Способ получения пиридохинолинкарбоновых кислот

Способ получения пиридохинолинкарбоновых кислот

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 19.02.73 (21) 1702652/1885766/04 (23) Приоритет 04.10.71 (32) 05.10.70 (31) 47151/70 (33) Велик обритания (43) Опубликовано 25 12 76. Бюллетень №47 (45) Дата опубликования описания 17.08.77 (51) М. Кл, С 07 D 215/00

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и отнрытнй (53} УДЫ

547.831.7 (088.8) Иностранец

Вильсон Шоу Воринг (Великобритания) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Империал Кемикал Индастриз Лимитед" (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДОХИНОЛИНКАРБОНОВЫХ

КИСЛОТ

Н00

1

Изобретение касается способа получения ранее не известных производтп тх пиридохинолинкарбоновых кислот формулы 1, которые могут найти применение в фармацевтической промьппленности, Огт

Применение известных способов гидр олиза эфиров, например гидроокисью щелочного металла или неорганической кислотой, позволяет получать новые соединения с ценными свойствами.

Отпкываемый способ получения пиридохннолинкарбоновых кислот общей формулы I, в которой кольцо А является группой формул: 11, 111, IV или Ч, где а в формулах Il — V означает общую связь между пиридиновым кольцом и бензольным коль1О цом А в формуле T

R> — атом водорода или метил, а бензольное кольцо В может содержать не более двух заместителей из числа следующик радикалов: алкил, содер15 жащий 1 — 8 атомов углерода, циклоалкил с числом углеродных атомов не более 6, алкоксигруппа с числом углеродных атомов 1 — 6, группа трифторметила, феннл — или феноксигруппа, атом галогена или радикал NRgRg, где Вз — глкил с числом

20 углеродных атомов 1 — 6, à R> — алкил, содержащий 1--6 атомов углерода, или фенил,или R, и R, (вместе) — азотсодержащий гетероцикл, включающий в себя не более 7 кольцевых атомов, или (формула 11 или IY) бензольное кольцо В может

25 содержать алкилечовый радикал с числом углерод8 ных атомов 3 — 5, причем, если R — метил, указан- 2,7 - дикарбокси - 4,9 - диокси - 5,10 ные соединения являются производными 1,7 — циметил рид (, — 1 пи о(2 3 — g,) хинолин с т. пл. выл фенантролина включаюпщьи алкил, содержа- 350 C из 1,4 - диамино -2,5 - диметилбензола. енантролина, Структура предпоследнего продукта, т.е. произдержащую 1 — 4 атомов углерода, феноксигруппу, @ водного 4,7 - фенантролина с т, гл. 306 — 308 С, не пиперидий или морсролин в положении 5 или 6, или является абсолютно изученной, Можно предполатакой заместитель, как 5,6 — диметил или 5 — фенил- гать, что этот продукт был именно таким, каким он — 6 — метоксигруппа, или 5,6 — алкилен, содержа- был указан в примере, однако фактически он щий 3 — 5 атомов углерода, может представлять собой 2,7 - дикарбокси - 4,10или их солей, исключая 2,8-дикарбокси-4,10 р диоксипиридо(2,3-g)хинолин. .диокси.1 7-фенантролин, заключается в том, что Пример 3. Повторяют процесс, описанный в

Э -ф приводят гидролиз соотв соответствующего алкилового, примере 1, с использованием в качестве исходного фенилапкилового или фенилового эфира преиму- продукта соответствующего фенилендиамина, в рещественио гидратом о идратом окиси щелечного металла или зультате чего получают следующие соединения: неорганической кислотой с последующим выделе- 1я 2,8 - дикарбокси - 6- этил - 4,10 - диокси - 1,7 нием целевого продукта в свободном виде или в -фенантролин с т. пл. 310 С (плавится с разэиде соли. ложением1 >

П р и и е р 1. 1 r 2,8 - диметоксикарбонил- 6 - трет - бутил - 2,8 - дикарбокси - 4,10„410 „д „„., „„1- ф „.,олин -диокси - 1,7 - фенантролин ст, пл. 315 C (плавится нагревают в 10 мл 10 -ного водного раствора 29 с Разложением) едкого патра на паровой бане в течение 30мин. 2,8 - дикаРбокси - 4,10- диокси- 6- изопРопило

