Способ получения производных 3-алкил-4-сульфамоиланилина или их солей

Способ получения производных 3-алкил-4-сульфамоиланилина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

(i0 54!429

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 12.11.74 (21) 1935342/2074752/

/04 (23) Приоритет 29.06.73 (32) 01.07.72 (51) M. Кл С 07С 143/80

С 07С 87/52

Государственный комитет

Совета Миннстров СССР оо делам изобретений и открытий (31) P 2232457.8 (33) ФРГ

Опубликовано 30.12.76. Бюллетень № 48

Дата опубликования описания 08.08.77 (53) УДК 547.541.521 233.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ансгар Лерх, Альфред Попелак, Эгон Роеш и Клаус Хардебек (ФРГ) и Курт Штах (Австрия) Иностранная фирма

«берингер Маннхайм ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель

" с4 vi (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЫХ 3-АЛКИЛ-4-СУЛЬФАМОИЛАНИЛИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Ë4 ЖНз

П -11 1о Ф

Z — (СН ) „— Кь

Изобретение относится к способу получения пе описанных в литературе производных 3-алvïë-4-сульфамоиланилина общей формулы 1 где К1 — фенильный, фурильный или тиенильный остаток;

R> — карбоксильная группа или тетразолпл-(5)-остаток;

R4 — линейный или разветвленный алкильный остаток, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, а и обозначает число 1 или 2, или их солей, обладающих биологической активностью.

Известен способ получения производных

4-сульфамоил-м-толуидина, заключающийся во взаимодействии соответствующего 3-метил4-сульфамоильного производного с амином, обладающих биологической активностью.

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения соединений общей формулы I, отличающихся от известных наличием более тяжелого алкильного остатка.

Эти соединения проявляют более высокую физиологическую активность и могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

5 Согласно данному изобретению описывается способ получения соединений общей формулы I или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы II где Кз имеет значения, указанные выше для

Я2 или представляет собой группу, .которая может быть переведена в R>,.

R4 имеет вышеуказанное значение;

Y — водород или ацильный остаток, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III где R<» и имеют вышеуказанное значение, 25 а Z — реакционноспособная сложноэфирная группа при температуре 60 — 180 С, с последу54!420

1О

20 ющим выделением целевого продукта в виде основания или соли, причем в случае, когда

К представляет собой группу, которая может быть переведена в карбоксильную или в тетразолиль- (5) -ную группу, ее превращают в остаток R>, а когда Y представляет собой ацильный остаток, его отшепляют известным способом.

Остаток, который может быть переведен в карбоксильную группу, преимущественно представляет собой этерифицированную карбоксильную группу, карбоксиамидную группу или нитрильню группу, а кроме того, карбоксильную группу в форме ее соли с неорганическими и органическими основаниями. Группой, которая может быть переведена в тетразолиль- (5) -ный остаток, является преимущественно нитрильная группа, имидоэфирная группа или амидиновая группа.

Соединениями общей формулы 111 с реакционноспособной сложноэфирной группой Z являются галогениды, четвертичные соли присоединения этих соединений, например с пиридином, и легко расщепляемые сложные эфиры сульфокислот, например тозилаты, брозилаты.

Исходные соединения, соответствующие обшей формуле II, могут быть получены, например, в результате сульфоамидирования 4-алкил-2-нитробензойной кислоты или производных этой кислоты с последующим восстановлением. Соответствующие тетразолильные соединения получаются в результате взаимодействия нитрилов с азидами.

Описываемый способ осуществляют при температурах, лежащих в интервале между 60 и

180 С, причем наиболее благоприятно проводить реакцию в присутствии избыточного количества компонента реакции, обладающего основными свойствами. Избыточное количество основного компонента реакции одновременно служит для связывания кислоты, выделяющейся в свободном состоянии в процессе реакции. Однако для этой цели также могут быть использованы и другие неорганические или органические основания, или соединения, реагирующие подобно основаниям. В качестве примера могут быть указаны углекислые соли щелочных металлов, окись кальция, триэтиламин, диметиланилин и пиридин. Взаимодействие компонентов реакции может быть осуществлено как в отсутствии, так и в присутствии инертных растворителей или разбавителей, причем наиболее целесообразно использовать для указанной цели ароматические углеводороды, этиленгликоль, монометиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диметилформамид и диметилсульфоксид.

В том случае, когда R> представляет собой этерифицированную карбоксильную, карбоксиамидную или нитрильную группу, то эту группу непосредственно после проведения реакции переводят в карбоксильную группу известными способами посредством гидролиза, предпочтительно в щелочной среде.

Когда желательно получить соответствующее формуле 1 соединение с R>, представляющим собой тетразолиль-(5)-ную группу, соответствующие соединения, в которых Кз обозначает нитрильную группу, имидоэфирную группу или амидиновую группу, можно обработать непосредственно после проведения реакции азотистоводородной кислотой, предпочтительно солями этой кислоты. Взаимодействие проводят в среде инертного растворителя, предпочтительно в среде диметилформамида.

Отшепление ацильного остатка Y производят посредством щелочного омыления, предпочтительно гидроокисями щелочных металлов.

