Способ получения производных бензиламина или их солей

Способ получения производных бензиламина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИГРАНИ Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

1111 54334l

Союз Советских

Социалистических

Роспублик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 30.01.75 (21) 2012364/2101061/

/04 (23) Приоритет 04.04.74 (32) 13.04.73;

23.01.74 (31) P 23 18636.9; (33) ФРГ

P 24 02989.8 (51) М Кл. С 07С 87/28

С 07С 87/60//

А 61К 31/13

Опубликовано 15.01.77. Бюллетень № 2 (53) УДК 547.554.07 (088.8) Дата опубликования описания 22.03.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Иоганнес Кекк, Клаус-Рейнхольд Ноль, Хельмут Пипер, Герд Крюгер и Зигфрид Пюшманн (ФРГ) Иностранная фирма

«Др. Карл Томэ ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИЛАМИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе производных бензилампна илп их солей, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.

В литературе описаны различные производные бензиламинов, обладающие биологической активностью.

В частности, известен способ получения ампногалогенбепзилам1шов общей формулы

R Со-х,, R1

Х Y

-- 1 снг-ХС

Rl

15 где один из Х или Y — хлор или бром, а другой — незамещенная аминогруппа, R u R1 — прямой или разветвленный, ненасыщенный пли насыщенный ациклическпй алифатический углеводородный радикал с 1 — 6 атомами углерода ли циклоалкил, аралкпл или арил, пли вместе с атомом азота образуют пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено алкилом с 1 — 6 атомами углерода, или их солей, Х;

20

Государствевив1й комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий заключающийся в том, что аминогалогенбензамид общей формулы подвергают восстановлению с последующим

10 выделением целевого продукта известными методами (1).

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения производных бензиламина общей формулы 1 где R> — водород, алпфатпческий пли незамещенный плп замещенный ароматический ацпльный радикал, Rz — хлор пли бром, Язв

25 фтор, неразветвленный пли разветвленный алкпл с 1 — 4 атомами углерода, трпфторметил, циано-, карбамоил-, карбоксп-, карбалкокси-, 3, 543341

- н -я

К, алкокси-, ацетил-, 1-оксиэтилгруппа или аминометилгруппа формулы (Iа) где К6 и R7 — одинаковые или различные алкил, циклоалкил или оксициклоалкил, или вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, пиперидиновое пли морфолиновое кольцо;

R4 и Кз — одинаковые или различные водород, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или замещенный одной или двумя оксигруппами алкил с 1 — 5 атомами углерода, незамещенный или замещенный одной или двумя оксигруппами циклоалкил с 5 — 7 атомами углерода, бензил- или морфолинокарбонилметилгруппа, или вместе с атомом азота образуют пир ролидиновое, пиперидиновое, гексаметиленаминовое, морфолиновое, N-метилпиперазиновое или камфидиновое кольцо, причем К и/или R4 должны означать атом водорода, или их солей, обладающих высокой биологической активностью, Предлагаемый способ получения производных бензиламина общей формулы 1 или их солей заключается в том, что галогенируют соединение общей формулы I I где R>, Кз, R4 и Кз имеют указанные значения.

Взаимодействие проводят с галогенирующим соединением, таким как хлор, бром, бромистый трибромфенол или хлористый йодбензол в растворителе, например в 50 — 100%-ной уксусной кислоте или в хлористом метилене или тетрагидрофуране, в присутствии третичного органического основания, такого как триэтиламин или пиридин и при температурах от — 20 до +50 С. На 1 моль соединения общей формулы I I, которое может быть применено как основание или как соль, например как моно-, ди- или тригидрохлорид, применяют предпочтительно 1 моль галогенирующего соединения или небольшое количество избытка. Если при реакции образуется галогеноводородная соль, то ее как таковую можно изолировать или в случае необходимости через основание подвергать дальнейшей очистке.