Смесь охлаждают, фильтруют и твердый осадок . 1,7 - фенантролин с т. пл. 306 — 307 С (плавится с, натриевой сопи растворяют в воде (10 мл) . Раствор Разложением) подкиапяют кбнцентриров анной соляной кислотой. 6- хлор - 2,8 - дикарбокси - 4,10 - диокси - 1,7Полученный осадок отделяют растворяют а 15 мл чь .фенантРолин, темпеРатУРа плавлениЯ котоРого пРенасыщеиноиэ раствора бикарбоната натрия, фильт- вышает 300 С. руют. Фильтрат цодкисляют концентрированной со- Используя соответствующий фенилендиамин в ляной кислотой. Полученный осадок отделяют, про- качестве исходного продукта, получают следующие мыкают водой, а затем горячим этанолом. Получа- соединения: ют э 8 дикарбокси 4,10 диокси 6 метил 1 7 Я диокси - 1,7 - фенантРолин с т. пл. (Разлофеиаитролинcт пл (разложения) 316 C.Исполь жениЯ) 292 — 293" С (из2,4- циамино- 1- гексагидзуемый в качестве исходного продукта эфир с роазепинбензола); т. an. 198 — 200"С может быть получен следующим 2,8 - дикарбокси -,1 - диокси образом. -фенантролин с т. пл., превышающей 300 С (из 1,3Натрийдиэтиловый эфир щавелевоуксусной ЗЭ -диамино - 4 " хлорбензола) кислоты (16,8 г) добавляют отдельными порциями II p и м е р 4. 3,8 - диметоксикарбонил - 1,10к перемешиваемой смеси 10н. соляной кислоты циокси - 5 - метил - 4,7 - фенантролин подвергают (10 мл), воды (100 мл) и бензола (50 мл) при гидРолизУ по снособУ, описанномУ s пРимеуе 2. температуре, не превышающей 20 C. Смесьпереме- ПолУчают 3,8 - дикаРбокси - 1,10 - диокси - 5шивают еще в течение 1 ч и бензольный слой 40 -метил - 4,7 - фенантролин с т. пл. (разложения) о отделяют и промывают водой (50 мл) . Промывные 295 С (кристаллизуют из 75 o — ного раствора диводы снова экстрагируют бензолом (50 мл), обье- метилсульфоксида в этаноле). диненные бензольные растворы высушивают над 3,8 - Диметоксикарбонил - 1,10 - диокси - 5.безводным сульфатом магния и фильтруют. Затем -метил - 4,7 - фенантролин, используемый в качестве добавляют 2,4 - диаминотолуола (3,2 г) и смесь 45 исходного продукта, получают следующим обкипятят в колбе Дина — Старка до полного отделе- Р . ния воды. Гидрид натрия (2,4 r в виде 50 o — ной суспенПример 2. Повторяют процесс, описанный в зии в минеРальном масле) постепенно вводнт в примере 1, используя соответствующий фениленци- охлаждаемую суспензию дигидрохлорида 2,5 - диамин в качестве исходного продукта, при этом бо аминотолуола в сухом метаноле (100 мл), поддерполучают следующие соединения: живая температуру 10 — 15 С. Температуру этого

2,8 - дияарбокси - 4,10 - диокси - 5,6- диметил раствора повышают до комнатной и затем добавля1,7 - фенантролин с т. пл. (разложения) ют раствор диметилацетилендикарбоксилата (7,1 г)

310 — 314 С из 1,3 - диамино - 4,5 - диметилбензола; в сухом метаноле (10 мл). После завершения про3,8 - дикарбокси - 1,10 - диокси- 5,6- диметил 65 текающей экзотермической реакции смесь нагрева- 4,7 - фенантролин с т. пл. 306 С (из диметилсуль- ют с обратным холодильником в течение 3 ч, затем фоксида) из 1„4 - диамино - 2,3 - диметилбензола; фильтруют и полученный фильтрат вьшаривают под

3,8 - дикарбокси - 1,10 - диокси - 4,7 - пониженным давлением. Полученный остаток оас-фенантролин с т. пл. 306 — 308 С из N - фениленди- тирают с эфиром и перекристаллизовывают из метаамина; ф) иола, в результате чего получают бис - анилин.

Полученный бис - анилин вводят в кктящий дифенииовый эфир (100 мл) и смесь выдерживают при 220 — 240 С до полного удаления метанола

{примерно 5 мин) . Раствор охлаждают, полученный твердый продукт желтого цвета отфильтровывают и промываю петролейным эфиром (т. кип. 40 — 60 С) р а затем его выкристаллизовывают из пиридина

Получают 3,8 - диметоксикарбонил - 1,10 -. докси- 5 - метил - 4,7 - фенантролин с т. пл. 302 — 304 C

Пример 5. 2,8 - дикарбокси - 4,10- диокси.-6чиетил - 1,7 фенантролин (Q,Ç г) перемешивают с раствором бикарбоната натрия (0,3 г) в воде

{5 мл) в течение 1 ч. Смесь фильтруют. Фильтрат разбавляют этанолом (12 мл) и полученную смесь фильтруют. Твердый осадок промывают сначала горячим этанолом, затем водой, после чего высушивают. Получают двунатриевую соль 2,8 - дикарбокси - 4,10 - диокси - 6 - метил - 1,7 - фенантролина в виде дигидрата.

