Способ получения ацилуреидоцефалоспоринов или их солей или эфиров

Способ получения ацилуреидоцефалоспоринов или их солей или эфиров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОВРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

ill) 54I438 бо1оз Советских

Соцналнстнческнх

Республик (б1) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 31.03.75 (21) 2118338/04 (51) М. Кл.- "С 07D 501/60

С 07Р 501/04 (23) Приоритет — (32) 01.04.74 (31) 45б517 (33) CIIIA

Опубликовано 30.12.76. Б10ллетеHb ¹ 48

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий (53) УДК 547.869.07 (088.8) Дата опуоликования описания 25.04.77 (72) Авторы

НЗОО P TC llн51

Иностранцы

Робин Дэвид Грей Купер (Великобритани51) и Дэвид Кент Херрон (США) Иностранная фирма

«Эли Лилли энд Компани» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦИЛУРЕИДОЦЕФАЛОСПОРИНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ИЛИ ЭФИРОВ Я - (сн= сн5;а х

У..н -.).Х

15

КСОХСО)чНСПСОЖН

CH. R, О

CH 8R z

СОО8;

CH О

Y где К вЂ” алкил, содержащий от 1 до 4 ато- 25 мов углерода, пли группа общей формулы

Изобретение относится к способу получения новых ацилуреидоцефалоспоринов, обладающих антибактериаlbHOH активностью и поэтому могут найти применение в медицине.

Известно много различных ацилуреидоцефалоспоринов и способов их получения, например 7 — (и - 3 — ацилуреидофенилацетамидо)или 7 - (а — 3 - ацилуреидотиенплацетамидо)цефалоспорановой кислоты или соответствующих 3 - дезацетоксипроизводных, обладающих антибактерпальной активностью.

Однако до сих пор не известен способ получения ацилуреидоцефалоспоринов, содержащих в положении 3-тиазинового кольца гетерилтпометильную группу.

Предлагается способ получения ацплурсндоцефалоспоринов общей формулы 1

5 в которой а и а — независимо друг от друга представляют сооой водород, галопд илн нитрогруппу; и — 0,1;

Rl — фенпл, окснфенпл, 1алопдфснп1, окспзамещснный галопдфеннл, зч1с 11л плн фурил;

Rз — Гр5 Пii 1 форм м, lь1 в которой Z — низший алкнл, содсржащий от

20 1 до 4 атомов мглерода;

Ra — водород, инданпл, фталпдпл, ацплокспметнл общей формулы:

541438 в которой Y — алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, фенил; или их солей, или эфиров.

Полученные согласно изобретению соединения формулы 1 обладают не только обычным 5 сильным действием против грамположительных микроорганизмов, но также против грамотрицательных микроорганизмов широкого спектра, которого не имеют известные аналогичные соединения. 10

Н2ХСН вЂ” СОЕК вЂ” -г !

R, о-- » Сне, СООН

Описываемый способ заключается в том, что

7 - (D — а - амино — а - арилацетамидо) — 3цефем - 4 — карбоновую кислоту общей формулы II где R! и R2 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с карбамоилхлоридом общей формулы III

R — CON — СО СI

25 !

СН3 где R имеет вышеуказанные значения.

Полученные соединения выделяют в свободном виде, в виде солей или эфиров.

В вышеприведенном определении, если R— это низшая алкилгруппа С! <, содержащий от

1 до 4 атомов углерода, то R может быть метил, этил, пропил или изопропил.

Если R представляет собой группу формулы, . - 1сн=сн)-,40 и п=О, то представителями групп R — С=О являются бензоил, 2 - хлорбензоил, 3 - хлорбензоил, 4 - хлорбензоил, 3,4 - дихлорбензоил, 4 - бромбензоил, 4 - фторбензоил, 3 - нитробензоил или 4 - нитробензоил, если n= l, то 45 представителями групп могут быть, например, циннамоил, 2 - хлорциннамоил, 4 - хлорциннамоил, 3 - бромциннамоил, 3,4 - дихлорциннамоил, 4 - фторцичнамоил, 3 - нитроциннамоил или 4 - нитроциннамоил. 50

Если в предыдущей формуле R! представляет собой галоидфенил, оксифенил или оксизамещенный галоидфенил, то R! может представлять собой 4 - оксифенил, 3 - оксифенил, 4 - хлорфенил, 3 - хлорфенил, 3,4 - дихлорфе- 55 нил, 3,5 - дихлор - 4 - оксифенил или 3 — хлор4 - оксифенил.

