Способ получения изотиоцианобензазолов или их солей

Способ получения изотиоцианобензазолов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАН ИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ тш, 5414 33

Союз Советских

Социалистически»

Республик (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.а С 07D 263/54

С 07D 277/74

С 07D 277/82

С 07D 235/12

С 07D 235/30//

//А 61 К 31/395 (22) Заявлено 05.03.75 (21) 1905884/15/

21 10985/04 (23) Приоритет 06.12.72 (32) 07.12.71 (31) 17875/71 (33) Швейцария

Опубликовано 30.12.76. Бюллетень № 48

Государствеииый комитет

Совета Мииистров СССР ло делам изооретеиий и открытий (53) УДК 547.785 5 787.3

789.6.07 (088.8) Дата опубликования описания 31.03.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Жан-Жак Галлай, Рене Боссхард и Пауль Броннейзен (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИЗОТИОЦИАНОБЕНЗАЗОЛОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

11 X

3СК l,ó (Y) п1 к1

Изобретение относится к способу получения новых изотиоцианобензазолов, которые обладают антигельминтной активностью и могут найти применение в ветеринарии.

Известен ряд способов получения соединений, обладающих антигельминтными свойствами. Однако эти соединения либо оказывают нежелательное побочное действие, либо обладают узким спектром действия.

Например, известен способ получения рацем ического 2,3,5,6-гетр агидро-б-фенилимидазо (2,1-6) тиазола, который активен только по отношению к нематодам.

Согласно настоящему изобретению предлагается способ получения изотиоцианобензазолов общей формулы 1 где группа SCN находится в положении 4, 5, б или 7;

RI — водород, неразветвленный или разветвленный алкил или алкенил, содержащие до

17 атомов углерода, низший, замещенный атомом галогена, циано- окси-, алкокси-, алкилтио-, ацил-, диалкиламиногруппой алкил или алкенил, содержащий до б атомов углерода, иезамещенный или замещенный низшим алкилом моно-, би-, или трициклический циклоал5 кил или цш лоалкенил с C3 Io, который может быть связан через СН -группу с заместителем т или с гетероциклом;

R — водород, атом галогена, алкил, алкокси- илп ацилгруппа с максимум 4 атомами уг10 лерода;

Х вЂ” атом кислорода, серы или ХКз-труппа;

Кз — водород, алкил или алкенил с максимум 5 атомами углерода, фенил или бензил, диметиламино- или диметиламиноалкил с С2 5

15 в алкильной цепи, алкоксикарбонилгруппа с

Са 5, алифатическая ацилгруппа с Св 5, полиоксиалкил (сахарид), алифатический ацилостаток с Сз 5, Y — атом кислорода, серы, — SO —, — ЯΠ—, 20 i JR4; и — целое число от 0 до 1, R4 — водород, алкил или алкенил с максимум 5 атомами углерода, или вместе с атомом азота и заместителем RI образует насыщенный

25 или ненасыщенный гетероцикл с С„е, который, кроме того, может содержать гетероатом кислорода или серы, или группу МЯ5,.

К5 — водород, метил, этил;

541433

00 пли их солей, которые обладают в отличие от известных соединений широким спектром антигельминтного действия и нстокспчны относительно теплкровных.

Предлагаемый способ получения соединений I заключается в том, что аминобензазол общей формулы II

Х н,м I r),-к, и

N где Кь Ъ, и, Х, R имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с роданидом аммония в присутствии газообразного хлористого водорода в среде растворителя илн раздавителя, преимущественно хлорбензо та, дихлорбензола, толуола, ксилола, кумола.

ГIроцесс преимущественно ведут при темпер а тур е 40 — 200" С.

1!родукты выделяют в свободном виде или в виде соли.

Соли изотиоцианобензоксазолов можно получить из-за чувствительности к гидролизу практически только со слабыми кислотами, предпочтительно с органическими кислотами.

В противоположность этому соли бензтиазолов или бензимидазолов можно получать с сильными или со слабыми кислотами.