Результаты исследования спектра ядерного магнитного резонанса (}3 0 ): один максимум— а

СНэ (2,1 б); один максимум Н вЂ” 3, Н вЂ” 9 для двух протонов (6,4 Ю ); один максимум Н вЂ” 5 (7,15 8) .

П р и м.е р 6. 6 - н - Бутил - 2,8

-диметоксикарбонил - 4,10 - диокси - 1,7 - фенантролин (l г) нагревают в 10 мл 10%-ного водного раствора едкого натра на паровой бане в течение

30 мин. Горячий раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой и полученный осадок отделяют, растворяют в 15 мл насыщенного раствора оикарбоната натрия, фильтруют и фильтрат подкисллют концентрированной соляной кислотой. Полученный осадок отделяют, промывают сначала водой и затем этанолом, перекристаллизовывают из диметилсульфоксида и промывают горячим этанолом. Получают 6 - н - бутил - 2,8 - дикарбокси-4,10 - диокси - 1,7 - фенантролин с т. пл. (разло-. жения) 300 С.

Сложный эфир, использованный в качестве исходного продукта, получают следующим образом.

Раствор диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты (8,4 г) в сухом метаноле (50 мл) добавляют к раствору 2,4 - диамино - 1 - н-бутилбензола (бг) в сухом метаноле (50мл) и после протекания экзотермической реакции смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч.

Метанол отгоняют при пониженном давлении пол> ченный остаток растворяют в эфире (200 мл) и промывают сначала водой (двукратно порциями по

100 мл), затем 1 н. соляной кислотой (двукратно порциями по 100 мл), затем 1 н. едким натром (двукратно порциями по 200 мл) и водой (двукратно порциями по 100 мл). Эфирный раствор высушивают йад безводным сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают. К кипящему дифениловому эфиру (100 мл) добавляют остаток — маслянистый продукт и смесь выдерживают при о

2 0- 40 С до полного удаления метанола (приблизительно 5 мин) . Раствор охлаждают и разбавляют

6 петролейным эфиром (т.кип. 40 — 60" С; 500 мл) .

После выдержки в течение 30 мин петролейный эфир сливают с осажденного маслянистого продукта и маслянистый продукт растирают с аце тоном.

Полученную смесь фильтруют и твердый осадок (т, пл. 170 — 175 C) перекристаллизовывают из 2-атоксиэтанола и затем промывают эфиром. Получа-!

9 ют 6 - н; бутил - 2,8 - диметоксикарбонил - 4,10-диокси- 1,7- фенантролин ст. пл, 175 — 177 С.

2,4 - Диамино - 1 - н,- бутилбензол, используемыи в качестве исходного продукта, получают следующим образом: н - бутилбензол (25 r) вводят

15 постепенно в течение 1 ч в перемешиваемую смесь концентрированной серной кислоты {112 мл) с концентрированной азотной кислотой (66 мл; плотность 1,42), нагреваемую до 40 С. После прекращения добавления н,- бутилбензола смесь выдеро

Щ 0 живают при 40 С в течение 45 мин а затем при з

100 С в течение 45 мин. Далее смесь охлаждают, смешивают со льдом и полученный маслянистый продукт экстрагируют двукратно эфиром (200 мл) . Эфирный раствор промывают сначала водой, затем раствором углекислого натрия и затем

25 снова водои. Эфирный раствор высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают. Остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип.140 — 144 С/1 мм рт.ст.

ЗО

Получают 1 - н.- бутил - 4- динитробензол.

Раствор 1 - н.- бутил - 2,4 - динитробензола (10г) в этаноле (100 мл) взбалтывают.вместе с водородом при комнатной температуре и атмосферном давлении в присутствии катализатора — палла85 дия на угле (0,5 r, 6%) . После поглощения рассчитанного количества водорода (5,2 г) смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха в вакууме.

Остаток, представляющий собой 2,4- диамино-1 - н.- бутилбензол (производное диацетила с

40 т. пл. 209 — 210 С, перекристаллизовано из этанола), используют непосредственно для последующей реакции с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты.

