Способ получения пирролиловых соединений или их солей

Способ получения пирролиловых соединений или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

с. ъ 4

ИЗОБРЕТЕНИЯ,,п) 53952О

Союз Советских

Соо.иалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл. С 07С 91/18

С 07D 207/32 (22) Заявлено 07.03.74 (21) 2003379/04 (23) Приоритет — (32) 09.03.73 (31) 3518/73 (33) Швейцария

Опубликовано 15.12.76. Бюллетень № 46

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.742.07 (088.8) по делам изобретений и открытий

Дата опубликования описания 07.02.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Кнут Егги, Франц Остермайер (Швейцария) и Херберт Шретер (ФРГ) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРРОЛИЛОВЫХ

СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ! м

N о-с н — сто — стт — z

Изобретение относится к способу получения новых пирролиловых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения оксиаминов взаимодействием эпоксисоединенпй или галогенгидринов с аминами.

Использование известного способа применительно к производным (пирролил-1) -феноксипропанола позволило получить новые производные 1- (пирролпл-1-фенокси) -3-аминопропанола-2, обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Согласно изобретению предлагается способ получения пирр ол илов ых соединений общей формулы 1..-С„.г-., 0 СН -(НОН СНА NH R

/ где R — низший алкил, содержащий до семи атомов углерода, пли остаток, — NH — R-морфолино, R> и Rz — водород или низший алкил, содержащий до четырех атомов углерода, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы II где RI и R имеют указанные значения, 15 Х и Z вместе образуют эпоксигруппу пли

Х вЂ” оксигруппа, à Z — галоген, подвергают взаимодействию с амином общей формулы КМНе, где R имеет указанное значение, или с морфолином, полученный раце20 мат в случае необходимости разделяют на оптические антиподы и целевой продукт выделяют в виде основания плп соли.

В соединениях общей формулы 1 радикал

R представляет собой низший алкил, содер25 жащий до семи атомов углерода, он может быть неразветвленным или разветвленным и

539520

65 присоединенным в любом положснии бутилом, амилом, гексилом или гептилом, в частности !!-пропилом, этилом, прежде всего метилом, изопропилом или трет.-бутилом. Низший алкил Ri и/или К представляет собой прежде всего метил.

Реакцию проводят общеизвестным образом.

При применении соединения формулы II, где Z означает галоген, в качестве исходного вещества реакцию ведут обычно в присутствии основного конденсирующего средства н/или с избытком амина. Подходящ!!е основные коиденсирующие средства представляют собой, например, гидроокиси щелочных металлов, такие как гидроокись натрия или калия, карбонаты щелочных металлов и алкоголяты щелочных металлов, такие как метилат натрия, этилат калия и трет.-бутилаr калия. Целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде солей. Так, можно получить основные, нейтральные или смешанные соли, в соответствующем случае и их геми-, моно-, сесквиили полигидраты. Соли полученных соединений могут быть переведены известными приемами в свободное основание, например при применении основных средств, таких как щелочи или ионообменники. С другой стороны, полученные свободные основания могут образовать соли с органическими или неорганическими кислотами. Для получения солей применяют такие кислоты, как, например, галогенводородные, серная, фосфорная, азотная, хлорная, алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклические карбоновые или сульфокислоты, например муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, оксималеиновая, пировиноградная, фумаровая, бензойная, антраниловая, п-оксибензойная, салициловая, метан-, этан-, циклогексан-, оксиэтан-, этиленсульфокислоты; галогенбензол-, толуол-, нафталинсульфокислоты или сульфаниловая кислота; метионин, триптофан, лизин или аргинин.

Эти и другие соли пирролиловых соединений, например пикраты, могут служить и для очистки полученных свободных оснований.

При этом свободное основание переводят в соль, которую отделяют и снова освобождают основание из соли.

Предлагаемые соединения могут существовать в зависимости от применяемых исходных веществ в виде оптических антиподов или рацематов.

Полученные изомерные смеси можно разделить на два чистых геометрических изомера, например, путем хроматографии или при применении комплексообразующего соединения тяжелого металла, например соединения серебра, предварительно обработанного силикагеля или окиси алюминия, или путем образования соединения тяжелого металла, например комплекса нитрата серебра, его разделения на изомеры, например, путем фракцион5

45!!О!»cpticталл!!Заци!! и последу!Ощего освооождения чистых изомеров.

