Способ получения гидразин- -фенилпропионовой кислоты

Способ получения гидразин- -фенилпропионовой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

. - -ов!взмтх!

1 О Il И С W 1В39522

ИЗОБРЕТЕН И

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 10.07.72 (21) 1600685/1808 (23) Приоритет 17.12.70 (32) 05.02.70

24.02.70

25.03.70 (31) 9052; 13770; 78418 (33) США, С

Канад

1) М. Кл 2С07С109/02//

А 61К 31/15 государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано 15 12.76. Бюллетень № 4

) УДК 547.233.07 (088.8) Дата опуоликования описан!гя 29.03.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Сандор Каради, Симон Хайден Пайнз, Мейер Слезингер, (США) и Мануэль Гуэн Ли (Китай) Иностранная фирма

«Мерк Энд Ко, Инк» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

L-а-ГИДРАЗИН р-ФЕНИЛПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе производных L-а-гидразин-р-фенилпропионовой кислоты, которые обладают биологичной активностью и могут найти применение в медицине.

В литературе описан способ получения производных 3- (3,4 -диоксифенил) -2-метиламина общей формулы

I

R 0, СН,— С вЂ” С00?i

К,О N

Ry ! я, Q Сн — с — в, 1

1 2 Е;

15 где R1, R и R3 — водород или ацилгруппа, заключающийся в диазотировании 4-аминовератола с последующим последовательным взаимодействием с метилметакрилатом, гидролизом и аминированием (1).

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения 1 -а-гидразин+фенилпропионовой кислоты общей формулы 1

R R!I. ! а 1

R I" H — С вЂ” Со ото, т (1

К H — N-NH2

Z) — N — СИ вЂ” Я

«,/ !

Н, 1 —,М вЂ” Ti u,/

ll

4Рв " ",;: фт а „ ф/ - (« где R! и Кг — водород, окси- или алкоксигруппа, содержащая не более 6 атомов углерода, фенилокси- или бензилоксигруппа, Кз и R4 — водород или алкилгруппа, содер5 жащая не более 7 атомов углерода, Кв — водород, атом металла или алкилгруппа, содержащая не более 6 атомов углерода, обладающих высокой биологической активностью.

10 Предлагаемый способ получения 1-а-гидразин+фенилпропионовой кислоты общей формулы I, заключается в том, что L — изомер соединения общей формулы II где RI, Rg, Кз и R4 имеют указанные значе20 ния, R> — циано- или карбоксигруппа, которая может быть алкилирована или аминирована, Ко — группа

539522 — NH — NH — С—

gs) — 3Ч Н вЂ” NH — С вЂ” NH — С—

3) — NH — NH>, 4) гидразонгруппа, или

5) — NRa — NR9RIo, где К9, R9 и RIp — водород или ацил, или R9 и RIII вместе с атомом азота образуют имидогруппу ароматической дикислоты, или К и R7 вместе образуют группы:

6) — NH — СН,— NCI — С вЂ” 7) — NH — С вЂ” NH Π— С—

11 11 11

О О NH где Х вЂ” кислород или сера, подвергают гидролизу, например водным раствором кислоты или основания. Процесс проводят при температуре от 50 до +200 С, предпочтительно при 90 †1 С, и целевой продукт выделяют известными методами.

Пример 1. A. Получение и разделение диастереомеров а (1-метоксиацетилгидразо)а-метил - P- (3,4 — диметоксифенил) пропионовой кислоты.

К охлажденному льдом раствору рацемата а-гидразин-а-метил-P — (3,4 — диметоксифенил) пропионовой кислоты (10 ммолей) в 2 /о-ном растворе бикарбоната натрия (50 мл) прибавляют 12 ммолей 1-метоксихлорформиата и смесь перемешивают в течение 3 ч. Смесь подкисляют до рН 3 и продукт отделяют фильтрованием. Полученный продукт представляет собой смесь D u Z а-(1-метоксиацетилгидразо) а-метил+ (3,4 - диметоксифенил) пропионовой кислоты.

Натриевую соль смеси D u Z получают при растворении смеси в этаноле с последующей обработкой ее 1 эквивалентом гидроокиси натрия. Натриевая соль выпадает из раствора и ее растворяют в смеси метанола и воды. Затем прибавляют гексан до тех пор, пока раствор не помутнеет. Осаждающийся Z-изомер отделяют фильтрованием и гидролизуют при кипячении кислого раствора. После перекристаллизации из смеси метанола и воды чистая

Z-а-гидразин-а-метил-P - (3,4 - диоксифенил) пропионовая кислота имеет т. пл, 202 †2 С (разложение), (а) р —— — 17,3 (с = 2, СН90Н) .

Найдено, о/о. .С 49,13, Н 6,74, N 11,19.

СыН)4Х904Н90.

4

Вычислено, o : С 49,17, Н 6,60, N 11,47.

Пример 2. А, Получение и разделение диастереоизомеров метилового эфира а-а-Оацетилатролактилгидразо-P - фенилпропионовой кислоты.

90,11 r (0,5 моля) рацемической а-гидразин+фенилпропионовой кислоты растворяют в 200 мл метанола. Раствор насыщают газообразным хлористым водородом при комнатной температуре (25 С) и смесь оставляют стоять в течение 40 ч. Рацемический раствор концентрируют досуха в вакууме, промывают один раз метанолом и опять растворяют в

200 мл метанола, К раствору прибавляют диэтиламин до рН 8. Смесь охлаждают до 0 С, выдерживают в течение 1 ч, фильтруют и сушат осадок, получая рацемический метиловый эфир а-гидр азин-Р-фенилпропионовой кислоты.