Пример 7. Повторяют процесс, описанный в

45 примере 6, с использованием соответствующих исходных продуктов, в результате чего получают следующие соединения:

6 - втор - бутил - 2,8 - дикарбокси - 4,10-диокси - 1,7 - фенантролин с т. ги. 308 С (плавится

50 с разложением, из диметилсульфоксида) из 2,4-диамин - - втор,- бутплбензола;

",8 - дикарбокси - 6 - циклогексил - 4,10-диокси - 1,7 - фепантролин с т. пл. 314 С (плавится с разложением, из диметилсульфоксида), из 2,455 -диамин 1 - циклогексилбензола;

",6,дикарбокси - 4,8 - диокси - 9,IO, 1l,l2- гетрагидробепэо (f ) (1,7 ) - фенантролин с т. пл. 318 -320" С (плавится с разложением, из метилсульфоксида), из 5,7 - диамин - 1,2,3,4 - тетрагид60 ронафталина;

540567

2,8 - дикарбокси - 4,10- диокси- 6- н- пентил- 1,7 - фенантролин с т. пл. 297--300 C (плавится с разложением, иэ диметилсульфоксида), из 2,4-циамин - 1 - н,- пентилбензола;

2,8 - диокси - 6 - н - гексил - 4,10 - диокси - 1,7- 4

- фенантролин с т. пл.294 С (плавится с разложением, из диметилсульфоксида), из 2,4- диамин-1 - н- гексилбензола;

2,8 - дикарбокси - 4,10 - диокси - 6 - н - октил-1,7 - фенантролин с т. пл. 300 С (плавится с 0 разложением, иэ диметилсульфоксида) из 2,4диамин - 1- н. октилбензола;

2,8 - дикарбокси - 4,10 - окси - 6 - метокси - 5-фенил - 1,7 - фенантролин с т. пл. 277 — 278 C (плавится с разложением) из 3,5 - диамин - 2 - 14

-ые ток сидифе нила.

11 р и м е р 8. 2,8-Диэтоксикарбонил-4,10-диокси-б- н-пропил-1,7-фенантролин подвергают гидролизу горячим водным раствором едкого натра по спосо- 33 бу, описанному в примере 6. Получают 2,8 - дикарбокси - 4,10 - диокси - 6 - н.- пропил - 17.-фенантролин с т. пл. (разложения) 306 С (издиметилсульфоксида) .

Сложный эфир, использованньш в качестве ис- 24 ходного продукта, с т. пл, 212 — 214 С (из этилового спирта или 2 - этоксиэтанола) получают по варианту, который описан в примере 1, П р н м е р 9. 2,8 - диметоксикарбонил - 4,6диокси - 10 - метилпиридо (3,2- Я,) хинолин подвер- 80 гают гидролизу горячим водным раствором гидрата окиси натрия по способу, описанному в примере 6.

Получают 2,8 - дикарбокси - 4,6 - диокси - 10-метил - 1,7 - фенантролин с т. пл, 192 — 193 С (иэ этанола), иэ 2,4- диамино - 1 - н: бутилбензола. 4$

2,4 - Диамино - 1 - н.- пропилбензол, используемый в качестве исходного продукта, получают следующим образом..

Раствор 2,4- динитро.- 1 - н. - пропилбензола (10 r) в этаиоле (125 мл) взбалтывают вместе с водородом при комнатной температуре и атмосферном давлении в присутствии катализатора — палладия на угле (0,5 r, 5%) .

После поглощения рассчитанного количества 44 водорода (6,4л) смесь отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха. Осадок, представляющий собой 2,4 - диамино - 1 - н. - пропилбензол, используют непосредственно для реакций с диэтиловым эфиром щавелевоуксусной кислоты. 50

2,8 - диметоксикарбонил - 4,6 - диокси - 10-метил - пирйдо (3,2 — g ) хинолин, используемый в качестве исходного продукта, получают следующим образом.

Раствор диметилового эфира ацетилендикарбо- 44 новой кислоты (2,8 r) в сухом метаноле (20 мл) добавляют к раствору 2,6 - диамино - 1 - метилбензола (1,2г) в сухом метаноле (20мл) и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем эту смесь охлаждают, фильтруют 50 и твердый осадок бис - анилина (1,9 г, т. пл, 194 — 196 С, перекристаллизоанный из диме-. тилформамида) добавляют отдельными порциями в кипящий дифениловый эфир (50 мл) и смесь выдерживают при 240 — 245 С в течение 10 мин. Затем эту смесь охлаждают, отфильтровывают и полученный твердый осадок промывают нетролейным эфиром т.кип. 40 — 60 С 750 мл) лерекристаллизовывают из д метилсульфоксида, в результате чего получают 2,8 - диметоксикарбонил - 4,6-диокси - 10 - метилпиридо(3,2 - Я ) хинолин с т. пл. 296 С.