Причем в случае, когда соединение общей формулы II галогенируют хлором или бромом процесс предпочтительно проводят в уксусной кислоте при комнатной температуре (20 С) или нагревании до 50 С.

В случае, когда соединение общей формулы II галогенируют бромистым трибромфено5

З0

65 лом, процесс преимущественно проводят в хлористом метилене и при температуре от 0 до минус 10 С.

В случае, когда соединение общей формулы 11 галогенируют хлористым йодбензолом, процесс предпочтительно проводят в тетрагидрофуране и в присутствии триметиламина или пиридина, при температуре от 0 до минус 20 С.

Если получают соединение общей формулы I, где Рз означает цианогруппу, то это соединение путем частичного гидролиза, например обработкой водно-спиртовым раствором едкого патра, можно переводить в соответствующее карбамоильное соединение общей формулы I, где R> означает атом водорода и

Кь Кз, R4 и Кз имеют указанные значения, за исключением содержащего реакционноспособный атом водорода радикала, то его в случае необходимости можно дополнительно ацилировать. Это взаимодействие проводят преимущественно с реакционноспособным производным кислоты, таким как галогенид кислоты, ангидрид кислоты или смешанный ангидрид кислоты, или в присутствии обезвоживающего средства, такого как N,N -дициклогексилкарбодиимид.

Полученные соединения общей формулы 1 неорганическими или органическими кислотами можно переводить в их соли с одним, двумя или тремя эквивалентами соответствующей кислоты. В качестве кислот используют такие кислоты, как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, молочная, лимонная, винная, малеиновая или фумаровая кислоты.

Примененные в качестве исходных веществ соединения общей формулы II получают обычными способами, например путем взаимодействия соответствующих бензилгалогенидов с соответствующими аминами.

Пример 1. 2 - Амино - 3 - бром-N-циклогексил-5-фтор-N-метилбензиламин.

3 г 2-амино-N-циклогексил-5-фтор-N-метилбензиламина растворяют в 30 мл ледяной уксусной кислоты. Размешивая при комнатной температуре, по каплям добавляют 1,98 r (О,б3 мл) брома в 20 мл ледяной уксусной кислоты. По окончании добавления размешивают еще в течение 10 мин, затем, охлаждая льдом, добавляют 10 н. раствор едкого натра до установления значения рН 9 и два раза экстрагируют по 150 мл хлористого метилена.

Соединенный раствор пз хлористого метилена промывают водой, сушат над сульфатом натрия и в вакууме упаривают досуха. Остаток растворяют в абсолютном этаноле и подкисляют соляной кислотой в этаноле до установления значения рН 3. Осажденный гидрохлорид отсасывают и перекристаллизовывают из смеси этанола и простого эфира. Т. пл. 222—

224 С.

Пример 2. 2-Атто-3-бром-5-трет.бутилN-циклогексил-N-метплбензиламин.

10 г 2-амино-5-трет.бутил-N-циклогексил-Nметилбензиламина растворяют в 50 мл 90%ной уксусной кислоты и, размешивая при ком543341 наткой температуре, по каплям добавляют

5,8 г брома. Затем реакционный раствор разlvIeIUHB3lOT PIII,P. в течение 30 ivlkIH, 3BTeM разбавляют 200 мл воды, подщелачивают концентрированным аммиаком и три раза экстрагируют хлороформом. Органическую фазу сгущают, остаток хроматографически очищают хлороформом — уксусным эфиром (5: 1) на колонне с силикагелем и из этанола — простого эфира при добавлении соляной кислоты, в этаноле кристаллнзуют гидрохлорид 2-амино-3-бром-5-трет.бутил - N - циклогексил-N-метилбензнламина. T. пл. 214 — 215 С (разложение) .

Пример 3. 5-Ацетил-2-амино-З-бром-N,Nд им ет ил б ен зил а м ин.