«Галоид» означает фтор, хлор или бром;

Z — низший алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода — относится к низшим ал- 60 кильным углеводородным радикалам, например метилу, этилу, пропилу, изопропилу, бутилу и трет.-бутилу.

Указанную выше реакцию ацилирования обычно ведут взаимодействием 7 - ацилгли- 65

1-Метил-1Н-тетразол-5-ил

1-Метил-1Н-тетразол-5-ил

1-Метил-1Н-тетразол-5-ил

1-Этил-1Н-тетразол-5-ил

Фенил

4-Оксифенил

4-Хлорфенил

4-Хлорфенил

3-Хлор-4-оксифенил 5-Метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил

4-Оксифенил 5-Метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил

3-Оксифенил

Фенил

5-Метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил

5-н-Пропил-1,3,4-тиадиазол-2-ил циламидо - 3 - (1 - замещенной - 1Н - тетразол - 5 — илтиометил- или 5 - замещенной

1,3,5 - тиадиазол - 2 - илтиометил) - 3 - цефем4 - карбоновой кислоты в инертном растворителе с не менее, че!в! эквимолярным количеством N - ацил-N-метилкарбамоилхлорида при температуре от — 5 до +25 С, лучше при О—

5 С.

Ацилирование ведут в присутствии связывающего кислоту реагента, например третичного амина; триэтиламина или пиридина, или лучше, окиси алкилена, например окиси пропилена или окиси бутилена. В реакции ацилирования можно применять такие растворители, как тетрагидрофуран, диоксан или ацетон итрил.

Как правило, получение ацилуреидоцефалоспориновых соединений формулы I идет с большими выходами, получаемые антибиотики легко выделяются обычной экстракцией.

Примерами N - ацил - N - метилкарбамоилхлоридов, применяемых при синтезе антибиотиков формулы I, могут слу2кить:

iU - (2 — хлорбензоил) - N - метилкарбамоилхлорид;

iU - -(3 - нитробензоил) - N - -метилкарбамоилхлорид;

N — (4 — бромбензоил) — N - метилкарбамоилхлорид;

N - бензоил - N — метилкарбамоилхлорид;

N - (3,4 - дихлорбензоил) - М - метилкарбамоилхлорид;

N — (4 - бромбензоил) - iN! - метилкарбамоилхлорид;

N - -бензоил — N - -метилкарбамоилхлорид;

N - (3,4 - дихлорбензоил) - N - метилкарбамоилхлорид;

N - циннамоил - N — метилкарбамоилхлорид;

N - (2 - хлорциннамоил) - N - метилкарбамоилхлорид;

N - (3 — нитроциннамоил) - N - метилкарбамоилхлорид;

N - (2,4 - дихлорциннамоил) - iU - метилкарбамоилхлорид;

N - ацетил - N - метилкарбамоилхлорид;

N - пропионил - N - метилкарбамоилхлорид;

N - бутирил - N - метилкарбамоилхлорид.

7 - Арилглициламидо - 3 - тетразолтиометил или 1,3,4 - тиадиазолтиометил - 3 - цефем — 4карбоновые кислоты формулы II показаны ниже (группы Ri и R2 относятся к формуле

II):

541438

3,5-Дихлор4-окоифенил

2-Тиенил

2-Фу рил

3-Тиенил

3,5-Дихлор4-оксифенил

5-Бромфенил

4-Фторфенил

1-Метил- I Н-тетразол-5-ил

1-Метил- I Н-тетразол-5-ил

1-Метил- I Н-тетразол-5-ил

5-Метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил

5-Метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил

5-Метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил

5-Метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил.

В качестве специального примера способа получения соединений по изобретению приведем следующее.

7 (D - Фенилглициламидо) - 3 - (1 - метилI Н - тетразол - 5 — илтиометил) - 3 - цефем4 — карбоновую кислоту суспендируют в ацетонитриле, содержащем изоыток окиси пропилена в качестве связывающего кислоту реагента. Исходное вещество используют в виде силилильного производного получая его добавлением к суспензии сил и лирующего реагента, например бис - (триметилсилил) — ацетамида.