К 83,09 г (0,5 моля) а-О-ацетилатролактоновой кислоты прибавляют 119,0 г (1,0 моль) охлажденного хлористого тионила. Смесь нагревают при перемешивании с обратным холодильником и выдерживают 2 ч. Смесь концентрируют в вакууме при 50 С для удаления избыточного хлористого тионила и растворенных газов.

К 97,12 r (0,5 моля) метилового эфира а-гидразин+фенилпропионовой кислоты прибавляют при охлаждении 300 мл пиридина, к перемешиваемой и охлажденной до 20 — 25 С смеси прибавляют полученный на предыдущей стадии а-О-ацетилатролактилхлорид. Смесь выдерживают в течение ночи при 25 С, концентрируют в вакууме, а остаток перекристаллизовывают из смеси метанол/вода, получая а-обогащенную форму метилового эфира а- (а-О-ацетилатролактилгидразо) - P — фенилпропионовой кислоты, В. Приготовление 1 -а-гидразин-P-фенилпропионовой кислоты.

38,44 г (0,1 моля) 1 -обогащенного метилового эфира, полученного в примере 1А, гидролизуют 150 мл 5н. соляной кислоты в течение 2 ч при кипячении с обратным холодильником. Смесь охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют эфиром.

После сушки над MgSO4 эфирный раствор концентрируют для удаления а-атролактоновой кислоты. Водную фазу концентрируют досуха, помещают в метанол и прибавляют диэтиламин до рН 6,0. После одночасовой выдержки при комнатной температуре 1-а-гидразин-Р-фенилпропионовую кислоту отделяют фильтрованием и перекр исталлизовывают из воды, содержащей 0,5 г бисульфита натрия.

Пример 3, Приготовление 1 + (3,4-диоксифенил) -а-гидразинпропионовой кислоты.

К 7,50 г (0,05 моля) 1 -винной кислоты в

50 мл метанола прибавляют при 50 С 21,22 г в 100 мл метанола. 1+(3,4-диоксифенил)-агидразинпропионовой кислоты. Смеси дают охладиться. Концентрируют смесь, удаляя ее часть, разбавляют эфиром, нагревают и охлаждают, трут стеклянной палочкой до тех

539522 пор, пока не появятся зародыши кристаллов.

Эти зародыши используют для затравки смеси, которую выдерживают 18 ч при 25 С.

Смесь охлаждают до 0 С, фильтруют, промывают и сушат, получая 1-винную соль 1+ (3,4-диоксифенил) -а-гидразинпропионовой кислоты.

К 212,21 г (1,0 моль) D,1+(3,4-диоксифенил)-а-гидразинпропионовой кислоты прибавляют 200 мл 2,5 н. соляной кислоты и смесь концентрируют досуха в вакууме. Остаток помещают в 1,4 л метанола при 60 С, прибавляют 37,5 г (0,25 моля) 1 -винной кислоты и растворяют, смеси дают охладиться до 25 С.

Смесь затравливают ранее полученной солью винной кислоты и оставляют на ночь при 25 С.

Смесь охлаждают до 0 — 5 С, фильтруют, промывают и сушат осадок. Остаток дважды перекристаллизовывают из воды, получая L-винную соль 1+ (3,4-диоксифенил) -а-гидразинпропноновой кислоты.

57,14 г (0,1 моля) тартрата, полученного в предыдущей стадии, растирают с 250 мл воды и при перемешивании и охлаждении прибавляют 10 и. гидроокись натрия до рН 6,4.

Смесь фильтруют, промывают и сушат осадок, получая L-а-гидразин- (3,4-диоксифенил) пропионовую кислоту с т, пл. 197 С (темнеет с разложением).

Найдено, /о.. С 47,08; Н 5,84; N 12,29.

С9НдХ О4 Н О.

Вычислено, /о. С 46,95; Н 6,13; N 12,17.

10,1 н.нс! 28О m/a log/3,44 (n)o — 14 (c=1, 0,1 н. НС1) Пример 4. Приготовление метилового эфира D,1 -)3- (3,4-диоксифенил) -а-гидразинпропионовой кислоты.

В 212,21 г (1,0 моль) D,1-р(3,4-диоксифенил)-а-гидразинпропноновой кислоты в 1 л метанола вводят при 0 — 5 С газообразный хлористый водород до тех пор, пока смесь не станет насыщенной. После выдерживания смеси в течение 24 ч при 20 — 25 С ее упаривают досуха в вакууме. Остаток помещают в 2 л метанола, прибавляют 27,01 г (0,5 моля) метоксида натрия, смесь фильтруют, промывают и фильтрат концентрируют до 2 л. К концентрату прибавляют 100,1 г (0,50 моля) а-камфорной кислоты. Удаляют однократное количество, прибавляют эфир, смесь подогревают, охлаждают, трут о стенки стеклянной палочкой, чтобы вызвать кристаллизацию. Оставшийся раствор концентрируют до половины объема и затравливают. Смесь оставляют на

18 ч при 25 С, охлаждают до 0 — 5 С фильтруют и осадок промывают холодным метанолом. После сушки осадок перекристаллизовывают из изопропилового спирта, получая а-камфорную соль метилового эфира 1+(3,4диоксифенил) -а-гидразинпропионовой кислоты.

63,94 г (0,15 моля) эфирной соли, полученной в предыдущей стадии, кипятят в атмос5

65 фере азота в течение 2 ч со 100 мл 2 и, соляной кислоты. Смесь охлаждают до 10 — 15 С, подщелачивают до рН 6,4 10 н. гпдроокисью натрия, фильтруют, осадок промывают водой и сушат. Остаток перекристаллизовывают из воды, получая 1 -ф- (3,4-диокснфенил) -а-гидразинпропионовую кислоту, т. пл. 197 С.

