют в 10 мл горячего этилацетата, обрабатывают 50 мг llapко Q -60, фильтруют и перекристаллизовывают при добавлении гексана. Получают

727 мг белого твердого вещества, т.пл, о

159-160 С (после сушки в вакууме при о

100 С/1 мм в течение 24 час), Вычислено, %: С 60 20; Н 6,13;

N 5,01, С 60,31; Н 6,30;

N 5,33, Пример 7. Бутил-6,7-диметокси-2-метил-4-оксо-1,2,3,4-те трагидрохинолин- д

-1-кар боксилат.

К смеси 1,15 г (5,17 ммоль) хинолина, полученного в примере 4, 751 мг (l0,15 ммоль) безводного пиридина и

5,5 мл хлористого метилена при перемеши- 9) вании в атмосфере азота добавляют по каплям 1,03 г (7,60 ммоль) бутилового эфира хлормуравьиной кислоты в 1 мл хлористого метилена, поддерживая о температуру 10 — 15 С, перемешивают М

45 мин при комнатной температуре, выливают в 25 мп насьпценного раствора бикарбоната натрия, промывают органическую фазу 25 мл насьпценного раствора бикарбона та натрия и 50 мл насыщенного раствора 60

C»H»N0, Найдено, %: С 61,44; Н 6,56;

N 4,83.

538663

О

Il в,о к,о

QooR

400Rg

СЫ2

1 а о во ." QH СН

-бутановой кислоты и 10 л 6 н, соляной кислоть в течение 40 мин нагревают при о перемешивании до 80 С, затем 1,5 час при о о

80-86 С, охлаждают до 25 С, экстрагируют хлороформом, экстракты двух опытов 5 разбавляют 7 л воды, добавляют едкийнатр до рН 9,4, к водной фазе прибавляют 3,8 л свежего хлороформа, подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 2,0, отделяют хлороформный слой, сушат его над 10 безводным сульфатом магния, выпаривают в вакууме и получают 1755 r (96%) цел вого соединения в виде масла, которое зат вердевает при стоянии.

Пример 11. 3- ((3,4-йиметокси- N -этоксикарбонил)-анилин1 -бутановая кислота.

К раствору 9,5 г этилового эфира 3- f (3,4-диметокси- 4 -этоксикарбонил)-ани20 лин) -бутанбвой кислоты в 28 мл этанола добавляют при перемешивании 28 мл 1 н. едкого натра, перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, выпаривают в вакууме этанол, добавляют к остатку 50 мл воды, экстрагируют этилацетатом, подкисляют водную фазу 10%-ной соляной кислотой до рН 2, экстрагируют этилацетатом, сушат экстракт, выпаривают в вакууме и получают

7,0 г (80%) целевого соединения в виде масла, Пример 12. Этил-6,7-диметокси-2-метил-4-оксотетрагидрохиноли -1-карбок- силат, К 7,7 Kl полифосфорной кислоты, нагрео той до 50 С, добавляют смесь 1385 r 3- f (3,4-диметокси- М -этоксикарбонил)-анилин) -бутановой кислоты и 500 мл .р хлороформа, поддерживая температуру 50о

65оС, выдерживают 2 час при 50-65 С, выливают при перемешивании в смесь 20 л льда и воды и 8 л хлороформа, перемешивают до полного растворения, экстрагируют 45 водный слой хлороформом, промывают экстракты насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и обесцвечивают активированным углем, После отгонки хлороформа на наро- 50 вой бане получают масло, добавляют к нему 2 л этанола и 4 л гексана, фильтруют, получают 1020 r продукта и перекристаллиэовывают из этанола. Выход 977 г (75%), т,пл, 115,5-117оС 55

Пример 13. Этил«6,7-диметокси -2-метил-4-оксотетрагидрохинолин-1-карбоксилат, К раствору 1,17 г 3- ((3,4-диметокси-.

- N -этоксикарбонил)-анилин -бутановой кислоты в 25 мл толуола добавляют при перемешивании 1,5 r пятиокиси фосфора, нагревают 1 час с обратным холодильником, декантируют толуол, твердый темно-коричневый остаток промывают горячим толуолом, объединенные толуольные фазы выпаривают в вакууме и получают 983 мг желтого масла, которое затвердевает при добавлении

3 MJI этанола. Выход 740 мг (74%), т,пл.

115-117 С. формула и эобре гения

1. Способ получения алкил-6,7-диалкокси-2-метил-4-оксоте трагидрохинолин-1-карбоксилатов общей формулы I

rae R, R u R - С,-Сч-алкил, о т— л и ч а ю шийся тем, что соединение обшей формулы П где R u R имеют указанные выше значенияэ Въ- водороде С4-Сьлкил. Не мещеные или замешенные фенил или фенилалкил;

К вЂ” водород или -G0OR, где R — как

4 указано выше, подвергают внутримолекулярному ацилированию по Фриделю-Крафтсу с выделением целевого продукта или с дальнейшей обработкой последнего соединением обшей формулы Х - COOR, где Х - бром, хлор, алкокси-, неэамещенная или замешенная феноксигруппа; К имеет указанные ранее значения, 2, Способ по п, 1, о т л и ч а юшийся тем, что внутримолекулярное ацилирование по Фриделю-Крафтсу проводят в присутствии полифосфорной кислоты при

8О-12 ОоС, GHHHIIH Заказ 5736/35 Тираж 554 Подписное

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4