Способ получения цис- -диметил9-/3-(4-метил-1-пиперазинил)- пропилиден/-тиоксантен-2-сульфонамида

Способ получения цис- -диметил9-/3-(4-метил-1-пиперазинил)- пропилиден/-тиоксантен-2-сульфонамида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ТЮ .йВ»

САН

E ОП И

ИЗОБРЕТЕНИЯ!

II! 540867

Союз Советских

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 16.06.75 (21) 2145531/04 (51) М. Кл С 07D 333/76

С 07D 295/00 с присоединением заявки ¹

Государственный комнте!

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (23) Приоритет

Опубликовано 30.12.76. Бюллетень № 48

Дата опубликования описания 08.02.77 (53) УДК 547.818.6 (088.8) (72) Авторы изооретения

В. С. Этлис, И. Ф. Спасская, Т. Я. Хвиливицкий, и P. А. Хаунина (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ЦОС-Л,Л!-ДИМЕТИЛ-9-(3-(4-МЕТИЛ-1-П ИПЕРАЗИН ИЛ)ПРОПИЛ ИДЕН)-ТИОКСАНТЕН-2-СУЛЬФОНАМИДА

Изобретение относится к способу получения !

1ис - 1«1,N-диметил-9 - (3- (4-метил-1 - пиперазпнил) пропилиден) -тиоксантен-2 - сульфонамида из транс-изомера, полученного известным способом из диметил-9-ОКсо THoêñàíòåí-2-сульфонамида и (3- (4 метилпиперазинил) -п ропилиден) -трифеиилфосфорана по реакции Виттига (1).

Цис-изомер обладает сильным антипсихотическим действием. Транс-изомер фармакологически инертен. Индивидуальный цис-изомер без примеси транс-изоыера применяется 8 качестве препарата для лечения шизофрении.

Известен способ получения цис-изомера из транс-изомера, который состоит в том, что транс-изомер с т. пл. 123,6 — 124,6 С растворяют в 2 н. соляной кислоте и нагревают на паровой бане 4 час. Образуется равновесная смесь, состоящая из 63% транс- и 37% цисизомера (по данным хроматографического анализа, методика которого приведена ниже).

Смесь испаряют досуха, остаток растворяют пр|и нагревании в 50% этаноле и обработкой двумя эквивалентами щавелевой кислоты превращают в омесь оксалатов.

После 20 час кристаллизации при 25 C онсалат транс-изомера выпадает IB осадок, а в растворе остается оксалат !1ис-изомера. Оксалаты разделяют фильтрованием. Маточный раствор упар ивают досуха. Оксалаты очищают кристаллизацией из 50% этанола и переводят в основания водным раствором К СОз.

Основания экстрагируют «!етиленхлоридом и очищают кристаллизацией из диэтилового эфира.

Многократным повторением процедуры с возвращением транс-изомера и цикл получают .!1ис-изомер с вы«одом, п риближа!ощимся к 70% (2, 3).

Количественное соотношение изомеров в смеси определя!От по следу!Още!! ъ!етод!!ке.

Смесь наносят на бумагу Ватма|н ¹ 1, содержащую буфер — гпдрохлорид глицина, рН

2,1, пропитанную смесью метанола и гликоля (6:4) и проявляют смесью бензола с «лороформом (1: 1),,насыщенной гликолем, в течение 16 час, используя нисходящую техни ку.

Элюируют разделенные зоны 0,01 н. метанольным НС1, затем УФ-анализом при 305 нм произ водят количественную оценку соотношения изомеров в,пределах &1% (3).

Другой вариант разделения применяют при получении цис-изомера из 9-гидрокси-N,Nдиметил-9- (3- (4-метил-1 — пиперазинил) - лро25 пил) -тиоксантен-2-сульфонамида (I), синтезированного .из 1- (3-хлорпропил) -4-метилпиперазина и диметил-9-оисотиоксантен-2 - сульфонамида через магний органическое соединение. Соединение 1 растворяют в 2 н. водном

3З растворе соляиой кислоты и нагревают лри

540867

ЯОгК(СНз) z

1. Н,804

2.Н 0

30 гК(СНз) г

CHCH CH È 8- Нз

l( ОЙ(СНз t

1 1

$ то, с„н,»

3 ки пвнии 2 час в атмосфере азота. В результате IIIoëó÷àþò с почти .количественным выходом смесь цис-, транс-изомеров N,N-диметил-9-(3(4-метил-1-,пиперазин ил) -про пилиден) - тиоксантен-2-сульфонамида (соотношение 2: 3).