12,8 г гидрохлорида 5-ацетил-2-амино-N,iUдиметилбензиламина растворяют в 100 мл

80%-ной уксусной кислоты и, размешивая, по каплям добавляют 9,0 г брома. Затем реакционную смесь подщелачивают 2 н. аммиаком, два раза зкстрагируют хлороформом и органичес1<ую фазу сгущают. Путем перекристаллизации остатка из этанола/воды получают

5-ацетил -2- амино-З-бром-N,N-днметплбензнламин с т. пл. 92 — 95 С.

П р» м е р 4. 2-Амино-5-хлор-Х-цп;<логексилN-метил-3-трифторметилбензиламин.

Раствор 9,5 г 2-амино-N-циклогексил-N-метил-3-трифторметнлбензиламипа и 3 мл пиридина в 40 мл тетрагидрофурапа охлаждают до — 10 С и, размешивая, при этой температуре в течение 20 мин добавляют раствор 9,1 г хлористого йодбензола в 80 мл тетрагидрофурана.

Размешивают еще в течение 4,5 ч прп температуре от 0 до — 10 С и затем в течение 18 ч оставляют стоять примерно при 20 С. Разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу промывают раствором карбоната калия и водой. После сушки над сульфатом магния раствор сгущают в вакууме, маслянистый остаток поглощают уксусным эфиром и гидрохлорид указанного соединения осаждают соляной кислотой в изопропаноле.

После трехкратной перекрпсталлизации из этанола и при применении активного угля получают бесцветные кристаллы. T. пл. 260—

262 С.

П р и м ер 5. 2-Амино-3-бром-5-карбамоилМ,N-диэтилбензиламин.

11 г 2-амино-3-бром-5-циан-N,N-диэтилбензнламина в 70 мл этанола и 100 мл 5 н. раствора едкого натра кипятят с обратным холодильником. После охлаждения разбавляют

100 мл воды и экстрагируют хлороформом.

Хлороформный экстракт сушат над сульфатом натрия, сгущают н остаток перекрпсталлпзовывают из и"oïðîïàíoëà. Получают 2-аминоЗ-бром-5-карбамоил-Х,N-диэтилбензнламин с т. пл. 140 — 142 С.

Пример 6. 2 - Ацетамино-3-бром-5-карбэтокси-1,N-диэтилбензилампн.

1 r 2-амино-З-бром-5-карбэтокси-N,N-дпэтилбензиламина растворяют в 2 мл хлористого ацетила и в течение 1 ч нагревают до 50 С.

Хлористый ацетнл упаривают в вакууме, остаток разделяют на холодный разбавленный аммиак и хлороформ, хло; оформньш раствор упгрнвают, продукт очищают хроматографией на силикагеле (растворитель уксусный эфир), остаток от упариванlè элюата растворяют в пзопропаноле и путем добавления соляной кислоты в пзопропаноле н простого эфира гидрохлорпд 2-ацетамино-З-бром-5-карбэтокси-N,Nдиэтилбензнлампна доводят до крпсталлпзацин. T. пл. 190 — 194 С.

Пример 7. 2 - Ацетамнно-3-бром-N,N-диэтпл-5-метилбензплаiilин.

1,53 г гидрохлорпда 2-амино-3-бром-N,N-диэтпл-5-метилбензпламнна прп температуре

75 C растворяют в 50 мл ацеташ идрида. В вакууме сгущают досуха и остаток I:åðñêðHñòàë",llçoâûâàþò из этанола. Полученный гидрохлорид 2-ацетампно-З-бром-N,N-дпэтил-5-метнлбензпламина плавится при 170 — 172 С.

П р п м е р 8. 2-Ацетамино-З-бром-Х,5-диметил - N - (TpQH c-4-оксицпклогекспл) бензиламин.

2,2 г 2-ам:шо-3-бром-iN,5-диметил-N-(транс4-оксициклогсксил) бснзпламнпа растворяют в

100 мл метанола и нагрсвшот до кипения.