Пример 10. Повторяют процесс,описанный в примере 9, используя эквивалентное количество

2,6 - диамино - 1 - хлорбензола вместо 2,6 - диамино - 1 - метилбензола. Получают 2,8 - дикарбокси- 10- хлор - 4,6- диоксипиридо(3,2.-Я)хинолин с т. пл. выше 300 Ã

Пример 11. 1 роцесс ведут аналогично примеру 6, в результате чего получают соединения сиспользованием в качестве исходных продуктов следующих веществ:

2,8 - дикарбокси - 4,10 - диокси - 6 - н,-пропокси - 1,7 - фенантролин с т. пл. 294 С (плавится с разложением, кристаллизуется с молекулой растворителя, из диметилсульфоксида) из 2,4„пнамин - 1 - н; пропоксибензола;

2,8 - дькарбокси - 6- этокси - 4,10 - диокси1,7 - фенантролин с т. пл. 286 — 287 С (плавится с разложением, перекристаллизован в виде полугидрата из диметилсульфоксида) из 2.4 - диамннофенетола;

2,8 - дикарбокси - 4,10 - диокси - 6 - метокси-1,7 - фенантролип, температура плавления которого превышает 320 С (кристаллизуется с одной молекулой растворителя — диметилсульфоксида), из 2,4"

- диаминоанизола;

2,8 - дикарбокси - 6 - фтор - 4,10 - диокси - 1,7 фенантролин, температура плавления которого превышает 320 С (перекристаллизсван из диметилсульфоксида), из 2,4- диамин- 1- фторбензоль;

2,8 - дикарбокси - 6- н.- гептил - 4,10 - диокси-1,7 - фенантролин с т, пл. 296 С (плавится с разложением, перекристаллизован из диметилсульфоксида), из 2,4 - диамин - 1 - н; гептилбензола, Пример 12. Раствор моногидрата 2,6-диэтоксикарбонил - 4,!О - диокси - 6 - фенокси-1,7 - фенантролина (0,5 г) в смеси с горячей ледяной уксусной кислотой (10 мл) и соляной кислотой (15 мл 3 н.) нагревают с обратным холодилыиком в течение 2 ч. Полученную смесь охлаждают и затем фильтруют, твердый осадок промывакт кипящим хлороформом. Получают полугидрат

2,8 - дикарбокси - 4,10 - диокси - 6 - фенокси - 1,7° фенантролнна с т. пл. (разложения) 306 — 307 С.

2,8 - Диэтоксикарбонил - 4,10 - диокси - 6-феноксп - 1,7 - фенантролин, используемый в описанном процессе, получают в виде моногидрата с т, пл. 214 — 215 С (перекристаллизовывают из эта540567

10 иола) способом, аналогичным описанному в примере 1, используя 2,4 - диаминодифениловый эфир в качестве исходного продукта.

Пример 13. Повторяют процесс гидролиза, описанный в примере 12, но в качестве исходного продукта используют 6- бром- 4,10- диокси- 2,8-диметоксикарбонил - 1,7 - фенантролин и продолжают нагревание с обратным холодильником в течение 10 ч при температуре кипения. Получают 6° бром - 2,8 - дикарбокси - 4,10 - диокси - 1,7-лренантролин с т. пл. 318 — 320 С (плавится с разложением) .

Сложный 5фир, который используют в качестве исходного продукта, с т. пл. 208-2lO Ñ, получают аналогично примеру 9.

Пример 14. Процесс ведут аналогично примеру7, но в качестве исходного продукта используют 1,3 - диамино - 4- бромбенэол вместо 2,4- диамино - 1 - н.- бутилбенэола. Получают 6- бром- 2,8 - диметоксикарбонил - 4,10 --диокси - 1,7- фенантролин с т. пл. 208 — 210 С, Пример 15. Смесь 4,10 - диокси - 2,8-диметоксикарбонил - 6 - пиперидино - 1,7 - фенантролина (1,4г) и соляной кислоты (30мл, 3 н.) перемешивают и нагревают с дефлегматором в течение 6 ч. Получают прозрачный раствор, а затем из кипящего раствора выделяют осадок. Смесь охлаждают и отфильтровывают, и твердый осадок промывают двукратно кипящим хлороформом.