Неочищенные продукты, соответствующие по формуле 1, могут быть очищены посредством растворения в гидроокисях щелочных металлов с последующим осаждением разбавленными минеральными кислотами.

Полученные в соответствии с описываемым способом продукты посредством обработки неорганическими или органическими основаниями известными способами могут быть переведены в соответствующие соли. Физиологически безвредными солями являются, в частности, соли щелочных металлов, щелочно-земельных металлов и аммонийные соли, которые могут быть получены известными способами, например, в результате взаимодействия с гидроокисью натрия, гидроокисью калия, водным раствором аммиака или с соответствующими углекислымп солями.

Соответствующий настоящему изобретению способ более подробно поясняют приводимые ниже примеры.

Пример 1. 4-Изопропил-2-бензилампно-5сульфамоилбензойная кислота.

1 г 4-изопропил-5-сульфамоилантранпловой кислоты нагревают в течение 3 час при температуре 120 С с 2 мл бензилхлорида в 10 мл днметилформамнда. После охлаждения реакционную смесь разбавляют 10 мл воды, доводят до щелочной реакции посредством прибавления 2 н. раствора соды и производят экстрагирование эфиром. Водную фазу обрабатывают активированным углем, производят фильтрование и фильтрат подкисляют соляной кислотой. Неочищенный продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси метилового спирта и воды.

Выход 0,70 г (52 / от теории). Температура плавления продукта 233 — 234 С.

Применяемые в качестве исходного материала 4-изопропил-5-сульфамоилантраниловую кислоту получают следующим образом.

5 r 4-изопропил - 2-бром - сульфамоилбензойной кислоты вводят в взаимодействие в автоклаве с 60 мл жидкого аммиака, причем реакцию проводят в течение 12 час при 100 С, Реакционную смесь растворяют в воде, обрабатывают активированным углем, производят фильтрование и фильтрат доводят до кислой реакции посредством прибавления 2 н. раствора соляной кислоты. Выделившийся в осадок неочищенный продукт растворяют в этиловом

541429 — С Н5 изо-С,Н7

Алкильный остаток н-С,Н9

Температура кипения, С (мм рт. ст.) 106 — 110 (1)

115 — 117 (3) 95 — 100 (0,2)

110 — 115 (0,5) 110 — 112 (0,05)

140 — 144 (35) Б. 4-Алкил-2-бромбензойная кислота.

50 г 4-алкил-2-бромбензонитрила нагревают в течение 1 час при температуре 130 С со смесью, состоящей из 130 мл концентрированной 35 серной кислоты и 40 мл воды. После этого к реакционной смеси прибавляют еще 100 мл воды и в течение 2 час поддерживают температуру на уровне 160 С. Затем реакционной смеси дают возможность охладиться, вылива- 40 ют в ледяную воду и отфильтровывают образовавшийся при этом осадок. Еще влажный продукт растворяют в 300 мл 2 н. раствора гидроокиси натрия, производят экстрагирование хлористым метиленом, водную фазу обра- 45 батывают животным углем и затем подкисляют соляной кислотой.

Полученный продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат, 50

Алкнльный остаток

Алкнльный остаток — СН изо-СЗН, н-С,Н9 — С,Н, изо-С,Н, н-С4Н, 73 C (нз лнгронна) 89 — 91 (нз лнгронна) Температура плавлен,ня, С

70 — 72

Температура плавления, С

5 эфире уксусной кислоты, органическую фазу промывают водой, сушат и подвергают сильному упариванию. В результате прибавления хлороформа происходит кристаллизация 4-изопропил-5-сульфамоилантраниловой кислоты.

Температура плавления полученного продукта составляет 235 — 238 С (разл.) ..

Аналогичным образом получаются:

4-этил-2-фурфуриламино-5 - сульфамоилбензойная кислота; т. пл. 228 С;

4-этил — 2-тениламино-5 - сульфа моилбензойная кислота; т. пл. 227 — 228 С (из этилового спирта);

3-этил - 4- сульфамоил - 6-тетразолил(5)-Nфурфуриланилин; т. пл. 179 — 180 С (из этилового спирта);

3-этил-4 - сульфамоил-6 - тетразолил(5).Nбензиланилин; т. пл. 237 — 239 С (из смеси ацетона и этилового спирта);

4-изопропил-2-фурфуриламино - 5-сульфамоилбензойная кислота; т. пл. 180 — 183 С (разл.) (из метилового спирта и воды);

4-изопропил - 2 - тениламино - 5-сульфамоилбензойная кислота; т. пл. 194 — 197 С (разл.) (из смеси метилового спирта и воды);

4-бутил-2-фурфуриламино - 5- сульфамоилбензойная кислота; т. пл. 239 — 240 С (из смеси ацетона и этилового спирта);

4-бутил-2- (2-фурилэтиламино) -5 - сульфамоилбензойная кислота; т. пл. 227 †2 С (из смеси ацетона и этилового спирта);

1 5

4-бутпл - 2-тениламино-5-сульфамоилбензойпая кислота; т. пл. 229 — 230 С (из смеси ацетона и этилового спирта);

3-этил-4-сульфамопл - 6-тетразолил (5) -N-тениланилин; т. пл. 196 — 198 С (из смеси этилового спирта и воды);

3-изопропил - 4-сульфамоил-6-тетразолил (5)N-тениланилин; т. пл. 194 — 195 С (разл.) (из этилового эфира уксусной кислоты).