В течение 2 ч добавляют 75 мл ацетангндрпда и отгоняют образовавшийся метнловый эфир уксусной кислоты. В вакууме сгущают досуха и после добавления метанола снова упарнвают. Полученный остаток растворяют в этанолс, и соля io;l кислотой i этаноле переводят в гидрохлорид 2-ацста м и но-3-бром-N,5-диметил1х - (TpQHc-4-0KcllH111<, lol ci

T. пл. 246 — 248 С.

Пример 9. 2-Лмино-3-бром-5-карбэтокснlU,N-диэтнлбензиламин.

80 г 2-амнно-5-карбэтоксп — N,X - диэтплбензпламина растворяют в 300 мл ледяной уксусной кислоты н 30 мл воды и прн комнатной температуре, размешивая, каплями добавляют раствор 40 г брома в 40 мл ледяной уксусной кислоты. Оставляют стоять в течение 1 ч, выливают на лед, подщелачивают аммиаком и экстрагпруют хлороформом. Соединенные хлороформные растворы в вакууме сгущают досуха. Полученный сырой продукт хроматографически очищают уксусным эфиром на силикагеле и соляной кислотой в нзопропаноле переводят в гпдрохлорид 2-ампно-3-бром-5карбэтоксп-N,N-днэтплбензнламина, его перекрнсталлизовывают из этанола.

T. пл. 165 — 168 С.

Пример 10. 2-Амина - 3 - бром-5-цнано-Nциклогексил-N-метилбензплампн.

7 г 2-амино - 5 - пиано - Х-цнклогексил-Х-метилбензиламина растворяют в 100 мл 90%-ной уксусной кислоты и, размешивая, по каплям добавляют раствор 4 г брома в 4 мл ледяной уксусной кислоты. Раз.; сшивают в течение

1 ч прп комнатной температуре и в течение

30 мпн прн температуре 60 С, охлаждают, выливают на лед, подщслачпвают аммиаком, три раза экстрагируют хлороформом, хлороформный раствор сгущают в вакууме, остаток растворяют в этаноле и путем добавления со543341

65 ляной кислоты в этаноле гидрохлорид 2-амино — 3 - бром-5-циан-N-циклогексил-N-метилбензиламина доводят до кристаллизации.

Т. пл. 236 — 240 С.

Пример 11. 2-Амино-5-хлор-М-циклогексил-3-метокси-N-метилбензиламин.

11 г 2-амино-N-циклогексил-3-метокси-N-метилбензиламина растворяют в 100 мл ледяной уксусной кислоты и, размешивая, при комнатной температуре быстро добавляют раствор

2,8 r хлора в 50 мл ледяной уксусной кислоты. По окончании добавления немедленно выливают в раствор кислого сернистого натрия, добавляют лед и подщелачивают 10 н. раствором едкого натра. Осажденный осадок экстрагируют хлороформом, хлороформную фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и в вакууме сгущают досуха. Остаток хроматографируют хлороформом — уксусным эфиром (3:1) на силикагеле. Полученный сырой продукт растворяют в абсолютном этаноле, подкисляют соляной кислотой в эфире до установления значения рН 5 — 6 и смешивают с петролейным эфиром. Осажденный гидрохлорид отсасывают и промывают небольшим количеством петролейного эфира.

Т. пл. 189 — 193 С (разл).

Пример 12. 2 - Ампно-5-бром-N-циклогексил-N-метил-З-трифторметилбензиламин.

9,5 г 2-амино-N-циклогексил-N-метил-3-трифторметилбензиламина растворяют в 140 мл

70 -ной уксусной кислоты и в течение 5 мин, размешивая, добавляют 5,5 r брома в 30 мл ледяной уксусной кислоты. По истечении

90 мин разлагают излишний бром обработкой раствором бисульфита натрия и раствор сгущают в вакууме. Остаток разделяют на уксусный эфир и насыщенный раствор карбоната калия. Органическую фазу сушат и снова сгущают в вакууме. Оставшееся масло растворяют в смеси из простого и уксусного эфира (1: 1) и осаждают гидрохлорид указанного соединения путем добавления соляной кислоты в изопропаноле. После двукратной перекристаллизации из этанола т. пл. 259 — 261 С.