Раствор охлаждают до Π— 5 С и добавляют раствор не менее, чем эквимолярного количества К - (2 - хлорбензоил) - И - метилкарбамоилхлорида в ацетонитриле. После перемешивания на холоду в течение 2 — 4 час реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении и полученный продукт 7 - (а — (3 - о - хлорбензоил3 - метил - 1 - уреидо) - а - фенилацетамидо)3 - (1 - метил — IH - тетразол - 5 — илтиометил) — 3 - цефем — 4 — карбоновую кислоту экстрагируют из остатка этилацетатом. Получены следующие N - ацилуреидоцефалоспорины формулы 1 по изобретению где R — водород:

7 — (а - (3 - ацетил - 3 - метил - 1 - уреидо)а - фенилацетамидо) — 3 - (1 - метил — IHтетразол - 5 — илтиометил) — 3 - цефем - 4карбоновая кислота;

7 - (а - (3 - бензоил - 3 - метил - 1 уреидо)а - (4 - оксифенил) - ацетамидо) — 3 — (1 - метил - IH - тетразол — 5 — илтиометил) - 3 - цефем - 4 - карбоновая кислота;

7 - (а - (3 — (2 — хлороензоил) - 3 — метил1-уреидо) - а - (4 - хлорфенил) - ацетамидо)3 - (5 - метил - 1,3,4 — тиадиазол - 2 — илтиометил) — 3 - цефем — 4 - карбоновая кислота;

7 - (а — (3 - циннамоил - 3 - метил — 1 - уреидо) — а - (3 - хлор - 4 - оксифенил) — ацетамидо) - 3 - (1 - метил - IH - тетразол - 5 — илтиометил) - 3 — цефем - 4 - карбоновая кислота;

7 - (а — (3 — нитроциннамоил) - 3 — метил1 - уреидо) — а - (3 - оксифенил) - ацетамидо)3 - (5 - метил — 1,3,4 - тиадиазол - 2 — илтиометил) - 3 - цефем — 4 - карбоновая кислота;

7 - (а - (3 - (2,4 - дихлорбензоил) - 3 - метил - 1 - уреидо) - а — (4 - хлорфенил) - ацетамидо) - 3 - (1 - метил - IН - тетразол - 55

З0

40 илтиометил)-3-цефем - 4 - карбоновая кислота;

7 - (а — (3 - (2 - xë.oðáåíçî;ï) - 3 - метил1 - уреидо) - а - (3,5 — дпхлор - 4 - оксифенил) — ацетамид) - 3 - (1 - метил - IН - тетразол - 5 - илтиометил) - 3 - цефем — 4 - карбоновая кислота.

Антибиотики формулы I, где Кз — водород, например указанные примерные соединения, можно превращать в фармацевтически допустимые соли неорганических оснований и аминов. Натриевую и калийную соли антиоиотиков можно получать с помощью карбоната натрия и калия. Карбонат лития образует литиевую соль при реакции его с кцслой формой антиоиотика. Соли, образованные с нетоксинными фармацевтпчески допустимыми аминами, представляют собой, например, диметиламмониевую соль, образующуюся с дпметиламином, дициклогексиламиновую соль, образующуюся с дициклогексиламином, диэтанолампновую соль, образу1ощуюся с диэтаноламином, соль, образующуюся с трпс-(оксиметпл)аминоэтаном (трис-буфер) п т. п. аминовые соли.

Соединения формулы I, где Rs — инданил, т. е. инданиловые эфиры, получают по реакции 5 - индано lа в инертном растворителе, например диоксане или тетрагпдрофуране, со свободной кислотной формой N - ацилуреидоцефалоспорина формулы I, где Ra — водород, в присутствии такого конденсирующего реагента, как диимид, например дициклогексилкарбодиимида. Реакцию ведут при около 20—

35 С в течение 6 — 8 час. Инданильный эфир выделяют сначала при разбавлении реакционной смеси водой и фильтровании для удаления нерастворимого побочного продукта — дициклогексцлмочевины. Затем эфир экстрагируют из фильтрата.

Фталидиловые эфиры формулы I, где Ra— фталидиловая группа, получают реакцией бромфталида с солью пефалоспориновой кислоты формулы I. Этерификацию можно вести в диметилформамиде, дпметилацетамиде, тетрагидрофуране или дпоксане при нагревании смеси эквимолярных количеств цефалоспориновой соли с бромфталидом. В этой реакции можно применять натриевую или калиевую соли цефалоспорпновой кислоты.