П р им ер 5. А. 45 r D,1 (а)-(3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовой кислоты растворяют в 115 мл 1 н. соляной кислоты при 45 С.

Смесь фильтруют и затравливают насыщенный раствор при 45 С 5 г L-а-(3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовой кислоты. Затем насыщенный раствор охлаждают до 25 С в течение 35 мин и выдерживают в течение 1 ч при 25 С. Выпавший продукт отделяют фильтрованием, промывают двумя порциями по

15 мл каждая воды (25 С) и сушат в вакууме, получая 1 -а- (3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовую кислоту, т. пл. 208 С (разложение) .

Б. Маточную жидкость стадии А объединяют с 5 г Р,1-а-(3,4-дноксибензнл)-а-гидразинпропноновой кислоты н нагревают до 45 С.

Смссь нагревают до 45 С и фильтруют. Насыщенный раствор обрабатывают 4 г D-а-(3,4дноксибензил) -а-гндразинпропионовой кислоты и охлаждают до 25 С в течение получаса.

Закрпсталлизовавшийся материал затем выделяют так же, как описано ранее.

В. Маточную жидкость от стадии Б рециклнзуют с 5 r Р,1-а-(3,4-диоксибензил) -а-гидразпнпропионовой кислоты, так же, как на стадии А для получения 1 -а-(3,4-диоксибензил)-а-гидразинпропионовой кислоты.

Пример 6. В сосуд А загружают 195 мл

0,1 н. соляной кислоты и 19 г Р,1-а-(3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовой кислоты.

Полученную тестообразную пасту нагревают до 45 С на водяной бане и выдерживают при этой температуре в течение всей операции.

Трубопровод из сосуда А идет через фильтр и разделяется на два трубопровода, которые идут к сосудам В и С. В сосуды В н С загружены 12 г D,1 -а- (3,4-дноксибензил) -а-гидразннпропноновой кислоты, растворенные в

230 мл 0,1 н. соляной кислоты при 25 С. Раствор фильтруют и заливают в сосуд В, а оставшееся количество в сосуд С. В течение всей операции сосуды В н С выдерживают при 25 С. В сосуд В вводят 1,35 r L-а-(3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовой кислоты, а в сосуд С вводят 1 35 г D-а-(3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовой кислоты.

Раствор из сосуда А перекачивают со скоростью 2 мл/мнн в сосуды В и С. Из сосудов

В и С идут переточные трубопроводы, которые связаны с перетоками из сосудов В и С и возвращаются к сосуду A.

Через регулярные промежутки времени в сосуд А вводят дополнительные количества

D,L-рацемической смеси для поддержания насыщенности раствора. D u L-изомеры удаляются через регулярные промежутки времени, и когда необходимо вводят дополнительные

539522

7 затравочные кристаллы. Таким образом осуществляется непрерывное разделение рацвмата для выделения D и 1-изомеров.

П р и мер 7. А. Приготовление 1-а-метил-ауреидо-P — (3,4-демитоксифенил) пропионовой кислоты.

Раствор 44 г (0,16 моля) солянокислой соли

1 -а-метил-а-амино - P- (3,4 - диметоксифенил) пропионовой кислоты готовят растворением ее в 440 мл воды при осторожном нагревании.

Затем раствор быстро охлаждают до 5 С и небольшими порциями прибавляют 77,6 г (0,96 моля) цианата калия. Полученную тестообразную пасту нагревают до 60 С в течение 4 ч и фильтруют. Фильтрат охлаждают и подкпсляют до рН 1 концентрированной соляной кислотой. Отфильтровывают кристаллический осадок, промывают его водой и сушат при 50 С, получая 34,5 г 1-а-метил-а-уреидор- (3,4-диметоксифенил) пропионовой кислоты.

При перекристаллпзацпи пз смеси этанол: вода получают продукт, имеющий т. пл. 205—

207 С.

Найдено, ю/ю. С 5556. Н 652 N 999

C H NO,.

Вычислено, /ю. С 55,31; Н 6,43; N 9,92.

В. Приготовление 1 -а-метил-а-гидразин-р(3,4-диметоксифенпл) пропионовой кислоты.

К охлажденному льдом раствору 2,2 г (7,8 моля) 1 -а-метил-а-уреидо+ (3,4-диметоксифенил) пропионовой кислоты, полученной на стадии А, в 15,6 мл 2,5 н. гидроокиси калия прибавляют 13,6 мл 0,71 М раствора гипохлорита натрия (9,75 ммолей). Через 5 мин после того, как прибавление закончено, раствор нагревают до 80 С в течение 1,5 ч. Затем прибавляют 45 мл толуола и 0,8 мл гидразингидрата и смесь интенсивно перемешивают прибавляя 8 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь перемешивают при 80 С в течение 30 мин, после чего фазы разделяют и водный слой экстрагируют 25 мл толуола.

Водный раствор выпаривают досуха и полученную смесь солей заливают этанолом. Спиртовой раствор нейтрализуют диэтпламином до рН 6,4 отфильтровывают выпавший продукт, промывают его этанолом и сушат, получая

1,25 r 1 -а-метил-а-гидразин-Р- (3,4-диметоксифенил)пропионовой кислоты с выходом 60 /ю.

При перекр исталлизации из воды получают продукт с т. пл. 222 — 224 С (разложение). (а) = — 24,6 .

Найдено, /ю. .С 53,01; Н 7,46; N 10,28.

C(gH>g04Ng

Вычислено, ю/ю. .С 52,93; Н 7,40; N 10,29.

Пример 8. А. Приготовление 1-а-этил-ауреидо-Р- (3,4 - диметоксифенил) пропионовой кислоты.