Пример 13. 2-Амино-5-карбамоил-N N-диэтилбензиламин.

10 г 2-ацетамино-5-циано-N,N-диэтилбензиламина в течение 4 ч кипятят с 100 мл 5 н. раствора едкого патра и 70 мл этанола. Охлаждают, разбавляют 200 мл воды и три раза экстрагируют по 250 мл хлороформа. Хлороформный раствор сушат над сульфатом натрия и в вакууме сгущают. Остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 2-амино-5-карбамоил-N,N-диэтилбензиламин с т. пл. 129 — 131 С.

Пример 14. 2-Амино-3-бром-N-трет.бутил5-карбэтоксибензиламин.

Т. пл. 78 — 81 С.

Получают из 2-аминоФтрет.-бутил-5-карбэтоксибензиламина и брома аналогично примеру 9.

Пример 15. 2-Амино-3-бром-5-карбэтоксиN-циклогексил-N-метилбензиламин.

Т. пл. гидрохлорида 212 †2 С.

Получают из 2-амино-5-карбэтоксп-N-циклогексил-N-метилбензиламина и брома аналогично примеру 9.

П р и м ер 16. 2-Амино-5-карбэтокси-3-хлорN-циклогексил-N-метилбензиламин.

T. пл. гидрохлорида 207 †2 С.

Получают из 2-амино-5-карбэтокси-N-циклогексил-N-метилбензиламина и хлора аналогично примеру 9.

Пример 17. 2-Ацетамино-3-бром-5-карбэтокси-N-циклогексил-N-метилбензиламин.

T. пл. 220 — 223 С.

Получают из 2-амино-3-бром-5-карбэтоксиN-циклогексил-N-метилбензпламина и ацетилхлорида аналогично примеру 6.

Пример 18. N-Этил - 2 - амино-3-бром-5карбэтокси-N-циклогексилбензиламин.

T. пл. 66 — 68 С.

Получают из N-этил-2-амино-5-карбэтоксиN-циклогексилбензиламина и брома аналогично примеру 9.

Пример 19. N-Этил-2-амино-5-карбэтоксиЗ-хлор-N-циклогексилбензиламин.

T. пл. гидрохлорида 165 — 170 С.

Получают из N-этил-2-амино-5-карбэтоксиМ-циклогексилбензиламина и хлора аналогично примеру 9.

Пример 20. 2-Амино-З-бром-N-трет.бутил5-карбамоилбензиламин.

T. пл. гидрохлорида 160 †1 С.

Получают путем омыления 2-амино-3-бромN-трет.бутил-5-цианобензиламина в растворе едкого натра аналогично примеру 5.

Пример 21. 2-Амино-3-бром-5-карбамоилN-циклогексил-N-метилбензпламин.

Т, пл. 150 — 152 С.

Получают путем омыления 2-амино-3-бром5-циано-N-циклогексил-N-метилбензиламина в растворе едкого натра аналогично примеру 5.

Пример 22. 2-Ацетамино-3-бром-5-карбамоил-N-циклогексил-N-метилбензиламин.

T. пл. 185 — 190 С.

Получают из 2-амино-3-бром-5-карбамоилN-циклогексил-N-метилбензиламина и ацетилхлорида аналогично примеру 6.

Пример 23. N-Этил-2-ампно-3-бром-5-карбамоил-N-циклогексилбензиламин.

Т. пл. 144 — 146 С.

Получают путем омыления N-этил-2-амино3 - бром-5-циано-N-циклогексилбензиламина в растворе едкого патра аналогично примеру 5, П р и м ер 24. N-(2-амино-5-карбамоилбензил) гексаметиленамин.

Т, пл. 115 — 118 С.

Получают путем омыления N-(2-амино-5-цианобензил) гексаметиленамина в растворе едкого натра аналогично примеру 5.