Цефалоспориновые антибиотики формулы I, где Ra — водород, превращают в ацилоксиметильные эфиры, по реакции соли щелочного металла цефалсспорпнкарбоновой кислоты, например литиевой, натриевой или калиевой соли с ацилоксиметилгалоидом. К используемым ацилоксиметилгалопдам относятся хлорметилацетат, бромметилацетат, бромметилпропионат, хлорметилпивалоат п оензоилоксиметилхлорид.

Ниже приводятся примеры для и",люстрации изобретения, но они его не ограничивают.

Пример 1. Получение N - ацил - N - метилкарбамоилхлоридов.

54)438

Следующая экспериментальная методика для получения N - (о - хлорбепзопл) - N - мстилкарбамоплхлорида применялась и для получения различных карбамоилхлорпдов в остальных примерах.

К раствору 17,5 г о-хлорбензоилхлорида в

100 мл сухого тстрагидрофурана при 0 С в атмосфере азота по каплям добавляют прп перемешивании 16 мл 40% метиламина в воде. Реакционную смесь перемешивают 0,5 час при подогревании до комнатной температуры. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении и сырой продукт реакции (остаток) растворяют в смеси этилацетата и воды. Органическую фазу отделяют и промывают последовательно 0,5 н. соляной кислотой, 0,6 М раствором бикарбоната натрия и раствором хлористого натрия. Промытый этилацетатный раствор сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха и получают 13,3 r

N — метил — о - хлорбензамида в виде кристаллического вещества белого цвета.

К раствору 8,5 г (50 ммоль) N — метиламида в 150 мл тетрагидрофурана при — 78 С в атмосфере аргона добавляют в течение 0,5 «ас

32 мл 1,6 М раствора и — бутпллития в гексане. Смесь выдерживают прп — 78 С в течение

0,5 час, затем ее дооавляют с помощью шприца к 100 мл раствора, содержащего 50 мл тетрагидрофурана и 50 мл фосгена, охлажденного до — 78 С в атмосфере азота. Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры в атмосфере азота, избыток фосгена отгоняют. К концентриРованной реакционной смеси добавляют сухой бензол для растворения продукта реакции, бензол декантируют с нерастворимого хлорида лития. Бензольный раствор выпаривают прп пониженном давлении и получают почти количественный выход

N - (о — хлорбензоил) - N - метилкарбамоилхлорида.

ЯМР-спектр (60 мггц, хлороформ): 3,40 (S, ЗН) и 7,35 (8, 4Н) дельта.

Пример 2. 7 - (а - (3 - о - хлорбепзопл3 - метил — 1 - уреидо) — а - фенил - апетам«до) — 3 - (1 - метил - 1Н - тетразол - 5 — плтпометил) - 3 - цефем - 4 - карооновая кислота.

К суспензпп 476 мг (1 моль) 7 - 0 — фснилглициламидо) - 3 — (1 - метил - 1Н вЂ” тетразол5 - илтиометил) — 3 — цефем — 4 — карбоновой кислоты в 8 мл ацетонитрпла, содержащего

2 мл окиси пропилена, добавляют 1 мл бис(триметилсилил) - ацетамида. Когда суспензия стала гомогенной смесь охлаждают до 0 С и по каплям при перемешивании добавляют раствор 0,17 мл N - (о — хлорбензоил) - Nметилкарбамоилхлорида (пример 1) в 2 мл сухого ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают 2 час при 0 С и дают нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь выливают в смесь этилацетата и воды, рН смеси доводят до 2,5 разбавленной соляной кислотой. Органическую фазу отчеляют и промывают водой и раствором NaC1 и сушат над сульфатом натрия, Пос..е выпаривания высу10

55 шенной органической фазы получают 370 мг продукта в виде остаточной белой пены.

Тоцкослойная хроматограмма ца сплпкагеле, проявленная смесью хлороформ — метанол (7:3 по объему) показывает, что продукт представляет собой одноточечное вещество после вулканизации в ультрафиолетовом освещении или в иодной камере.

ЯМР-спектр (60 мггц, СРС1 ): 10,0 (d, I=

6, амид), 8,0 — 7,2 (ароматпческие, амид и кислота, 12Н), 6,0 — 5,5 (m, 2Н), 4,95 (а, 1=3, 1Н), 4,4 (широкий, 2Н), 3,9 (S, ЗН), 3,6 (широкий, 2Н) и 3,05 (S, ЗН) дельта.