К раствору 0,47 моля 1-а-этил-а-амино-р(3,4-диоксифенил) пропионовой кислоты и

600 мг бисульфита натрия в 500 мл воды прибавляют 57,6г цианата калия и раствор нагревают до 60 С в атмосфере азота в течение

1 ч. Затем прибавляют другую порцию (57,6 г) цианата калия и продолжают нагревание еще

8

2 ч. Получаемый продукт реакции метилируют без выделения следующим образом: из реакционной зоны отгоняют воду до полного отсутствия аммиака. Остаток разбавляют до исходного объема, прибавляют 20 мл 8 н. раствора гидроокиси калия и охлаждают до 15 С.

При тщательном перемешивании прибавляют

566 мл 8 н. раствора гидроокиси калия и одновременно 376 мл (3,6 моля) диметилсульфота с такой скоростью, чтобы температура была не выше 20 С, Прибавление продолжают около 1 ч.

Раствор подкисляют до рН 2 соляной кислотой и выпавший продукт отфильтровывают.

После промывки водой и сушки получают

1-а-этил-а-уреидо - P-(3,4 - диметоксифенил) пропионовую кислоту с выходом 70o . После перекристаллизации из смеси этанол: вода т. пл. 218 — 220 С.

Найдено, /ю. С 56,71; Н 6,88; N 9,53.

С 4HgpNgOg °

Вычислено, ю/ю. С 56,74; Н 6,80; Х 9,45.

Б. Приготовление 1 -а-этил-а-гидразин+ (3,4-диметоксифенил) пропионовой кислоты.

К охлажденному льдом раствору 7,8 ммолей

1 -а-этил-а-уреидо-P - (3,4 - диметоксифенил) пропионовой кислоты, полученной на стадии

А, в 15,6 мл 2,5 н. гидроокиси калия прибавляют 13,7 мл 0,71 н. раствора гипохлорита натрия (9,75 ммолей). Через 5 мин после окончания прибавления раствор нагревают до 80 С в течение 1,5 ч. Затем прибавляют 45 мл толуола и 0,8 мл гидразингидрата и смесь интенсивно перемешивают при прибавлении 8 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь перемешивают при 80 С в течение 30 мин, затем разделяют фазы и водный слой экстрагируют 25 мл толуола. Водный слой выпаривают досуха и полученную смесь солей растворяют в этаноле. Полученный спиртовой раствор нейтрализуют до рН 6,4 диэтиламином и выпавший осадок отфильтровывают, промывают этанолом и сушат, получая 1-а-этил-а-гидразинр- (3,4-диметоксифенил) пропионовую кислоту с выходом 53ю/ю. После перекристаллизации из воды получают продукт с т. пл. 215 — 220 С.

Найдено, ю/ю. С 53,16; Н 7,60; N 10,40.

С13Н2ю04М2.

Вычислено, /ю. С 58,19; Н 7,51; N 10,44.

Пример 9. 1 -а-гидразин-а-метил Р-(3,4диоксифенил) пропионовая кислота.

В колбу помещают 119,1 г (0,5 моля) сесквигидрата 1 -а-метил+ (3,4-диоксифенил) аланина и толуол и нагревают до кипения. С помощью водного сепаратора воду отгоняют в виде азеотропа и толуол возвращают в колбу. Когда теоретически рассчитанное количество воды будет отогнано, смесь концентрируют в вакууме досуха. Остаток заливают

500 мл метанола, при 0 — 5 С насыщают газообразным хлористым водородом и оставляют стоять на 42 ч, Затем смесь упаривают досуха и получают метиловый эфир 1 -а-метил-3,4-диоксифенилаланина.

539522

67,58 r (0,3 моля) эфира, полученного на предыдущей стадии, растирают с 1 л тетрагидрофурана, и через полученную смесь пропускают при 55 — 70 С фосген со скоростью

0,5 моля/ч. Затем пропускают азот. Спустя

2 ч после начала пропускания азота смесь охлаждают до комнатной температуры. Раствор упаривают в вакууме для получения метилового эфира 1 -а-хлоркарбонил-а-метил-$- (3,4карбонилдиоксифенил) аланина. 1

К эфиру, полученному на предыдущей стадии, добавляют 500 мл диметоксиэтана и

19,5 г (0,3 моля) порошкообразного азида, натрия и при перемешивании кипятят 3 ч.

Смесь фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме досуха, а остаток кристаллизируют из смеси ацетон: гексан для получения метилового эфира 1 -а-N-азидокарбонил-а-метил-р(3,4-карбонилдиоксифенил) аланина.

32,03 г (0,1 моля) полученного таким образом эфира перемешивают в течение 18 ч при

25 С со 100 мл 1 н. соляной кислоты. Смесь концентрируют в вакууме досуха для получения L-а-N-азидокарбонил-а-метил-$- (3,4-диоксифенил) аланина. К остатку прибавляют

300 мл воды и полученную смесь сначала нагревают до 80 С при перемешивании, а затем охлаждают до 0 С и при этой температуре подвергают фотолизу при свете ртутной лампы. Затем смесь разбавляют до 1 л подогретой до 90 С водой, фильтруют и фильтрат обрабатывают ионообменной смолой типа Амберлит IR-120 в водородной форме, элюируют 1 и. гидроокисью аммония и элюат выпаривают досуха в вакууме. Получают сырой продукт, после перекристаллизации которого получают L-а-гидразин-а-метил-$- (3,4-диоксифенил)пропионовую кислоту с т. пл. 222 — 224 С.

Пример 10. I -а-этил-а-гидразин-(3- (3,4-диоксифенил) пропионовая кислота.