Рацематы можно разделить известными пр!!емав!и на антиподы воздействием подходящих средств, например перекристаллизацией из оптически активного растворителя, с помощью микроорганизмов или взаимодействием с оптически активной кислотой, образующей с рацемическими соединениями соли, имеющие различную растворимость. Особенно широко применяемыми оптически активными кислотами являются 0- и L-формы винной, ди-о-толуолвиппой, яблочной, миндальной, камфарсульфо- плп хшшой кислоты. Предпочтительно и ыдел яют L- антипод.

Исходные соединения формулы II можно получить известным приемом, например из фенола Py=Ph=OH или из его фенолята и эпихлоргидрина. Реакцией полученного таким о бр азом эп оксида формулы I I с концентр ированной соляной кислотой можно получить соответствующий хлоргидрин формулы I I.

Пример 1. 10 r (0,047 моля) 1- (4-пирролил- (1) -фенокси) -2,3-эпоксипропана растворя ют в 100 мл изопропанола, прибавляют 4,25 мл (0,05 моля) изопропиламина и кипятят 3 час с обратным холодильником. Реакционную смесь упаривают в вакууме и полученное сырое основание перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 1- (4-пирролил- (1)фенокси) -2-окси-3-изопропиламинопропан; его гидрохлорид, полученный из метанольного раствора основания с раствором хлористого водорода в эфире, имеет т. пл. 208 — 210 С.

Исходный материал можно получить следующим образом.

5,0 г (31,4 ммоля) 4-пирролил-(1)-фенола нагревают с 11,6 r (9,9 мл) эпихлоргидрина и

0,1 мл пиперидина 6 час с обратным холодильником. Вместо пиперидина можно использовать и небольшое количество карбоната калия и ацетонитрила. Избыток эпихлоргидрина отгоняют и остаток перегоняют при 160 С и

0,05 мм рт . ст. Полученный 1-(4-пирролил-(1)фенокси) -2,3-эпоксипропан можно применять без дополнительной очистки. Применяемый

4-пирролил- (1) -фенол можно получить из п-аминофенола и 2,5-диметокситетрагидрофурана в ледяной уксусной кислоте. Выход 9,9г, 78% от теории.

Пример 2. К раствору 26,9 r 1-(о-(пирролил-1) фенокси)-2,3-эпоксипропана в 250 мл изопропанола прибавляют 52 мл трет.-бутиламина и кипятят 1,5 час с обратным холодильником. Масло, остающееся после упариваиия летучих компонентов в вакууме, перегоняют в высоком вакууме, получают 1-трет.-бутиламино-3- (о- (пирролил-1) -фенокси)-2-пропанол в виде бесцветного масла с т. кип. 130 — 140 С (0,04 мм рт. ст.). Он образует с фумаровой кислотой нейтральный фумарат с т. пл. 203—

204 С (из метанола).

Исходное вещество можно получить следующим образом.

539520

Составитель В. Ковтун

Техред E. Петрова

Корректорьп Н. Аук и Л. Орлова

Редактор Е. Хорина

Подписное

Тираж 575

Изд. М 1876

Заказ 2815/9 пр. Сапунова, 2

Типография, 5 а) 109 г о-аминофенола и 132 г 2,5-диметокситетрагидрофурана нагревают в 700 мл ледяной уксусной кислоты 30 мин до кипения.

После охлаждения реакционную смесь фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме, растворяют приблизительно в 1 л этилацетата и промывают 200 мл воды. Органический слой сушат и упаривают, остающееся масло темного цвета перегоняют в высоком вакууме. Получают о-(пирролил-1) -фенол с т. кип. 115—

125 С (0,05 мм рт. cr.) в виде масла, которое постепенно закристаллизовывается, т. пл. 46—

49 С. Выход 34,2 r, 95 /, от теории.

Пример 3. К раствору 26,9 г 1- (о- (пирролил-1) -фенокси)-2,3-эпоксипропана в 250 мл изопропанола прибавляют 50 мл изопропиламина и кипятят 1,5 час с обратным холодильником. Масло, остаюшееся после упаривания летучих компонентов в вакууме, перегоняют в высоком вакууме и получают 1-изопропиламино-3- (о- (пирролил-1) -фенокси) - 2пропанол в виде бесцветного масла с т. кип.