Пример 25. N — (2-амино-3-бром-5-карбамоилбензил) гексаметиленамин.

Т. пл. 155 — 157 С.

Получают путем омыления М- (2-амино-3бром-5-цианобензил) гексаметиленамина в растворе едкого натра аналогично примеру 5.

Пример 26. 2-Амино-3-бром-5-циано-N,Nдиметилбензиламин.

543341

Т. пл. гидрохлорида 250 — 255 С (разл).

Получают из 2-амино-5-циано-N,N-диметилбензиламина и брома аналогично примеру 10.

Пример 27. 2-Амино-3-бром-5-циано-N,Nдиэтилбензиламин.

Т. пл. гидрохлорида 226 †2 С.

Получают из 2-а мино-5-циано-N,N-диэтилбензиламина и брома аналогично примеру 10.

П р и мер 28. 2-Амино-3-бром-N-трет.бутил5-цианобензиламин. 10

Т. пл. 78 — 80 С.

Получают из 2-амино-N-трет.бутил-5-цианобензиламина и брома аналопгчно примеру 10.

Пример 29. 2-Ацетамино-3-бром-5-цианоN-циклогексил-N-метилбензиламин. 15

Т. пл. 101 — 103 С.

Получают из 2-амино-3-бром-5-циано-N-циклогексил-N-метилбензиламина и ацетилхлорида аналогично примеру 6.

Пример 30. N-Этил-2-амино-3-бром-5-циано-N-циклогексилбензиламин.

T. пл. гидрохлорида 194 — 197 C.

Получают из N-этил-2-амино-5-циано-N-циклогексилбепзиламина и брома аналогично 25 примеру 10.

Пример 31. N-Этил-2-амино-N-бензил-3бром-5-цианобензиламин.

Т. пл. 89 — 90 С.

Получают из М-этил-2-aMHHQ-N-бензил-5-ци- 30 анобензиламина и брома аналогично примеру 10.

Пример 32. 2-Амино-N-бензил-3-бром-5циано-N-пропилбензиламин.

Т. пл. 96 — 98 С. 35

Получают из 2-амино-N-бензил-5-циано-Мпропилбензиламина и брома аналогично примеру 10.

Пример 33. 2-Амино-N-бензил-3-бром-Nбутил-5-цианобензиламин. 40

Т. пл. 71 — 73 С.

Получают из 2-амино-N-бензил-N-бутил-5цианобензиламина и брома аналогично примеру 10.

Пример 34. N - (2-Амино-3-бром-5-пиано- 45 бензил) гексаметиленамин.

Т. пл. гидрохлопида 172 †1 С.

Получают I13 N- (2-ампно-5-цианобензил) гексаметиленамина и брома аналогично примеру 10. 50

Пример 35. 2-Ацетамино-3-бром-N,N.5триметилбензиламин.

Т. пл. 89 — 91 С.

Получают из 2-амино-З-бром-N,N,5-триметилбеизиламина и ацетанпгдрида аналогично примеру 7.

Пример 36. 2-Ацетамино-N-этил-3-бромN,5-диметилбензиламин.

Т. пл. 81 — 83 С.

Получают из N-этил-2-амина-3-бром-Ы,5-диметилбензиламина и ацетангидрида аналогично примеру 7.

Пример 37. 2-Ацетамино-З-бром-N,5-диметил-N- (цис-3-оксициклогексил) бензиламии.

T. пл. гидрохлорида 96 — 97 С. 05

Получают из 2-амина-З-бром-N,5-диметилN- (цис-3-оксипиклогексил) бензиламина и ацетангпдрида аналогично примеру 8.

Пример 38. 2-Ацетамино-N-бензил-3-бромN,5-диметилбензиламин.

Т. пл. гидрохлорида 210 †2 С.

Получают из 2-ампно-N-бензил-3-бром-N,5диметилбензиламина и ацетангидрида аналогично примеру 7.