Как примеры линейных или разветвленных алкилостатков, содержащих до б атомов углерода следует привести метил, этпл, п-пропил, изопропил, п-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутпл, п-амил, изоамил, как примеры для алкилостатков, содержащих до 17 атомов углерода, гексил, l-этилпентил, октил, ундецил, додецил, пентадецил, гептадецил.

Г1рпмерами линейных или разветвленных алкенилостатков являются п-пропенил, и-метилвинил, 9-деценпл, 8-гептадеценил.

Значение циклоалкил- или циклоалкенилостатков охватывает и кольцевые структуры, «оторые могут быть замещены метилом, этилом, и-пропилом или изопропилом. Примерами служат циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, 3,4-диметилциклобутил, 2,3-диметплциклопропил, 4-метилциклогексил, 4-изопропилциклогексил, 3,5-бис(этил)-циклогексил, норборнил, норборнилчетил, адамантил, адамантилметил.

Значение галогена охватывает фтор, хлор и бром.

Под полпокспалкилостатками следует подразумевать группы сахаридов прежде всего

С4 — C7-сахариды, как например, сорбозу, глюкозу, маннозу, рибозу.

Насыщенными или ненасыщенными гетероциклами, образованными из заместителей R> и

R4 вместе со связанным ими атомом азота являются, например, ппрролидпн, пиперидин, 2метилпиперидин, 4-метилпиперидпн, пиперазин, N-метил- и N-этилпиперазин, морфолин, изочорфолин, тиоморфолин, гексаметиленимпн.

)5

4

Нетоксичные для теплокровного животного соли изотиоцианобензолов представляют собой продукты присоединения к неорганическим или органическим кислотач, предпочтительно более спльныч кислотач, прдпочтительно более сильным кислотам, таким как хлорпстоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная, уксусная, адипиновая, малеиновая, винная, молочная, лимонная, глутаминовая, аконитовая, сульфаминовая, четансульфокислота и п-Tолуолсульфокислота.

Три важнь4е группы соединений образуют соединения форчулы I (бензоксазолы, бенз тиазолы и бензимидазолы) илп их кислотноаддитивные соли, где, означает кислород, серу пли определенную для формулы 1 группу— . ;К вЂ”, ЯС!х -группа ичеется в положении 5 или

6, n=0 и R> означаст линейный или разветвленный алкилостаток с 1 — 8 атомачи углерода, пропенил-, 8-геигадеценил-, гептадецил-, пли пентадецилостаток, или циклопропил-, циклопропилчетил-, циклобутил-, циклопентилили циклогексилостаток, пли где и=1 и У вЂ” R означает гидрокспл-, метокси-, этокси-, п-Ilpoпокси-, изопропокси-, меркапто-, метилчеркаптоэтилмеркапто-, n-пропилмеркапто-, изопропилчеркапто-, п-бутилмеркапто-, метилсульфонил-, этилсульфонпл-, или моно- или диалкиламиноостаток с максимально 6 атомамп углерода, и К означает водород, атом хлора или брома, метил-, четокси- или ацетилгруппу.

Служащие как исходные вещества аминобензазолы можно получить обычным образом из шггробснзазолов путем восстановления при помощи цинка, келеза или хлористого олова в кислоч растворе, с каталитически-возбужденным водородом или с боргидридом натрия.

Пример. Получение 2-изопропил-6-изотиоцианобснзтиазола.

Раствор 5,0 г 2-изопропил-6-аминобензтиазола в 50 мл 1,2-дихлорбензола насыщают сухич хлористым водородом при комнатной температуре и перемешивании, затем приоавляют

2,5 г роданида аммония и нагревают в течение

6 час прп 130 — 140 С при непрерывном введении хлористого водорода. Нерастворившиеся части отфильтровывают, фильтрат перемешивают с водой, водную фазу выбрасывают и органическую фазу перегоняют в вакууме, чтобы выделить 2-изопропил-6-изотпоцианобензтиа зол; т. кип. 130 — 132 С (0,4 м ч рт. ст.) и т. пл. 52 — 54 С.