Исходные соединения получают по следующей методике.

А. 4-Алкил-2-бромбензонитрил.

1 моль 4-алкил-2-броманилина диазотируют в растворе серной кислоты при температуре от

0 до 5 С. Затем прозрачный охлажденный льдом раствор диазониевой соли прибавляют по каплям к нагретому до 60 С раствору цианида меди, который приготавливают из

1,5 моль кристаллического сульфата меди и

6 молей цианида натрия. Затем смесь дополнительно перемешивают в течение 2 час при температуре 60 С и оставляют стоять в течение ночи. Окрашенный в коричневый цвет осадок отсасывают и сразу подвергают перегонке с водяным паром. Дестиллат экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные метиленхлоридные растворы промывают 1 н. раствором гидроокиси натрия и непосредственно после этого водой и сушат. Остаток, образовавщийся после упаривания растворителя, подвергают фракционной перегонке в вакууме.

В. 4-алкил-2-бром-5 - сульфамоилбензойная кислота.

50 г 4-алкил-2-бромбензойной кислоты нагревают в течение 2 час при температуре IOO С совместно с 150 мл хлорсульфоновой кислоты.

После охлаждения реакционную смесь выливают в лед и отфильтровывают выделившийся в осадок сульфохлорид. Полученный продукт еще во влажном состоянии вводят при температуре 20 С в 500 мл концентрированного раствора аммиака и смесь выдерживают в течение ночи. Затем прозрачный раствор обрабатывают активированным углем и некоторое время упаривают в вакууме с целью удаления основного количества аммиака. Затем раствор подкисляют соляной кислотой, отфильтровывают выделившийся в осадок неочищенный продукт, после чего перекристаллизовывают его из разбавленного этилового спирта.

215 — 216 216 218 210 — 21 >

541429

Формула изобретения

10 — С2Н5 изо-С,Н, Алки.льный остаток

101 †1

142 †1 (из этанола) Температура плавления, С

Вч МН2!

Х-НЫО,Ь

Z — (СН2) — Кь

Температура плавления, С

Время реакции, час

Температура плавления, С

Алкильный остаток

235 †2

195 †1

150

Этил

100

Изопропил

Составитель Т. Титова

Корректор Н Aye.

Тсхред Е Петрова

Редактор Л. Герасимова

Заказ 1998/2 Изд. М 334 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий!!3035, Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Г. 3-алкпл-6-тетразолил (5) -бромбензол.

0,1 моль 4-алкил-2-бромбензонитрила растворяют в 200 мл диметилформамида, к приготовленному раствору прибавляют 20 мл воды, 0,12 моль азида натрия и 0,12 моля хлористого аммония и полученную смесь нагревают при перемешивании в течение 15 час при температуре 100 С. Непосредственно после этого производят отгонку растворителя в вакууме и полученный остаток растворяют в 1 н. растворе гпдроокиси натрия. Полученный раствор экстрагируют хлористым метиленом, обрабатывают углем и подкисляют ледяной уксусной кислотой. Выделившийся в осадок неочищенный продукт отфильтровывают и сушат.

Д. 3-алкил-4-сульфамоил-6 - тетразолил (5)бром бензол.

3-алкил-6-тетразолил (5) -бромбензол сульфохлорируют двукратным весовым количеством хлорсульфоновой кислоты. После полного завершения реакции реакционную смесь выливают в лед и отфильтровывают выделившийся в осадок сульфохлорид. Еще влажный продукт при температуре 20 С вводят в концентрированный раствор аммиака и смесь выдерживают в течение ночи. Прозрачный раствор обрабатывают активированным углем, отфильтровывают и фильтрат несколько упаривают в вакууме. Затем раствор подкисляют соляной кислотой, отфильтровывают выделившийся в осадок продукт и перекристаллизовывают его из смеси метилового спирта и воды.

Способ получения производных 3-алкил-4сульфамоиланилина общей формулы

5 где R — фенильный, фурильный или тиенильный остаток;

Rz — карбоксильная группа или тетразолил- (5) -остаток;

R4 — линейный пли разветвленный алкильный остаток, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, а п обозначает число 1 или 2, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы где Ra имеет значения, указанные выше для

Rq или представляет собой группу, которая может быть переведена в Кя, 30 R4 имеет вышеуказанное значение, Y — водород или ацильный остаток, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R, и и имеют вышеуказанное значение, а

Z — реакционноспособная сложноэфирная группа, при температуре 60 †1 С, с последующим выделением целевого про40 дукта в виде кислоты или соли, причем в случае, когда Кз представляет собой группу, которая может быть переведена в карбоксильную или тетразолиль-(5) -ную группу, ее превращают в остаток Кя, а когда Y представляет собой

45 ацильный остаток, его отщепляют известным способом.