Пример 39. N-(2-Ацетамино-3-бром-5-метилбензил)пирролидин.

Т. пл. гидрохлорида 197 †1 С.

Получают из N- (2-амино-3-бром-5-метилбензил) пирролидина и ацетангидрида аналогично примеру 7.

П р и м ер 40. N-(2-Ацетамино-3-бром-5-метилбензил) пиперидин.

Т. пл. гидрохлорида 252 †2 С.

Получают из N- (2-ампно-3-бром-5-метилбензил) пиперидина и ацетангидрида аналогично примеру 7.

Пример 41. 2-Амино-З-бром-N,N-диметил5-метоксибензиламин.

Получают из 2-амино-N,N-диметил-5-метоксибензпламина и брома аналогично примеру 1.

Структурный анализ проведен путем определения ИК-, УФ- и ЯМР-спектров.

ИК-спектр (хлористый метилен):

3250 см †Н

3410 см ХН

2780 см Х (СНз)

2830 см ОСНз

1590 см — С=С

1600 см — С=С

Пример 42. 2-Амино-З-бром-N,N-диэтил5-метоксибснзиламии.

Получают из 2-амино-Х,Х-диэтил-5-метокспбензиламина и брома аналогично примеру 1.

Структурный анализ проведен путем определения ИК-, УФ- и ЯМР-спектров.

ИК-спектр (хлористый метилен):

3250 см ХН

3410 см — NH

2830 см — ОСНз

2800 см Х-этил

1480 см С=С

1590 см — С=С

П р п м е р 43. N-(2-Амино-3-бром-5-метоксибензил) морфолин.

Получают из N- (2-амино-5-метоксибензил).иопфолина и брома аналогично примеру 1.

Структмрный анализ проведен путем определения ИК-. УФ- и ЯМР-спектров.

ИК-спектр (хлористый метплен):

3280 см- NH

3420 см — ХНз

2830 см — ОСНз

2810 см †N-алкил

1480 см †С= С

1590 см С=С

Пример 44. 2-Амино-3-бром-N-циклогексил-5-метокси-у,-метилбензиламин.

54334I

65

11

Получают из 2-амино-N-циклогексил-5-метокси-N-метилбензиламина и брома аналогично примеру 1.

Структурный анализ проведен путем определения ИК- и УФ-спектров.

ИК-спектр (хлористый метилен):

3240 см — NH2

3410 см NH2

2860 см алифатическпй углеводород

2940 см- алифатический углеводород

2830 см ОСНЗ

2800 см N-алкпл

1480 ci» С=С

1590 см — С=С

Пример 45. N-Этил-2-амино-3-бром-N-циклогексил-5-метоксибепзиламин.

Получают из N-этил-2-а мино-U-циклогексил5-метоксибензиламина и брома аналогично примеру 1.

Структурный анализ проводят путем определения ИК-, УФ- и ЯМР-спектров.

ИК-спектр (хлористый метилен):

3240 см ХН

3410 ем †NH

2860 см †алифатпческий углеводород

2940 см алифатический углеводород

2830 см ОСН

2800 см — N-этил (полка)

1480 см С=С

1590 см — С=С

Пример 46. N- (2-Лмино-3-бром-5-мстоксибензил) пиперидин.

Получают из X- (2-а мино-5-метоксиоензил)пиперидина и брома àí".7oïi÷ío примеру 1.

Структурный aiiàëliç проводят путем определения ИК-, УФ- и ЯМР-спектров.

ИК-спектр (хлористый метилен):

3240 см NH>

3400 см NH

2830 см ОСН

2790 см †N-алкил

1480 см С=С

1590 см- С=С

Пример 47. 2-А»11но-5-бром-Х-циклогексил-3-метокси-N-метилбензпламин.

Т. пл. гидрохлорида 198 †2 С.

Получают из 2-амино-N-циклогексил-3-метокси-N-метилбензиламина и брома аналогично примеру 1.