Твердый продукт выкристаллизовывают из диметоксисульфоксида, в результате чего получают 2,8-дикарбокси - 4,10 - диокси - 6 - пиперидино - 1,7-фенантролин {кристаллизующийся вместе с одной молекулой растворителя) с т. ш1. (разложения)

296 С.

4,10 - Диокси - 2,8 - диметоксикарбонил - 6-пиперидпно - 1,7 - фенантролин, используемый в качестве исходного продукта, получают следующим образом.

Раствор диметилового эфира ацетиленцикарбоновой кислоты (5,2 r) в сухом метаноле (25 мл) вводят в раствор 2,4 - диамино - 1 - пиперидинбенэола (3,3 г) в сухом метаноле (50 мл), по окончании экэотермической реакции смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель удаляют путем дистилляции в вакууме при 60 С и остаточный продукт — бис - анилин (с т.пл. 122 — 124 С, после кристаллизации из метанола) добавляют отдельными порциями к кипящему дифениловому эфиру (50 мл) и смесь нагревают при

240 — 245 С до полного удаления метанола (в течение 5 мин) . Раствор охлаждают и разбавляют петролейным эфиром (т.кип. 40.-60 С, 300 мп) . Растворитель сливают с осажденного твердого продукта и этот твердый осадок перекристаллизовывают иэ метанола. Получают 4,10 - диокси - 2,8 - диметоксикарбонил - 6- пиперидино - 1,7 - фенаптролин с т. пл 268-2э0 С, Пример 16. Процесс ведут аналогично примерам 7 и 8, используя соответствующий фенилендиамин в качестве исходного продукта. Получают следующие соединения:

2,8 - дикарбокси - 4,10 - диокси - 6 - метокси-1,7 - фенантролин с т. пл. выше 320 С (перекристаллизов ывают с одной молекулой растворителя— диметилсульфоксида), из 2,4 - диаминоаниэола;

2,8 - дикарбокси - 8 - фтор - 4,10- диокси - 1,7»

- фенантролин с т. пл. выше 320 С (перекристаллизовывают из диметилсульфоксида), из 2,4 - ди1р амино - 1 - фторбенэола;

2,8 - дикарбокси - 6 - н.- гептил - 4,10 - диокси-1,7 - фенантролин с т. пл. (разложения) 296 С (перекристаллизовывают из диметилсульфоксида и промывают кипящим этанолом), из 2,4 - диамино1я 1 - н.- гептилбензола.

2,8 - Диамино - 1 - н - пропоксибензол, используемый для приготовления производного 6 н. пропоксила, получают путем гидрогенизации 2,4-динитро - 1 - н - пропоксибензола аналогично

gp примеру 7 для приготовления 2,4- диамино- 1 - н-бутилбензола. Получаемый 2,4 - диамино - 1 - н-пропоксибензол имеет т. пл. 84 — 86 С (после перекристаллизации из бензола) .

Пример 17. Повторяют операции, описанные в примере 15, в результате чего получают соединения с использованием в качестве исходных продуктов следующих веществ:

2,8 - дикарбокси - 4,10 - диокси - 6 - морфолин1,7 - фенантролин с т. пл.317"С (плавится с

З1 разложением), кристаллизующийся с одной молекулой растворителя — диметилсульфоксида, из 2,4-диамин - 1 - морфолинбензола;

6 - ди - н,- бутиламин- 2,8 - дикарбокси - 4,10-диокси - 1,7 - фенантролин с т. цл, 279 — 280 С ф (плавится с разложением), из 2,4- диамии - 1 - ди-н - бутиламннобензола;

2,8 - дикарбокси - 4,10 - диокси - 6 - Я

-метиланнлин - 1,7 - фенантролин с т. пл, 304 — 306 С (плавится с разложением), кристаллизуется из ди40 метилсульфоксида), из 2,4 - диамин - 1 - Й

-метиленанилинобензола;

2,8 - дикарбокси - 6 - гексагидроаэепин - l - ил4 10 - диокси - l,7 - фепаптропин с т. пл. 292 — 293 С (плавится с разложением), из 2,445 -циамин- 1- гексагидроазепинилбензол.

Пример !8. Процесс ведут аналогично примеру 6, но в качес1ве исходного пр >дукта используют 2,8 - диэтоксикарбонил - 3,6,9 - триметил- 4,10 - циокси - !,7 - фенангропин, в результате

50 чего получают 2,8 - дпкарбокси - 3.6,9 - триметил-4,10 - диокси - 1,7 - фенантролин с т. пп. выше

320 С, криста шиэующпйся с одной молекулой растВОрИтЕЛя — дИМЕтвлеупьфОКСИда.