Эту смесь обрабатывают двумя эквивалентами щавелевой кислоты в 50 /О-ном водном этаноле. В результате осаждается большая часть диоксалата транс-изсмера. guc-изомер извлекают из маточного раствора, путем превращения в свободное основание,с последующей кристаллизацией из диэтилового эфира.

Остаток после испарения диэвилового эфира из маточного раствора и диоксалат транс-изомера объединяют, растворяют в 2 н. водном растворе соляной кислоты и нагревают прп кипении до превращения в равновесную смесь изомеров с соотношением 2: 3 (приблизительно 1 час).

После четырехкратного повторения нроцедуры транс-:изомер превращают в цис-изомер с выходом 72%.

Недостатком способа язляевся низкий выход цис-изомера. Недостатком также является сложная технология разделения полученной смеси изомеров.

Целью изобретения является увеличение выхода цис-изомера и упрощение лроцесса.

Предлагаемый способ получения основан на последовательной гидратации и деги дратации транс-изомер а.

"Ч вЂ” N N- СНгСНг СИ

/ 1 Нз 1 гЖНгСНг0Н

1 /

Смесь цис-, транс-изомеров. Отличительная особенность предлагаемого,опособа,заключается iB том, что транс-изомер сульфатируют концентрированной серной кислотой и последующим,гидролизом превращают в 9-гидрокси-,N,N-диметил-9-(3-(4-метил - 1 -,пиперазинил) -про пил) - т иок сантен-2-сулыфонамид,:который дегидратируют хлорокисью фосфора в без водном пиридине прои 80 — 100 С.

21

60 б5

Сульфатирование проводят концентрированной серной кислотой гни 10 — 45 С, гидролиз ведут ледяной, водой и затем осаждают 9гидрокси-М,N-диметил-9- (3- (4-метил - 1- пи перазинил) -пропил) -тиоксантен-2-сульфонамид в виде основания раствором щелочи.

Полу енная смесь цис-, транс-изомероз N,Nдимет ил-9-(3-(4-метил-1 - пиперазинил) - лро-. пилиден) -тиоксантен — 2-сульфонамида имеет соотношение 1: 1, то-есть более выгодное, чем соотношение в прототипном способе. Это позволяет применить более простой и более экономичный способ разделения, а также достичь более полного превращения за меньшее число циклов.

Преимущество предлагаемого способа состоит также в том, что для получения цисизомера не требуется особо чистый трансизомер, это объясняется тем, что промежуточное соединение 1 значительно легче поддается очистке, чем исходный транс-изомер.

Предлагаемый способ я вляется также способом утилизации отходов иис-изомера. Эти отходы неизбежно образуются при доведении препарата до фармакопейной чистоты (цисизомер при гидратапии также дает .соединение 1).

Фарм акологическое и спектроскопическое исследование (УФ-и ИК-) показывает полную идентичность цис-изомера, полученного лредлагаемым опособом, с цис-изомером, полученным непосредственно по реакциями Виттига.

Пример. 8 г неочищенного транс-изомера

N,N-диметил-9- (3- (4-метил-1 - пиперазинил)пропилиден)-.пиоксантен — 2 - сульфонамида с т..пл. 104 — 106 С растворяют в 28 мл конц. серной кислоты при охлаждении. Реакция идет с выделением тепла, и темгература самопроизвольно поднимается до 45=C. Гомогенную темно-оранжевую смесь выливают в 280 мл воды со льдом, смесь моментально обесцвечивается.

Затем при охлажде нии и леремешивании приба вляют,водный раствор NaOH или КОН до полного осаждения основания. Осадок фильтруют, промывают многократно водой, сушат и получают 8,3 г (99,o) сырого 9-гидрокси-N,Nдиметил-9- (3- (4-метил-1 - пиперазинил) - пропил) -тиоксантен-2-сульфон амида (1) . его,ïåрекристаллизовывают из ацетонитрила или ацетона. Выход очищенного продукта 6,8 r (82 /о); т. пл. 164 — 165, 5 Ñ (из ацетона).

Найдено, /О. С 59,54; 59,38; Н 6,97; 6,74; N

9,10; 9,12; $13,45; 13,69.

Вычислено для C H iN303$, /о. С 59,80;

Н 6,72; N 9,10; $13,85.

В реактор, снабженный мешалкой, обратным холодильником с хлоркальциввой трубкой и капельной воронкой, загружают 6,8 r

1,45 мл свежеперегнанного лад КОН пиридина. Реактор охлаждают в ледяно", бане и медленно по каплям прибавляют !0,4 г РОС!з.