Пример 3. 7 — Га- (3 - n — хлороензоил-3метил - 1 - уреидо) - а - фенилацетамидо)-3(1 - метил - IH - тегразол - 5 - илтиометпл)3 - цефем - 4 - карбоновая кислота.

По методике и прп условиях, использованных в примере 2, 460 мг (1 моль) 7 - (D - фенплглипиламидо) - 3 - (1 - метил - IH - тетразол - 5 — ил — тиометил) — 3 — цефем - 4 - карбоновой кислоты суспендируют в 8 мл ацетонитрила, содержащего 2 мл окиси пропплена и добавляют 1 мл бис - (триметилсилпл) — апетампда. К раствору добавляют 232 мг (1 ммоль) N - (fl - хлорбензоил) - N - метилкарбамоилхлорпда, растворенного в 5 м;I ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают около 2 час на холоду, затем ей дают нагреться до комнатной температуры. Продукт в количестве 308,6 мг выделяют из реакционной смеси экстрагпрованпем, подкислениеM и промывкой, как в примере 2.

ИК-спектр (таолеткп КВг) продукта показал Р-лактамкарбонильный пик поглощения и р и 1780 с м .

УФ-спектр поглощения продукта в этаноле имел >,,„<, 228, Х =22700.

Злектрометрическое титрование (66%

3MF) продукта дает рКа 4,75 для карбонильной группы С4.

Пример 4. 7 - (а - (3 - п — хлорбензоил - 3метил - 1 - уреидо) - а — (4 - оксифенил) - аиетампдо) - 3 - (1 - метил - 1Н - тетразол - 5плтпометп.ч) — 3 - нефом - 4 - карооновая кислота.

Применяя условия реакции, растворптслп и рсагспты из примера 2, ведут реакпп o 7-(4-окспфенплглицпламидо) - 3- (1-метил-1Н-тетразол - 5 - илтиометил) — 3- цефем-4-карбоповой кислоты (630 мг, 1 ммоль) с 1 ммоль N - (ихлорбензоил) — N - метилкарбамоилхлорида и получают 327,3 мг продукта.

ИК-спектр (КВг): 1770 см, р - лактамкарбонил;

УФ-спектр (этанол): ). 234, Х =28000.

Титрование (66% ДМР); рКа 5,15.

Пример 5. 7 — (а — (3 - n — хлорбснзоил-3метил — 1 — уреидо) - к - (4-оксифенил) -ацетамидо) - 3 — (5 - метил - 1,3,4 — тиадиазол-2илтпометпл) - 3 - цефсм - 4 - карбоновая кис, ота.

Следуя методике ацилирования и выделения из примера 2, ведут реакцию 1,06 г (2 ммоль)

7 - (4 - оксифенплглицпламидо) -3- (5-метил-1, 541438

3,4 - тиадиазол - 2 - илтиометил)-3-цсфем-4карооновой кислоты с 464 мг (2 ммоль) N- (ихлорбензоил) - U - метплкарбамоилхлорпда с получением 708 мг продукта.

ИК-спектр (таблетки КВг): 1775 см —, f-лак- 5 тамкарбон л;

УФ-спектр (этанол): л„,,„;, 233, К=26500.

Титрование (66% ДМГ): рКа 5,1, молекулярный вес 684.

П р им ер 6. 7 - (а - (3 - циннамоил - 3 - ме- 10 тил - 1-уреидо)-а-фенилацетамидо -3-(1 - »етил-1Н - тетразол-5-илтиометил) - 3 - цефем4-карбоновая кислота.

По методикам ацилировация и выделения из примера, 2,460 мг (1 ммоль) 7 — фенилгли- 15 циламидо - 3 — (1 - метил-1Н-тетразол-5-илтиометил) — 3 - цефем - 4 - карбоновой кислоты силилируют с помощью БСА и ведут реакцию при — 15 С в ацетонитриле с 224»1 М-циннамоил-N-метилкарбамоилхлорида с получени- 20 ем, после выделения, 239,8 мг продукта.

ИК-спектр (таблетки КВг): 1770 ем вЂ, р-лактамкарбонил.

УФ-спектр (этанол): Х„,„„ 283, Х= 19400.