112,6 г (0,5 моля) I -а-этил-3,4-диоксифенилаланина смешивают с 500 мл метанола и смесь при 0 — 5 С насыщают газообразным хлористым водородом. Полученную смесь оставляют стоять на 42 ч при 0 С и затем упаривают досуха для получения метилового эфира

1 -а-этил-3,4-диоксифенилаланина.

71,8 г (0,3 моля) эфира, полученного на предыдущей стадии, растирают с 1 л тетрагидрофурана и пропускают при 55 — 70 С фосген со скоростью 0,5 моля/ч и затем азот.

Спустя 2 ч после начала пропускания азота смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры. Раствор концентрируют в вакууме для получения метилового эфира

L-а-хлоркарбонил-а-этил-P - (3,4-карбонилдиоксифенил) аланина.

Полученный на предыдущей стадии эфир смешивают с 500 мл диметоксиэтана, прибавляют 19,5 г (0,3 моля) порошкообразного азида натрия и смесь перемешивают при кипячении в течение 3 ч. Смесь фильтруют, фильтрат концентрируют в вакууме досуха, а остаток кристаллизируют из смеси ацетон: гексан для получения метилового эфира L-а-N-азидо10 карбонил-а-этил - P-(3,4 - карбонилдиоксифенил)аланина.

33,43 r (0,1 моля) полученного таким образом эфира перемешивают в течение 18 ч при

5 25 С со 100 мл 1 н. соляной кислоты. Смесь концентрируют в вакууме досуха для получения I -а-N-азидокарбонпл-а-этил-P- (3,4-диоксифенил) аланина. К остатку прибавляют

300 мл воды и полученную смесь сначала нагревают до 80 С при перемешивании, а затем охлаждают до 0 С. Смесь разбавляют до 1 л водой, нагретой до 90 С, фильтруют и фильтрат охлаждают до комнатной температуры.

Охлажденный фильтрат обрабатывают ионод обменной смолой типа Амберлит 1К-120 в водородной форме, элюируют 1 н. гидроокисью аммония и упаривают элюат досуха в вакууме. Получают сырой продукт, при перекристаллизапии которого получают 1 -а-этил20 а-гидразин-р - (3,4-диоксифенил) пропионовую кислоту, т, пл. 215 — 220 С.

Прим ер 11. A. L-а-(1-Ацетилгидразин)-аметил-р- (3,4-диметокспфенил) пропионитрил.

250 мг (5,2 ммоля) 55 / -ного раствора гид25 рида натрия в минеральном масле промывают гексаном и суспендпруют в 6 мл диметилсульфоксида (ДМСО). К этой смеси прибавляют раствор 1,05 r 1-а-апетамино-а-метил-р(3,4-диметоксифенил) пропионитрила (4 ммозО ля) в 10 мл ДМСО, начинают выделяться газы. Через 15 мин после спада выделения газов раствор охлаждают до 15 С и прибавляют 4,5 ммоля хлорамина в виде раствора в 12 мл сухого эфира в течение 2 мин. После 12 ч пере35 мешпвания при комнатной температуре прибавляют несколько капель уксусной кислоты и смесь концентрируют в вакууме. Полученный сироп обрабатывают водой и хлороформом. Органический слой сушат, удаляют раст40 воритель и остаток крпсталлизируют пз этплацетата и эфира. После перекрпсталлизации из метанола т. пл. 121 — 123 С.

Найдено, / . С 60,82; Н 7,10; N 15,21.

С14Н19ХЗОЗ.

45 Вычислено, / . С 60,63; Н 6,91; N 15,15.

Б. I -а-Гидразин-а - метил+ (3,4-диокспфенил)пропионовая кислота.

150 мг продукта, полученного на предыдущей стадии, растворяют в 2,5 мл концентри5о рованной соляной кислоты и нагревают в запаянной трубке при 120 С в течение 0,5 — 1 ч.

Полученную смесь выпаривают досуха в вакууме и продукт вымывают этанолом. При добавлении диэтилампна до рН 6,4 осаждается кислота, которую отфильтровывают, промывают этанолом, сушат п получают L-а-гидразин-а-метил - - (3,4-дпокснфенил) пропионовую кислоту. При перекристаллизацпп из воды, содержащей незначительное количество

60 бисульфита натрия, получают продукт с т.пл.

208 С (разложение). (а) = — 17,0 (с=2, СН ОН)

Пример 12. А. L-а- (1-бензоилгидразин)-аметил - P-(3,4 - дибензилоксифенил)пропионамид.

11

250 мл (5,2 ммоля) гидрида натрия в виде

55 /О-ного раствора в минеральном масле промывают гексаном и суспендируют в 6 мл

ДМСО. К этой смеси прибавляют раствор

4 ммолей L-а-бензамидо-а-метил-р- (3,4-дибензоилоксифенил) пропионамида в 10 мл

ДМСО. Через 15 мин после того, как становится незначительным выделение газа, раствор охлаждают до 15 С и в течение 2 мин прибавляют раствор 4,5 ммолей хлорамина в

12 мл сухого эфира. После 12 ч перемешивания при комнатной температуре прибавляют несколько капель уксусной кислоты и смесь концентрируют в вакууме. Полученный сироп обрабатывают водой и хлороформом. Органический слой сушат, удаляют растворитель, а остаток кристаллизуют из этилацетата и эфира.

Б. 1 -а-Гидразин-а-метил-р - (3,4-диоксифенил) пропионовая кислота.

Раствор продукта, полученного на предыдущей стадии, в 2,5 мл концентрированной соляной кислоты нагревают в запаянной трубке при 100 С в течение 0,5 — 1 ч. Конечный продукт получают по примеру 1.