Аналогично можно получить изотиоциаHооензазолы, приведенные в табл. 1, а также соединения формулы la где n= l, приведенные в табл. 2.

541433 в о

2C» I )(у)„П, а, n=0, i

Таблица 1

Положение

SCN

Соединение

lа

Rq

Т. пл., С

68 — 70

64 — 68

77 — 79

31 — 34

41 — 42 по 1,5498

82 — 84

43 — 48

49 — 51

65 — 70

-С= СН

2 сн

29

-31 циклопроцил циклогексил — СН (С,Н5)2

72 — 73

5 — С2Н,О—

5 — третС4Н, -O

33

34

Н изо-С,Н, СН

СН, Снз

5 — Сl

5 — СН

7 — Cl

2

4

6

8

11

12

13

14

16

17

18

19

21

22

23

24

26

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

СН

С,Н5<-С5Н2 изо-С,Н, н-С,Н, изо-С4Н9 трет-С4Н9 н-С5Н11 и С8Н12

8-гептадеценил — СН=СН вЂ” СН3

Циклопропил

2,3-ди41етилциклопропил

СН, СНз

СН

С2Н5 п-С5Н, изо-С5Н, Н-С4Н, mo-C Н н-С5Н1, к-С5Н 4 трет-С4Н, и-С Н, гептадецил

541433

П р о д î .1 ж с 1111 с

Положение

SCN

Соединение

1и

R„

Т. пл,, С

R, 7 !1г

5 — С!

М 1CЛО

5 — СН, 6 — С1-!з 1

6 — CH,О

5 — С! и-Сз Н1, Н

43

44

46

С«13

- — CF3

СН (C I-!3) — н-С,! 1, 82 — 83 о — Снз

5 — -СН3

Т. кип. 151 — 153 (0,2 3131 рт. ст.) Таблица 2

1а, n= 1

ЯСИ положение

Соединениее 1

Т. пл. С

258 — 261

86- — 91

С! !3 и Сзнг !!

50

250 †2

136 138

65 — 67

C«I3 изо-С,Н-, -и-СÇH„

5

52 — СНг — S — СН, — СН вЂ” СНг — Сl!(СНз), Циклопентил

5 — С(-13

5 — С!

58

Циклогекспл и С13нгз — С1-1 — CH = CH

С« !г С! ==- С!1г

С,Нз

С,Нз (гидроклорид) н С1!!О н-С,Н,(гидроклорпд) 110 п 1,6205

g 2

81 — 83

Н

61

62

63

64

37

38

39

41 ,!о

6

6

5

6

7

4

6

Н

Н

Н

II

H

II

Н

Н

Н

Н

ll

Н

Н вЂ” N (C,H3)— — N (С.,H1)— — NC,Н, — NC,Н, н

С11з и- С-1-,1 131

Снз

СН, изо-С,Н1

55 — 57

81 — 85

72 — 75

50 — 51

60 — 63

Л1асло

56 — 57

54I433

П р о л о л ж е 11 11 c

scu

Соединение 1

T. пл., C

R, положение

Г \

-N С

-N N

1И вЂ” I20

С113 (2)6

71 — СН70 — 76

226 2 37

5 — СН3

Н

5 — С1

С1 13

95 — 97

5 — CH3

121 †1

Io, п--=0

8С, 1 положение

Соединение 2

Т. пл., С

120 †1

СЗН3

С Н.Н

125

I IS --120

69-73

СН3

C H„C H„116 †1 (гидроклорид) 60 — 62 и-С!1, изо-СЗН-, изо-С,Н, втор-С1Нв

8

9.1

52 — 54

54 — 56

Н

Н т. кип. 148 — 150 (0,1) т, кип. 142 (0,06) т. пл. 35 — 37

93 — 95

С4нв жрет-С„Н, 9.2

Н

72

7З

74

76

77

78

3

5

6.1

6

5

6

4

7

6

Н

Н

Н

Н

О

О о о о о о о — СЗН;-н иЗО-СЗН-, — СН СН ОС Н.—

-н — С,H изо-СЗН;

