"способ получения производных изотиазола или их солей

"способ получения производных изотиазола или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1ОПИСАНИЕ

ИЗОЬЕЕТ ЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

1п1 54!434

Союз Саветскнх

Сацналнстнческнх

Республик (61) Дополнительный к патенту (51) М, Кл,- "C 079 275 02 (22) Заявлено 03.01.74 (21) 1814223/1982236/04 (23) Приоритет 14.07.72(32) 15.07.71 (31) 10413/71 (ЗЗ) Швейцария

Опубликовано 30,12.76. Бюллетень ¹ 48

Гасударственный камнтет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.789,1 (088.8) по делам изобретений н открытий

Дата опубликования описания 24.03.77 (72) Автор изобретения

Иностранец

Сринивазахари Райаппа (Индия) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) ПТБ — I йй 30%7T;.н, (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОТИАЗОЛА ИЛИ

ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ

Ri

СН 11НХ

Х К2

S сн ряс HR4

Настоящее изобретение относится к способу получения новых производных изотиазола, обладающих фармакологической активностью и которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция S-алкилизотиурониевых солей с аммиаком или аминами с образованием гуанидинов (1).

Согласно настоящему изобретению описывается основанный на известной реакции способ получения производных изотиазола общей формулы 1

ФХК3

С1-1; NHC I

1ч H 11НВ 4

S где Кь R2, R3 и R4 — водород, метил или этил, причем Кь R2 и группа замещают 3,4 или 5 положения изотиазольного кольца, или их солей, или их оптических изомеров.

Способ заключается l> том, ITo соединение общей фо1)мулы 11

10 1 где 7. — CONI-IR., С И IR„RO — С =-ХКз или !

RS — С =-МКз и где R — низший алкил, а Кь

R>, R> и R< имеют вышеуказгншые значения, 15 или его соль подвергают взаимодействию с аммиаком или амином общей формулы 111

Н МК, где R — метил или этил, 20 с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли, или оптических изомеров.

Предпочтительно использование исходных

25 соединений, где Z группа КΠ— С =NR3 или

RS — С=МКз и где R является метилом, этилом, пропилом илп бутилом.

541434

Для аминолиза согласно изобретению могут использоваться соли или комплексные соединения аммиака илн аминов, которые выделяют аммиак или амин общей формулы !П в процессе реакции, например сульфат аммония, ацетат метиламмония, гексаметилентетрамин.

Предлагаемый процесс можно проводить при охлаждении, так и при комнатной температуре, или при нагревании, нормальном или повышенном давлении, в растворителе или без растворителя, в присутствии катализатора или конденсирующего агента, или без него.

Можно проводить процесс и в атмосфере инертного газа, например азота.

Целевые продукты могут быть получены в виде оснований или в виде их солей. Полученные основания могут быть переведены в соли обработкой кислотой.

Соли могут быть переведены в другие соли или в соответствующие основания обработкой, например щелочами или ионообменными смолами.

Наиболее удобно выделение в виде кислотно-аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми кислотами.

Кислотно-аддитивные соли соединений общей формулы 1 могут быть солями неорганических кислот, например хлористоводородной, б ром истоводородной, серной, фосфорной, азотной, или хлорной кислоты, или органических кислот, например алифатических, циклоалифатических, циклоалифатически-алифатичсских, ароматических, аралифатических, гетероциклических или гетероциклически-алифатических карбоновых или сульфоновых кислот, примерами которых могут быть муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, оксималеиновая, пировиноградная, фенилуксусная, бензойная, 4-аминобензойная, антраниловая, 4-оксибензойная, салициловая, 4-аминосалициловая, эмбоновая, метансульфо-, этансульфокислота, 2-оксиэтансульфокислота, этиленсульфокислота, галогенбензолсульфокислота, толуолсульфокислота, нафталинсульфокислота, сульфаниловая кислота или N-циклогексилсульфаминовая кислота.

Зти и другие соли могут быть использованы и для очистки полученных оснований.

Смеси изомеров, например, рацематы могут быть разделены на их оптически активные

d u l-формы путем перекристаллизации из оптически активных растворителей или путем обработки рацемической смеси оптически активной жислоты, предпочтительно в присутствии растворителя. В качестве таких кислот могут использованы d u l-винные кислоты, оптически активные формы яблочной кислоты, миндальной кислоты.

Пример.

Смесь из 5,0 г гидройода 1,2-диметил-3-((3метил-4-изотиазолил) -метил) -2-изотиурония и

25 мл 30 /о-ного раствора метиламина в этаноле оставляют на 16 час при комнатной температуре и затем упаривают. Твердый остаток перекристаллизовывают из смеси метанола и этанола и получают N,N -диметил-N (3-метил - 4-изотиазолил) -метилгуанидингид5 ройод формулы

Щ сн -Ж н мнс, NH — Ch

3 т. пл. 208 — 211 С. Выход 89,7 /О.

Исходную тиомочевину получают следующим образом.

6,4 r 4-аминометил-3-метилизотиазола подвергают взаимодействию с 3,7 г метилтиоизоционата в бензоке. Через 20 мин раствор упаривают, твердый остаток растирают с гексаном и фильтруют. После перекристаллизации из смеси гексана с этилацетатом получают

N-метил-N- ((3-метил-4 - изотиазолил) -метил)— тиомочевину формулы

СН !1НСХНСНз !

25 т. пл. 138 — 143 С.

Формула изобретения

50 где z — coNHR4, csNHR4, Ro — c =NREM

55 или RS — C=NR3 и где R — низший алкил, а

Ri, Кг, Кз и R4 имеют вышеуказанные значения, или его соль подвергают взаимодействию с аммиаком или амином общей формулы Н!

H3NR где R — метил или этил, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли или оптичеG5 ских изомеров.

Способ получения производных изотиазола общей формулы 1

В

1 Ф 1 3

35 СНфКС, р, 3 где Кь R2, R3 и R4 — водород, метил или этил, 40 ЯК, причем R>, Rg и группа СН ХНС

NHR, замещают 3,4 — или 5 положения изотиазольного кольца, 45 или их солей, или их оптических изомеров, о тл ич а ю щи и с я тем, что соединение общей формулы II

Н, l, .СН,ХНУ.

Нг

541434

Составитель А. Орлов

Редактор Л. Герасимова Техред А. Камышникова Корректоры: Е. Хмелева н Н. Аук

Заказ 36/14 Изд. № 1926 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография. пр. Сапунова, 2

Источник информации, принятый во внимание при экспертизе:

1. Вейганд — Хил ьгстах. Мстоды эксперимента в органической химии, M., «Наука», 1968, с. 512.