Пример 13. А. Приготовление 1-р-(3,4диметоксибензил) -а-гидразинпропионовой кислоты.

К охлажденному льдом раствору солянокислой 1 -а-амино-р- (3,4-диметоксибензил) пропионовой кислоты (R1 — — н, Кг= Кз= снз)

2,2 г (8 ммолей) в 2,5 н. гидроокиси натрия прибавляют 1,8 г (16 ммолей) гидроксиламинО-сульфокислоты. Через 20 мин смесь нагревают при 90 С в течение 1 ч. Раствор подкисляют соляной кислотой и выпаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в этаноле и сырой продукт осаждают добавлением диэтиламина до рН 6,4. Смесь очищают хроматографически на силикагеле. После перекристаллизации из воды получают 1.+ (3,4-диметоксибензил) -а-гидразинпропионовую кислоту, т. пл. 222 — 224 С (разложение).

Найдено, /о. С 53,01; Н 7,46; N 10,28.

С12Н1ЗХ204 Н20.

Вычислено, /о. С 52,93; Н 7,40; N 10,29, Б. Гидролиз L-P- (3,4-диметоксибензил) -агидразинпропионовой кислоты в L-Р- (3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовую кислоту.

Смесь 10,0 г (32,3 ммолей) 1 -P- (3,4-диметоксибензил)-а-гидразинпропионовой кислоты и

150 мл концентрированной соляной кислоты нагревают в запаянной трубке при 120 С в течение 2 ч. Полученную смесь выпаривают досуха в вакууме и продукт выщелачнвают этанолом. Гидразиновая кислота осаждается при добавлении диэтиламина до рН 6,4, смесь фильтруют и осадок промывают этанолом и сушат, получая 6,5 r L-P-(3,4-диоксибензил)а-гидразинпропионовой кислоты (73 О/о) . При перекристаллизации из воды, содержащей незначительное количество бисульфита натрия получают продукт с т. пл. 208 С (разложение) . (а) = — 17,3 (с=2, СНзОН) 539522

12

Найдено, %. С 49,13; Н 6,74; N 11,19.

С1юН141 1204 Н20 °

Вычислено, о/о. С 49,17; Н 6 60; N 11,47.

Пример 14. А. Приготовление 1-а-N -ацетилгидразин-P - (3,4-диметоксибензил) пропионитрила.

250 мг (5,2 ммоля) гидрида натрия в виде его 55О/о-ного раствора в минеральном масле промывают гексаном и суспендируют в 6 мл

10 (ДМСО). К этой смеси прибавляют раствор

1,05 г (4 ммоля) 1-а-ацетамидо-р-(3,4-диметоксибензил) пропионитрила в 10 мл ДМСО.

После спада выделения газа (15 мин) раствор охлаждают до 15 С и в течение 2 мин

15 прибавляют раствор 4,5 ммолей хлорамина в

12 мл сухого эфира, После 12 ч перемешивания при комнатной температуре прибавляют несколько капель уксусной кислоты и смесь концентрируют в вакууме.

Полученный сироп обрабатывают водой и хлороформом. Органический слой сушат, удаляют растворитель и кристаллизируют остаток из этилацетата и эфира; по данным ЯМРспектроскопии получают смесь продукта и исходного материала в соотношении 6:4. Хроматографируют на 30 г силикагеля (элюирование хлороформом и Зо/о-ным этанолом) и получают 570 мг (52О/о) L-а-N -ацетилгидразино-р- (3,4-диметоксибензил) пропионитрила и

З0 320 мг исходного материала. Это соответствует 56 /о теоретического выхода или 80 /о, считая на непревращенный исходный материал.

При перекристаллизации из метанола получают продукт с т. пл. 121 — 123 С, Найдено, /о. С 60,82; Н 7,10; N 15,21.

С14Н19Хзоз.

Вычислено, /о. С 60,63; Н 6,91; N 15,15.

Б. Гидролиз L-а-N -ацетилгидразино-р- (3,4диметоксибензил) пропионитрила в ?.-р- (3,4диоксибензил) -а-гидразинпропионовую кислоту.

Раствор 150 мг продукта, полученного на предыдущей стадии, в 2,5 мл концентрированной соляной кислоты нагревают в запаяной

45 трубке при 120 С в течение полутора часов.

После выделения обычным способом получают 50 мг гидразиновой кислоты с т, пл.

208 С (разложение) . (и)2з = — 17,3 (c=2, СНзОН)

Прим ер 15. А. Приготовление 1-а-N -ацетилгидразино - P-(3,4-диметоксибензил) пропионовой кислоты.

К кашице из 100 мл воды, 200 мл эфира, 36 мл концентрированной соляной кислоты и

70,3 г (0,25 моля) 1 -N-ацетил-а- (3,4-диметоксибензил) аланина при 0 — 10 С прибавляют по каплям при интенсивном перемешивании 18 г (0,26 моля) нитрата натрия в 36 мл воды.

Выдерживают температуру 0 — 10 С во время прибавления и перемешивания в течение 1 ч.

Отделяют эфирный слой, водный слой экстрагируют по порциям 100 мл эфира, объединяют эфирные экстракты, промывают из насыщен65 ным раствором соли и сушат над MgSO4.

539522

Смесь концентрируют в вакууме, получая

1.-N-ацетил - N-нитрозо - $-(3,4-диметоксибензил)алании.