Сложш ш эфир, используемый в качестве исход56 ного продукта, получают в соответствии со вторым вариантом осуществпепия предлагаемого способа, который описан в примере 6, однако в данном случае вместо ",4 - диамин - l - н.- бутилбензола и димети оього эфира ацетппепдикарбоповой кисло60 ты используют соотве1сгвенно 2,4 - днамипотолуол

11 и этилэтоксиаллилпропионат. Получают 2,8 - диэтоксикарбонил - 3,6,9 - триметил - 4,10 - диокси-1;7 - фенантролин с т. пл,205 — 206 С, кристаллизующийся из 2 - этоксиэтанола.

Пример 19. Процесс ведут аналогично примеру 5, но используют эквивалентное количество 6 - н.- бутил - 2,3 - дикарбокси - 4,10 - диокси-1 7 - фенантролина вместо 2,8 - дикарбокси - 4,10. диокси - 6 - метил - 1,7 - фенантролина. Получают динатриевую соль 6 - н - бутил - 2,8 - дикарбокси-4,10 - диокси - 1,7 - фенантролина в виде тетрагидрата, после сушки при комнатной температуре на воздухе; ЯМР - спектр (в тяжелой воде D,О): один максимум Нэ (или Н ) (6,606 ); один максимум Нд (или Нэ) (6,70ф); один максимум Н, (7,25 Ю); мультиплет ароматической группы—

СН вЂ” группы н — С4Нд (2,20$); УФ вЂ” спектр в воде: Л макс 281 А (г 35000), 293 А (g

16400), 310 А перегиб (E 13400),946 А (Е

11900) и 365 А перегиб (6 160). Водный раствор этой динатриевой соли имеет PH 4.4.

Аналогично получают динатриевую соль тетрагидрата 6 - пропил - 2 - дикарбокси - 4,10 - диокси-1,7 - фенантролина; ЯМР - спектр (в тяжелой воде

0,0):один максимум Н, (или Н,) (6,60Б ); один максимум Н, (или Н, ) (6,70 ).; один максимум Н, (7,208 ); мультиплет — СН, группы н - СэН (2,20 О ); УФ - спектр в воде:,я макс.

231 А (с. 37200), 293 А (. 17500), 310 А перегиб (6 14300),346 А (Ь 12800) и 365 А перегиб (6 9530). Водный раствор динатриевой соли имеет рН 4,4.

Пример 20. 2,8 - Дикарбокси - 6 - метил-4,10 - диокси - 1,7 - фенантролин (0,4 г) добавляют к раствору N - метилглюкамина (0,39 г) в воде (3 мл) и перемешивают до тех лор, пока рН раствора будет равен 4. Смесь фильтруют и фильтрат разбавляют этанопом (15 мл) и затем декантируют этанол с осажденного смолистого продукта.

Этот смолистый продукт перемешивают с ацетоном, а затем фильтруют. Твердый осадок, представляет собой N - метилглюкаминовую соль 2,8 - дикарбокси - 6 - метил - 4,10 - диокси - 1,7 - фенантролина с т. пл. (разложения) 210 С и имеет формулу

С,,С,,О, Ч, 2С Н 0 Н. О,Величина рН водного раствора этого соединения 4,0.

Г(р и м е р 21. Процесс ведут аналогично примеру 6, но в качестве исходного продукта используют 1,4 - диамино - 2 - бромбензол вместо 2,4- диамино - 1 - н - бутилбензола и бис - анилиновый промежуточный продукт (с т. пл. 100 — 101 С после перекристаллизации его из метанола) циклизуют в дифениловом эфире по способу, описанному в том же примере. Этот продукт, перекристаллизованный из диметоксисульфоксида, с т. пл. 283 — 284 С представляет собой или 5 - бром - 2,7 - диметоксикарбонил - 4,9 - диоксипиридо(2,3 г)хинолин или 6-бром - 3,8- диметоксикарбонил - 1,10- дигидрокси- 4,7 - фенантролин (наиболее вероятно получение последнего продукта) . Этот продукт подвергают гид,-540567

12 ролизу при нагревании его со смесью соляной и уксусной кислоты в течение 10 ч в соответствии со способом, описанном в примере 12. Получают 5 - бром- 2,7- дикарбоксй- 4,9- диоксипиридо(2,3- ()хинолинили 5- бром- 3,8-ликарбокси- 1,10-диокси- 4,7- фенантролин (наиболее вероятно получение ,последнего продукта) с т.пл. (разложения) 290 С.

П р и M е р 22, Процесс ведут аналогично примеру 6, но в качестве исходного продукта ис-!