Титрование (66Я ДМГ): рКа 4,8. 25

Пример 7. 7 - (а-(3-циннамоил-3-метил-1уреидо) - а - (4-оксифенил) — ацетамидо)-3-(1метил - IH — тетразол - 5 - илтиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

630 мг (1 ммоль) 7- (4-оксифенилглицилами- 30 до) - 3 — (1 - метил-1Н-тетразол-5-илтпометил) — 3 - цефем - 4 — карбоновой кислоты суспендируют в 8 мл ацетонитрила, содержащего

2 мл окиси пропплена, затем суспензию нагревают с 1 мл оис-(триметилсилил)-ацетамида 35 для растворения. Раствор охлажда1от до — 15 С и по каплям добавляют при перемешивании раствор 224 мг (1 ммоль) N — циннамоил - N метилкарбамои Iõëîðèäà B 5 мч ацетонитрила. Продукт в количестве 140 мг выде- 40 ляют по методикам выделения из примера 2.

ИК-спектр (таблетки КВг): 1775 см —, P-лактамкарбонил.

УФ-спектр (этанол): iL c -78, Х= 19060.

Титрование (66% ДМ1=): рКа 5,0. 45

Пример 8. 7 - (а - (3 — циннамоил)-3-метил - 1 — уреидо — а - (4 — оксифенил)-ацетамидо) — 3 — (5 - метил-1,3,4-тиадиазол-2-плтиомстил) — 3 — цефем — 4 - карбоновая кислота.

Применяя методики, реагевты, растворители 50 и условия ацилирования нз примера 2, ведут реакцию 1,06 r (2 ммоль) 7 - (n-оксифенилглициламидо) - 3- (5-метил-1,3,4 - тиадпазол — 2илтиометил) - 3 — цефем-4-карбоновой кислоты в ацетонитриле, содержащем окись пропилена, 55 в виде трпмстилсчлильного производного, с

418 мг (2 ммоль) Х вЂ” цш1намоил-, -метилкарбамоилхлорида I получили 195 мг продукта.

ИК-спектр (таблетки КВг); 1775 см —, P-лак амкарбонил. 60

УФ-спектр (этацол); >.Д 281, 1=28150.

Титрование (66% ДМР): рКа 5,1, кажущийся молекулярный вес 677.

Пример 9. 7- (а - (3-ацетил-3-метил-1-уреидо) - а - фенилацетамидо) - 3 - (1-метил-1Н- 65

1 ОХ О ОХН Н ИЪН !

Х

СН3 81 0

СН28Я, СООК где R — алкпл, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, пли группа общей формулы, : )-(н=!н1;; в которой а и а — независимо друг от друга представляют собой водород, галоид илп нитрогруппу; п=0,1;

RI — фенил, оксифенил, галоидфенил, оксизамещенный галоидфенил, тиенил или фурил;

Ro — группа формулы в которой Z — низший алкил, содержащий от

1 до 4 атомов углерода;

R> — водород, пнданил, фталидил, ацилоксиметил общей формулы

СН ОС

2 в которой Y — алкпл, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, фенил; или их солей, или эфиров, отличающийся тем, что 7(В - а - амино-а-арплацетамидо)-3цефем - 4 — карбоновую кислоту общей форЦ 1т JI bT

Н2 1 Н СО- Л

81 0

Т

",noH тетразол - 5 - илтиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Ведут реакцию 7-(D - фенилглициламидо)-3(1 — мстил-1Н-тстразол-5-илтиометил) - 3 - цефем-4-карбоновой кислоты с эквимолярным количеством Х - ацетил — М вЂ” метилкарбамоилхлорида, соблюдая условия ацилированпя и применяя растворители и методику из примера 2, и получают указанный в заголовке продуKT.

ИК-спектр (хлороформ): 1770 см —, P - лактамкарбонил.

ЯМР-спектр (СРС1 ): сигналы при 7,2 — 7,6 (5Н, ароматические), 5.4 — 5,9 (m, 2Н), 4,88 (d, 1Н), 4,2 — 4,4 (и, 2Н), 3,85 (S, ЗН-тетразол - 1 - метил), 3,5 — 3,8 (nI, 2Н), 3,17 (S, ЗН, N — метил)- и 2,27 (S, ЗН, N-ацетил) дельта.

Формула изобретения

Способ получения ацилуреидоцефалоспоринов общей формулы

541438

Составитель С. Полякова

Текред А. Камышникова Корректор О. Тюрина

Редактор Л. Герасимова

Заказ 439/8 Изд. Ко 1907 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где Ri и R имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с карбамоилхлоридом общей формулы

R — CONC0C1 !

СН, где R имеет вышеуказанные значения, с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде соли или в виде эфиров.