Смесь 65,5 г (1,0 моля) цинкового порошка и 100 мл воды охлаждают до 10 С. Прибавляют при 10 — 15 С и перемешивании 75 r (0,24 моля) нитрозосоединения в 150 мл ледяной уксусной кислоты. После этого смеси дают нагреться до комнатной температуры примерно в течение 1 ч, затем ее нагревают до 80 С на водяной бане. Смесь фильтруют для удаления непрореагировавшего цинка и промывают осадок тремя порциями по 25 мл теплой

2 н. соляной кислоты. Объединенный фильтрат охлаждают до комнатной температуры и подщелачивают до рН 6,5. Выпадающий осадок отфильтровывают и сушат. Остаток экстрагируют тремя порциями по 200 мл хлороформа. Высушенный над MgSO< экстракт концентрируют в вакууме, остаток перекристаллизовывают из метанола и получают L-а-N ацетилгидразин-а- (3,4 — диметоксибензил) пропионовую кислоту.

Б. Гидролиз 1.-а-N -ацетилгидразин-а-(3,4диметоксибензил) пропионовой кислоты в 1 -а(3,4-диоксибензил) - а - гидразинпропионовую кислоту.

Это соединение гидролизуют в L-а-(3,4-диоксибензил)-а-гидразинпропионовую кислоту по методике, описанной в примере 14.

Пример 16. Приготовление L 3-хлор-5(3,4 -диметоксибензил)-5-метил - 4 - имидазолинона.

L-а-N-ацетиламино — р- (3,4 - диметоксибензил) пропионовую кислоту в количестве 56,2 r (0,20 моля) и 19,0 г (0,25 моля) роданистого аммония суспендируют в 100 мл уксусного ангидрида и 1,0 мл уксусной кислоты. Смесь греют на водяной бане, охлаждают и выливают в воду при 10 С. Затем ее отфильтровывают, промывают осадок и сушат. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси метанол — вода и получают а-1-ацетил-5- (3,4-диметоксибензил) -5-метил-2-тиогидантоин.

Ацетилтиогидантоин растворяют в 6 н. соляной кислоте при нагревании на водяной бане. При выпаривании получают 1-5-(3,4 -диметоксибензил) -5-метил-2-тиогидантоин, который перекристаллизовывают из воды.

1 -5- (3,4 -диметокси) — 5-метил — 2-тиогидантоин в количестве 28,0 r (0,1 моля) растворяют в 600 мл кипящего амилового спирта и прибавляют при интенсивном перемешивании

23,0 r нитрата натрия. Когда нитрат натрия растворится, смесь нейтрализуют до рН 6,0 б н. соляной кислотой и экстрагируют смесь хлороформом.

Хлороформный экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая сырой

1 -5- (3,4 -диметоксибензил) — 5-метил-4-имидазолинон. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси ацетон — гексан. 12,5 г (0,05 моля) имидазолинона растворяют в 300 мл

50o -ного водного метанола и прибавляют при

0 — 5 С 1,25 эквивалента гипохлорита натрия.

14

После этого смесь в течение 1 ч кипятят с обратным холодильником и концентрируют для удаления метанола.

Остаток представляет собой 1 -3-хлор-5(3,4 -диметоксибензил) - 5 - метил-4-имидазолинон.

Б. Гидролиз 1 -3-хлор-5- (3,4 -диметоксибензил) -5-метил-4-имидазолинона в 1 -P- (3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовую кислоту.

Остаток подщелачпвают 50 /о-ной гидроокисью натрия и кипятят в атмосфере азота в течение 30 мин. После охлаждения смеси до комнатной температуры ее подкисляют концентрированной соляной кислотой, получая

L-P-(3,4 — диметоксибензил)-а — гидразинпропионовую кислоту. Это соединение может быть гидролизовано, как описано ранее, для получения 1 -Р- (3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовой кислоты.

Пример 17. А. Приготовление 1 р-(3,4-диметоксибензил) -а - диазиридонилпропионовой кислоты.

К раствору 100 г (0,47 молей) 1 -а-метил(3,4-диоксифенил) -аланина и 600 мг бисульфита натрия в 500 мл воды прибавляют 57,6 г цианата калия и раствор нагревают до 60 С в атмосфере азота в течение 1 ч. Затем прибавляют еще порцию 56,7 г цианата калия и смесь нагревают еще 2 ч. По данным ЯМРспектроскопии за это время около 90 аминокислоты превращается в L-4- (3,4-диоксибензил) 4-метилгидантоиновую кислоту.

28,2 r(0,,1 моля) полученной кислоты и

69,5 г солянокислого гидроксиламина в 100 мл воды нагревают в атмосфере азота в течение

18 ч. При охлаждении кристаллизуется 1-р(3,4-диметоксибензил) -а-оксибензил - а - оксиуреидопропионовая кислота. Продукт перекристаллизовывают из смеси метанол — вода, К 14,9 г (0,05 моля) оксиуреидокислоты в

50 мл диметоксиэтана прибавляют эквивалентное количество дициклогексилкарбодиимида в

50 мл диметоксиэтана. Смесь 2 ч перемешивают при комнатной температуре, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, получая 1 -5- (3,4 -диметоксибензил) -5-метил-1,2,4оксидиазин (4Н, 5Н) -З,б-дион. Оксидиазин растворяют в 100 мл 50О/о-ного водного метанола при 0 — 5 С и прибавляют 0,062 эквивалента гипохлорита натрия. Затем смесь кипятят в течение 1 ч и концентрируют для удаления метанола. Остаток подщелачивают 50О/о-ной гидроокисью натрия и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Промежуточную

L-P- (3,4 - диметоксибензил) -а — диазиридонилпропионовую кислоту не выделяют.

Б. Гидролиз 1.+ (3,4-диметоксибензил) -агидразинпропионовой кислоты в 1 Р-(3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовую кислоту.

При подкисл енин сырую L- Р- (3,4-дим етоксибензил) -а-гидразинпропионовую кислоту экстрагируют хлороформом, экстракт сушат и хром атогр афируют на силикагеле.