Смесь выдерживают 30 ми при комнатной теиперату ре и нагревают 30 мин на масляной ба не с температурой 80 — 100 С. Затем охлаж дают, вылизывают в 400 — 500 мл ледяной воды

540867

Составитель Л. Виноград

Техред А. Камышникова

Корректор Е. Хмелева

Редактор В. Зенкевич

Заказ 293576 Изд. № 1907 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

5 и раствором KGH доводят до рН 10. При стоянии выпадает кристаллическая смесь изомеров, ее центрифугируют ари 2000 об/мин и отделяют де кантацией. Таким же образом промывают 6 — 7 раз водой для удаления пиридина. Для лучшего отделения тонкого осадка в промывную воду добавляют хлористый натрий. Получают 6,2 г смеси иис-, транс-Н30Меров N,N-диметил-9- (3- (4-метил-1-пиперазинил) - пропилиден) -тиоксантен-2 — сульфонамида.

С месь разделяют путем экстракции трансизомера диэтило вым эфиром. 6,2 г кристаллической смеси два раза экстрагируют порциями по 44 мл диэтилового эфира, перемеши вают в течение нескольких минут при комнатной температуре и .филь пр уют. Затем осадок дв ажды промывают порциями 1по 22 мл диэтилового эфира, перемешивая суопензию и нагревая до 36 С в течение 5 мин. Получают 3,2г неочищенного иис-изомера с т. лл. 140 — 143 С. Из объединенного эфирного экстракта удаляют растворитель в вакууме при комнатной температуре и получают 3 г неочищенного трансизомера с т. пл. 100 — 107 С. Из него без дополнительной очистки получают 11ис-изомер вышеописанным способом, при этом не требуется очистка промежуточного соедиыения I. .В результате четырех циклов получают 5,1 г неочищенного цис-изомера с т. пл. 144—

145,5 С и 0,27 г транс-изомера. Выход иис-изомера 78% от теоретического.

Quc-изомер растворяют в 100 мл метиленхлорида. Paicmop обесцвечивают активированным углем и растворитель удаляют в вакууме при комнатной температуре. Остаток кристаллизуют из диэтилового эфира, а затем очищают однократной перекристаллизацией из ацето на. Получают 3,0 г иис-изомера с т. пл.

148,5 — 149,5 С.

Найдено, %. С 62,57; 61,95; Н 6,69; 6,48; N

9,38; 9,55; S 14,45; 14,33.

Вычислено для С зН29Л1з02S2, o/0. С 62,50;

Н 6,55; N 9,50; $14,45.

Формула изобретения

1. Способ получения иис-N,N-диметил-9-(3(4-метил-1-пиперазинил) - пропилиден) - тиоксантен-2-сульфонамида из N,N-диметил-9-оксо тиоксантен-2-сульфонамида и,(3- (4-метил-1пиперазинил) - пропилиден) - трифенилфос10 форана по реакции Виттига, с последующим разделением иис- и транс-изомеров, о тл и ч а ю шийся тем, что, с целью новышения выхода иис-изомера и упрощения технологии, транс-изомер,подвергают сульфатированию концентрированной серной кислотой с последующим гидролизом аолученного продукта реакции в 9-гидрокси-,N,N-днметил-9- (3- (4метил-1-пнперазинил) -пропил) - тиоксантен-2сульфонамид, .последний подвергают дегидратированию хлорокисью фосфора в безводном пиридине при 80 — 100 С, и аолученную при этом смесь изомеров разделяют экстракцией.

2. Способ по п. 1, отлич ающийся тем, что транс-изомер сульфатируют при 10 — 45 С, гидролизуют ледяной водой с последующим осаждением полученного при этом 9-гид роксиN,N-диметил-9- (3- (4-метил-1 - пипер азинил)пропил) -тиоксантен-2-сульфонамида раствором щелочи.

33 3. Способ по,п. 1, отличающийся тем, что смесь изомеро в разделяют путем экстракции транс-изомера диэтиловым эфиром.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе изобретения:

35 1. Патент Великобритании № 1118460, кл.

С 07d 1968; |патент Франции № 91019, кл. С

07d, f, 1968 (прототип) .

2. Патент Бельгии № 647066, кл. С 07d 1964; патент CILIA № 3310553, кл. 260 †2, 1967.

40 3. J. F. Muren, B. М. Bloom. Thioxautene

Psychopharmacological Agents. J. Med. Chem., 13 (1), 17 — 23, 1970.