124 — 135 С (0,04 мм рт. ст.), закристаллизовавшийся продукт перекристаллизовывают пз смеси эфира и петролейного эфира и получают кристаллы с т. пл. 80 — 81 С. Выход

28,4 г, 83% от теории.

Пример 4. Раствор 15 г 1- (о- (пирролил-1)фенокси)-2,3-эпоксипропана и 7 г морфолина в 150 мл изопропанола кипятят 2 час с обратным холодильником. Остающееся после упаривания в вакууме масло кристаллизуется.

После перекристаллизации из бутанона получают 1-формолино-3-(о-(пирролил-1)-фенокси)-2-пропанол, т. пл. 81 — 82 С. Он образует нейтральный фумарат, т. пл. 136 †1 С (из бутанола). Выход 18,2 г, 86 /о от теории.

Прим ер 5. К раствору 30 г 1-(о-(2,5-диметилпирролил-1) - фенокси) - 2,3-эпоксипропана в 200 мл изопропанола прибавляют 60 мл изопропиламина и кипятят 2 час с обратным холодильником. Остающееся после упаривания масло перекристаллизовывают из петролейного эфира с активным углем и получают

1- (о-(2,5-диметилпирролил-1) — фенокси) - 3изопропиламино-2-пропанол, т. пл. 73 — 75 С.

Его нейтральный фумарат имеет т. пл. 186—

188 С (из ацетона).

Требуемые исходные вещества можно получить аналогично примеру 5: а) Из о-аминофенола и 2,5-гександиона получают о- (2,5-диметилпирролил-1) -фенол, т. пл. 95 — 99 С; б) Из о- (2,5-диметилпирролил-1) -фенола и эпихлоргпдрина получают 1- (о- (2,5-диметилпирролил-1) -фенокси) -2,3-эпоксипропан, т. кпп.

120 — 122 С (0,08 мм рт. ст.). Выход 32,3 г, 85о/о от теории.

Пример 6. 10,0 г 1-хлор-3-(о-(пирролпл-1) -феноксп) -2-пропанола и 20 мл изопропиламина кипятят сутки в 20 мл изопропанола. Реакционную смесь упаривают при умень5 щенном давлении, 30 мл 2н, раствора едкого натра доводят до щелочной среды и экстрагируют эфиром. После упаривания растворителя получают 7,2 г (66 /о) сырого 1-изопропиламино-3- (о- (пирролил-1) -фенокси) - 2-про10 панола, который после перекристаллизации пз смеси эфира и петролейного эфира имеет

". пл. 80 — 81 С.

Исходное вещество получают из 45,0 г о-(пп1:11олпл-1)-фенола с 70 г эпихлоргидрина

15 и 0,3 мл пиперидина прп кипячении в течение

16 час. Реакционную смесь упарпвают при уменьшенном давлении и затем тщательно перемешивают 2 час с 100 мл концентрированной соляной кислоты. Экстрагируют дихлор20 метаном, промывают водой и бпкарбонатом натрия, получают после упаривания растворителя сырой 1-хлор-3- (о- (пирролил-1) -фенокси) -2-пропанол ь виде коричневого масла, которое перегоняют при 120 — 130 С

25. (0,001 мм рт. ст.). Выход 72 г, 66 от теории.

Формула изобретения

Способ получения пирролпловых соединений общей формулы

30 ! а 1 К 1

/

Сн, Снон — Сн, 1

35 где R — низший алкил, содержащий до семи атомов углерода, илп остаток — NH — Rморфолино, R и Кз — водород илп низший алкил, со40 держащий до четырех атомов углерода, пли их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

50 где К1 и R имеют указанные значения, Х и Z вместе образуют эпокспгруппу плп

Х вЂ” окспгруппа, à Z — галоген, подвергают взаимодействию с амином общей формулы ЯМН2, где R имеет указанное значение, или с морфолином, полученный рацемат в случае необходимости разделяют на оптические антиподы и целевой продукт выделяют в виде основания плп солей.