539522

Очищенный продукт обрабатывают, как описано в примере 13, для получения 1+(3,4диоксибензил) -а-гидразинпропионовой кислоты.

Пример 18. А. Приготовление 1 -5-(3,4 - 5 диметоксибензил)-5-метил - 1,2,4-оксадиазин(4Н, 5Н) -3,6-диона.

L-аФацетиламино - P-(3,4 - диметоксибензил)пропионитрил в количестве 52,4 г (0,2 моля) размешивают с 500 мл тетрагидрофурана. 1и

Нагретый до 45 — 50 С фосген пропускают через смесь до тех пор, пока не появится его избыток. Избыток фосгена удаляют с током азота, после чего смесь концентрируют в вакууме до половины объема. К остатку при- 15 бавляют при комнатной температуре 8,25 г (0,25 моля) гидроксиламина и 11,2 r (0,2 моля) гидроокиси калия в 70 мл метанола для того, чтобы избежать потерь гидроксиламина в виде солянокислой соли. 20

После того, как прибавление закончено, смесь нагревают до кипения в течение 30 мин и 30 мин выдерживают при кипении. Смесь концентрируют в вакууме досуха и остаток кристаллизуют из смеси ацетон — гексан, 25

N-Ацетилиминооксадиазинон нагревают со

100 мл 2 н. соляной кислоты в течение 1 ч при 100 С. Охлаждают до комнатной температуры, оксадиазиндион экстрагируют хлороформом, экстракт сушат и упаривают в вакууме. L-5- (3,4 -диметоксибензил) -5-метил1,2,4-оксадиазин- (4Н, 5Н) -3,6-дион перекристаллизовывают из смеси ацетон — гексан, Б. Гидролиз 1 -5- (3,4 -диметоксибензил) -5метил-1,2,4-оксадиазин- (4Н, 5Н) -3,6-диона в

1 -P-(3,4-диоксибензил)-а - гидразинпропионовую кислоту. +(3,4-диоксибензил)-а-гидразинпропионовую кислоту получают, как описано в примере 13.

Пример 19. А. Приготовление L-1,4-днами- 4 но-3,6-бис (3,4 — диметоксибензил) -3,6 - диметилпиперазин-2,5-диона.

Смесь 23,0 r (0,1 моля) L-а-амино-а- (3,4диметоксибензил) пропионовой кислоты в 23 мл

4 н. NaOH (0,1 моля) охлаждают до 5 С и прибавляют 30 мл 4 н. NaOH (0,12 моля) и

18,7 г (0,11 моля) карбобензоксихлорида попеременно 5 равными порциями в течение

30 мин при интенсивном встряхивании и охлаждении на ледяной бане. Реакционная смесь должна быть слегка щелочной все это время. После завершения реакции раствор экстрагируют эфиром для удаления избытка хлорангидрида кислоты, водную фракцию подкисляют по конго красному 5 н. НС1 и охлаждают на ледяной бане. После охлаждения в течение 15 мин до 0 С отфильтровывают кристаллическую N-карбобензокси-1 -а-амино+ (3,4-диметоксибензил)пропионовую кислоту и сушат. Это промежуточное соединение объеди- @ няют со следующим промежуточным соединением, как описано ниже.

Через раствор 23 9 г (0,1 моля) 1-а-амино 3,4-диметоксибензил) пропионовой кислоты в

500 мл метанола пропускают газообразный 65 хлористый водород до полного насыщения.

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, затем выпаривают досуха в вакууме. Остаток кристаллизируют из смеси метанол — этилацетат. Солянокислый метиловый эфир 1 -а-амино+ (3,4-диоксибензил) пропионовой кислоты используют в следующей стадии.

К смеси 37,3 r N-карбобензокси-1-а-ампноР- (3,4-диметоксибензил) пропионовой кислоты, 25,3 г метилового эфира 1-а-амино+(3,4-диметоксибензил) пропионата и 14 мл триэтиламина в 600 мл метиленхлорида прибавляют

21,8 г N,N -дициклогексилкарбодиимида. После выдерживания смеси в течение 18 ч при комнатной температуре прибавляют 1,0 мл ледяной уксусной кислоты. Выпавшую дициклогексилмочевину удаляют фильтрованием, а фильтрат последовательно промывают водой, разбавленной соляной кислотой, водой, полунасыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток сушат в вакууме над фосфорным ангидридом и перекристаллизовывают из смеси ацетон/гексан.

6,1 г (0,01 моля) метилового эфира дикарбобензоксидипептида в 150 мл метанола, содержащего 0,35 r 10 / -ного палладия на угле и 5 капель уксусной кислоты, гидролизуют при комнатной температуре и атмосферном давлении до тех пор, пока не выделится примерно 0,01 моля двуокиси углерода. Смесь досуха концентрируют, а остаток перекристаллизовывают из смеси ацетон — гексан для получения 1 -3,6-бис (3,4 -диметилпиперазин)2,5-диона.

К смеси из 100 мл воды, 200 мл эфира, 28,8 мл концентрированной соляной кислоты и 44,25 г (0,1 моля) полученного ранее пиперазин-2,5-диона при 0 — 10 С по каплям прибавляют 14,5 г нитрита натрия (0,21 моля) в

30 мл воды при 0 — 10 С и перемешивают в течение 1 ч. Отделяют эфирный слой, водный слой экстрагируют двумя порциями эфира по

100 мл, объединенный эфирный экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат эфирный экстракт над NgSO4. Эфирный раствор концентрируют в вакууме для получения

1,4-динитрозопиперазин-2,5-диона.

Смесь 26,1 r (0,40 моля) цинкового порошка и 100 мл воды охлаж