О. пользуют 1,4 - диамино - 2 - хлорбензол вместо 2,4"

- диамино - 1 - н - бутилбензола бис - анилиновый промежуточный продукт (т. пл. !00 — 102 С после кристаллизации из этанола), циклизуют в дифениловом эфире по способу, описанному в том жа

15 примере.

Полученный продукт с т. пл. (разложения)

292 — 294 С (из диметилсульфоксида) представляет собой или 5 - хлор - 2,7 - диметоксикарбонил - 4,9-диоксипиридо <.2,3г) хинолин, или 5 - хлор - 3,8Ю диметоксикарбонил - 1,10 - диокси - 4,7 - фенантролин (наиболее вероятно образование последнего продукта). Этот продукт подвергают гидролизу нагреванием с едким натром по способу, описанному в примере 6. Получают 5 - хлор - 2,7

И -дикарбокси - 4,8 - диоксипиридо(2,3 -Я) хинолин или 5 - хлор - 3,8 - дикарбокси - 1,10 - диокси - 4,7фенантролин в виде полугидрата (образование последнего йродукта наиболее вероятно) после промывки кипящим этанолом плавления (разложеЗО ния) этого продукта 280 С.

Повторяют способ, описанный в примере 6, ис пользуя в качестве исходного продукта 1,4 - диамино - 2 - трифторметилбензол вместо 2,4- диамино-1 - н - бутилбензола и сырой бис - анилиновый

М промежуточный продукт, циклизуют в дифениловом эфире по способу, описанному в этом же примере. Получаемый продукт с т. пл. (разложения) 302 C (из диметилсупьфоксида) представляет собой или 5 - трифторметил - 2,7 - диметокси40 карбонил - 4,9 - диоксипиридо (2,3 — g) хинолин, или 5 - трифторметил - 3,8 - диметоксикарбонил-1,10 - диокси - 4,7 - фенантролин (наиболее вероятно образование последнего продукта). Этот продукт подвергают гидролизу при нагревании с гидратом окиси натрия анапогично примеру j. Получаю5 - трифторметил - 7 - дикарбокси - 49

-дигидроксипиридо f2,3 -g ) хинолип или 5 - трифторметил - 3,8 - дикарбокси - 1,10 - диокси - 4,7- фенантролин в виде гидрата с т. пл. (разложения)

И 320 С (образование последнего продукта наиболее вероятно).

Формула изобретения

1. Способ получения пиридохиполинкарбоновых кислот общей формулы 1

ОН

Н00С

54Î567

ОН и

Составитель Г. Жукова

РедактОР Т. ЗагРебельнаЯ ТехРед H. / сталош KOPpeKTQP H Зологовская

Заказ 6062/72

Тираж 554 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров CCCP по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r Ужгород, ул. Проектная, 4

13 в которой кольцо А является группой формул: И, III, IY или т

16 где а в формулах ll — V означает общую связь между пвридиновым кольцом A в формуле 1;

R1 — атом водорода или метил, а бензольное кольцо В может содержать не более двух заместителей из числа следующих радикалов: алкил, содер- З1 жащий 1 — 8 атомов углерода, циклоалкил с числом углеродных атомов не более 6, алкоксигруппа с числом углеродных атомов 1 — 6, группа трифторметила, фенил- или феноксигруппа, атом галогена или радикал NR2 R3, где Вз — алкил с числом углерод- ча ных атомов 1 — 6, à R3 — алкил, содержащий 1 — 6 атомов углерода или фенил, или R., и R, (вместе) азотсодержащий гетероцикл, включаюигий в себя не более 7 кольцевых атомов, или (формула II или

Ig бензольное кольцо В может содержать алкиленовый радикал, содержащий 3 — 5 атомов углерода, причем, если R,,представляет собой метил, указанные соединения являются производными 1,7 - фенантролина, включающими алкил, содержащий 1 — 5 атомов углерода, алкоксил, содержащий 1 — 4 атомов углерода, феноксигруппу, пиперидин или морфолкн в положении 5 или 6 или такой заместитель как 5,6 - диметил .или 5 - фенил - 6 - метоксигруппа, или 5,6 - алкилен, содержащий 3 — 5 атомов углерода, или их солей, исключая 2,8 - дикарбокси - 4,10-диокси - 1,7 - фенантролин, о т л и ч а ю и„и и с я тем, что проводят гидролиз соответствующего алкилового, фенилалкилового или фенилового зфира с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известными приемами.

2. Способ по и. 1„о тл и чаю щи и = ятем,что гидро1из проводяг гидргтом окиси елочного металла или неорганической кислотой.