Таблица 3

541433

SCN

Соединение 2

Т, пл„ С

R, R2 положение 10. 1 трет- С,Н

51 — 53 — C= CH т

СН3

Н

87 — 90

Н иЗО-С3Н1

7 — Cl

28 б — СНзО

4 — Cl

31

6 — CHЗО

5 — трет-С4НЗ

4 — Ci

С С13

СН

Н

10.2

10.3

11

12

13

14

17

18

19

21

21.1

22

23

24

26

33

34

34,1

34.2

34.3

34.4

34.5

H

Н

Н

Н

Н

5 — СН

5 — СНО

6 — C,Í;

4 — С,НЗ

6 — СНЗО

Н

Н

Н

5 — Сl

Н

5 — Cl

mPe»-С4НЗ трет-С4Н н-С.-Н,1 и- СЗН11

-С,-Н„

С11Н23 — CH — С,Н, С НЗ вЂ” СН,— СН =СН вЂ” CH

Циклопропил

Циклопентил

Циклогексил

Метил

СН3

СНз

СН3

СН3 н-С,-Н„ и-СЗН„

3-хлорпропил

СН, СНЗ

СН

С1 3

CF3

CF3

CF3

CF3

С з

Продолжение

104 †1 т, кип. 143 (0,3) 129 (О, 01) 124 †1 (0,3) 75 — 77

104 — 105

118 †1

34 — 36 т кип 138 — 139 (О 1) 105 †1

77 — 79 т. кип. 92 (0,2) 45

68 — 70

81 — 84 т. к ип. 124 (О, 2) 541433

П 9 О д О л ж с и It e

SCN

ПОЛОжение

Соединение 2

Т. пл.. С

R2

СН, Н

1, 1-диметил-н-пропил

1,1,2,2-тетра-метилпропил

1-метилциклопентил

41.4 трет-С,Н, zzzpem- CzH9

mpem-CzH9 изо- СЗН7

Бицикло- (2, 2, 1)- гепт5-ен-2-илметокси

41.5

41.6

41.7

41.8

6 — СН3

5 — Cl

6

6 б

6 =CF3

5 — СН,0

Н борнилокси изо-C,H-, изо- СЗН-, б

4

43

43.1

43.2

43.3

43.4

5 — Cl

5 — СН, 5 — CH3

5 — С! изо-С,Н-, изо-СЗН-, 1б, n=l

SCN положение

Соединение 2

Т. пл., С

R2

nmop- С.,Н, zzzzz op С 1 9

Ада мантил метил

SO2

5 — Cl б — СН, "— Cl

5 — Cl б — СН3

6 — СН;0

6 — В

5 — Cl — N (и-Сзнт)2 — N (СН3) — N (CH3) 58

59

4 б б — CH CH — ОН вЂ” CH2 — СН,— N (CH,), 115 †1

44

46

47

48

49

51

52

53

54

56 б б б б

5

6

6 б

37

38

39

41

41.1

41.2

41.3

7

4

4 6 б б

6 — .2Н 30—

5 — С! б — С2Н,О—

Н н-С-H,I и-С-H« н-С,Н, 1-этил-н-пропил

S

SO2

SO

0

0

0 . кити 137 С (0,05)

Т. кип. 156 (0,3)

152 — 153 (0,01) Т. пл. 41 — 43

Т. кип, 169 †1

Т. пл. 124 †1

108 †1

Т. кип. 135 — 140 (0,2) Т. пл. 85 — 87

Т. кип. 145 (01) 98 100

T. кип. 130 (0,05) Т. пл. 75 — 78

Т. кип. 165 (0,01) С2Н9 S С Н7

С2Н4 0 Сэна

Циклсгексил

Циклогексил — CH — СНВг — СН, С2Н, 0 С2Н5

Циклогексил — СН CH=CH — С Н,— СН, Т аблица 4

541433

SCN положение

Соединение 2

Т. пл., C

R, — СН2 СН - О

107 — 109

СН вЂ” СН СН К

ССНН3

93 — 96

88

45 — 48

Стекловидное

О

Н

Н в, sex (4- К ! к, Т a6лпца 5

Соединение 3

SCiV положение

R, Т. пл, C

R.„

6 (5)

6 (5)

6 (5) 214 †2

218 †2

Н

Н

С!.!3 изо- СзН-.

210 — 212 (гидрохлорпд) 260

3.1 изо-С,Н, СН2ОСНз

СН,ОС Нз

CH=CH — СН, 190 †1

141 †1 — с =сн !

СН3 б (5) Н

8

8,1

6 (5) б (5) 250 — CH20H — СНзОН (гидрохлорид) 250

157 — 158 б (5)

6 (5) 9

9.1 — (СН,),ОН (СН ))зОН

Н

Н (гидрохлорид) 212 215

6 (5)

6 (5) 9 2

9.3

200

Глюкозил

Глюкозил

Н

Н (гидрохлорид) 203 †2

СНз цзо- СЗН7 и- С,-Н»

mpem- СзНз

Цик чопропи ч н-СзН, 174 †1

11

12

13

14

16 б (5)

6 (5)

6 (5)

6 (5) 4 (7) б (5) б (5) б (5) б (5) б (5) б (5) Н

Н

Н

Н

5 (6) — С!

5 (6) — CHä

5 (6) СНзСО—

5 (6) СНзО—

5 (6) СНзО—

5 (6) С! — СН вЂ” СН= СН

СН9 СНз S СНз

Продолжение

541433

Таблица б

1в, РЗ=Н и n=0

Соединение 3

R(Т. пл... С

1 ?

13

14

16

17

18 сН3

СНз

СНз

СН3

СНЗ

С1-13 сН3

СН3 н-СзН, mpem- С4Н, и- С,-Н„

-С,Н„

СH3

225 †2 (гидрохлорид) нзо-СЗН7

С -13

СН

СНз

С -1, СНЗ

СН

С,Н, н-С4НЗ бензил

160 — 161

СН, и-С Н

C„H

СН3

СНЗ

СН

-н-СЗН, СН

СН, СНЗ

СН.

CH3

Снз н-гексил

Глюкозил

5(б) С1; C,Í-, (R2) у

88 — 92

Таблица 7

1в, КЗ=Н и n=1

Соединение 3

Ra б (5)

6 (5) б (5) б

5 б (5)

6 (5) б (5)

6 (5) 38

39

41

42

43

44

О

Н

Н вЂ” NH—

105 — 109

116 — 119

183 — 187

СНз

С,НЗ

СНз

Сзнз

Октил — СН вЂ” СНз

S

О

О

H

Н

Циклопропилметил — СЗН4 — Π— Сзнз н-Сан

Циклогексил

С,НЗ анзор-бутил н-СЗН-, 6 (5) б (5) б (5)

6 (5)

6 (5)

О

S — N (Сзнз)— — N(emop-бутил)

Н

Н

47

48

49

51

142 †1

Бензил

19

21

22

23

24

26

27

28

29

31

32

33

34

36

SCN положение

7

6

6

6 б

6 б

6 б

6 б (5) SCN положение

Рибофуранозил

Лцетил

Глюкозил

Пропионил

Бен зоил

С.С1 — Co—

С,Н,Π— СО—

ИЗО- СЗН7

С1-13 — СООСНз (з) Т. пл., С

541433

22

Продолжение

Соединение 3

R, Rä

Аллил — СНЗ

258 †2

С>Н;

Бензил

Ацегпл

Ацетил

Ацетил

59

127 †1

-Я

127 †1

62 Н3

- н

127 — 128

Масло

66

Ацетил

Бензил

Ацетил

С41 19

l — н б (5) 79

СООСН3

118 †1

81

82

6 (5)

6 (5)

6 (5) б (5) S

S

159 †1

59 — 62

77 — 83

73 — 7-1

Я поло жени

6 б

5 б (5) б

6 б

Н;С,,Π— СО—

Ацетил

СООСН (СН3)2 — СООС,Н, СООС Н9 — СОС,Н, — СН3—

S н-СЗН, — СС1 — С,Н, Н3 втор- С,Н, цзо" С 3Н7 и-оутил

Циклопентил 4H9 пзо-СзНт

С,Н, Н3 изо-С,Н -, Т. пл., С

541433

24 незямещенный nïn Замещенный низшим алки,! uм мо io-, б11- тр и цикл и ческий цпклоалкил !!Ли циклоалкенпл с Сз 10, который может быть связан через С112-группу с заместителем Y или

> с гетсроциклом;

Кв — водород, атом галогена, алкил, алкокси- пли ацилгруппа с максимум 4 атомами углерода;

Х вЂ” атом кислорода, серы или NR>-группа;

R> — водород, алкил или алкенил с максимум 5 ятомамп углерода, фенпл или бензил, д "iiет!!лампн- или диметиламиноалкил с С в алкильной цепи, алкоксикарбонилгруппа с

С-,,;, 1н лиоксиялкил (са);арид),алифатический

Г5 ацилостаток с С2 з, Y — à — îì кислорода, серы — SO —, — SO —, i1 R4, n -— - целое число от О до 1;

R4 — водород, алкил или алкенил с макси20:;!ум 5 атомами углерода или вместе с атомом азота и заместителем Ri образует насыщенный илп непасьпцеиный гетероцикл с С, в, который может также содержать атом кислорода, серы изи гРУппУ ХКв;

2) Р,- — — водород, мстил, этил;

iiën !ii солей, о тл и ч а ющп и ся тем, что аминобензазо7

oF)III,еЙ фоР:313 7bl

Д„ь

3СИ l / т1п !i 15 .

1 - 2 иск i (>I

Формула изобрстения

35 где I pi nna С i1 пакод1!тся В по, 10)кепи!1 4, 5, tii би,7и7;

Ri — водород, неразветвлеи)3ый илп разя.твICIIÍЫй 3ЛКИЛ ll IH 3ЛКЕН1!Л, СОДЕ )Ж31ЦIIC LO

17 атомов углерода, низший, замещенный атоi10i! Галогена, циа !o-, Окси-, я;!кок"!1-, aëêèë- 1:) тио-, ацил, дпалкпламино.-руппой алк кт или а 7кeни.7, содержащий до б атомов у-.лерода, Составитель С, Полякова

Тсхред А. Камышникова

Редактор Л. Герасимова

Корректор О, Тюрина

Заказ 768/2 Изд. М 342 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета ЗМп!!негров СССР по делам !3зооретений и открытий

113035, Москва, )К-35, Рауш-..кая 33ао., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Соединения 1б, приведенные в табл. 3 где n=0, из которых получают соответствующие кислотно-аддитивные соли, а также соединения формулы 1б, где n=1, приведенные в табл. 4, и соединения формулы 1в где а=О, R3- — — Н, в этом случае положечия

4, 5, 6 и 7 идентичны, если Кв=Н, из которых получают кислотно-аддитивные соли, приведенные в тао7. 5, а также соединения формулы 1в, где Rq=--Í и n = О, приведенные в табл. 6, а такгже соединения формулы 1в, где

R.= — Н и n = 1, приведенные в табл. 7.

1. Способ получения пзотиоцианобензазолов общей формулы где Ri, Y, n, Х, R, имеют вышеуказанные

31131 1СН IIß, подвергают взаимодействию с роданидом аммо1!пя в присутствии газообразного х lopHcтого водорода в среде растворителя или разбавитсля. с последу1ощим выделением продуктов

13 С и 0 0 О Д Н 0 31 !31!Д P. И,1 11 В В И Д C С О. I I I .

2. С юсоо по и. 1, отличающийся тем, 0 13 каче тв растворителя или разоавителя ис иль:уют );зop0 11303, или дп.,лорбензол или т1)г!уог!. II III кс!3лол, или кумол.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, 7о процесс ведут пр1 температуре 40 200 С.