Пример 48. 4-Амино-3-бром-X-цпклогексил-5-метокси-N-метилбензиламин.

Т. пл. гидрохлорида 177 †1 С.

Получают из 4-амино-N-циклогекспл-5-метокси-N-метилбензиламипа и брома аналогично примеру 1.

Пример 49. N-(2-Амино-3-бром-5-фторбензил) гексаметиленамин.

Т. пл. гидрохлорида 197 †1 С.

Получают из N-(2-амино-5-фторбензил) -гексаметиленамина и брома аналогично п >и" >ру 1.

Прим ер 50. N-(2-Амино-3-бром-5-ф о, бензил) морфолин.

Т. пл. гидрохлорида 230 †2 С.

15 0

12

Получают из N-(2-амипо-5-фторбензил) морфолипа и брома аналогично примеру 1.

Пример 51. 2-Ампно-5-брс»-Х,N-диэтилЗ-метплбензиламин.

Т. пл. гидрохлорида 177 — 179 C (разложение) .

Получают из 2-амино-N,N-диэтил-3-метилбензиламингидрохлорида и брома ана,7огично примеру 2.

Пример 52. 4-Амино-5-ором-3-трет.бутилN,N-диэтилбензиламин.

Т. пл. дигидрохлорида 201 †2 С (разложение) .

Полу:ают из дигидрохлорида 4-амино-3трет.бут11л-X,N-диэтилбензила мина и брома аналогично примеру 2.

П р и.лер 53. 4-Амино-5-бром-3-трет.бутилХ-циклогскс11, i- -метилоснзила illlll, Т. пл. гидрохлорида 198 †2 С (разложение).

Получают из.дигидрохлорида 4-ам11но-3-трет. бутил-Х-циклогексил - N - метилоензиламина и брома аналог :1чно примеру 2.

П р и i» е р 54. 5-Ацетил-2-амино-З-бром-X,N лиэтилбензиламии.

Т. пл. гидрохло;>ида ?08 †2 С.

Получают пз гидрохлорпда 5-ацетил-2-амиl i O- N, N -+ H 3 T I I 7 O C I I 3 I I 7 3 ill I 1 11 3 E I O p O II 2 а н а л о г и чпо примеру 3.

Пример 55. 5-Ацетил-2-амино-3-ором-N,Nдипропилбензиламин.

Т. пл. гидрохлорида 136 †1 С.

Получают из п1дрохлорида 5-ацетил-2-амико-Х,Х-дипроп;1.7бепзила»iiiia и брома аналогично примеру 3.

Пример 56. 5-Ацетил-2-амино-З-бром-N,N,7Iiáó Tè.76 åí3èëà ìèí.

Т. пл. гидрохлорида 112 †1 С.

Получают из гидрохлорида 5-ацетил-2-амиIIo-N,N-дибутилбепзплампна и брома аналогично примеру 3.

П р и л е р 57. N-(5-Ацетил-2-амино-3-бромбензил)пирролидин.

Т. пл. гидрохлор11да 165 †1 С.

Получают из гидрохлорида N- (5-ацетил-2аминобснзил)пирролидина и брома аналогично примеру 3.

Пример 58. К-(5-Ацетил-2-амино-3-оромбензил) п1итеридин.

Т. пл. 108 — 110 С.

Получают из гидрохлорида N- (5-ацетил-2ампнобензил) пиперпдина и брома аналогично примеру 3.

Пример 59. EU- (5-Лцетил-2-амино-3-бромоензил) гексаметиленамин.

Т. пл. гидрохлорида 203 †2 С.

Получают из гидрохлорида N-(5-ацетил-2аминобеизил)гексаметиленамипа и брома аналогично примеру 3. : i: I м е р 60. Х- (5-Ацетил-2-амино-3-бромоензил) морфолин.

T. пл. гидрохлорида 235 — 239 С (разложение).

543341

Получают из гидрохлорида N- (5-ацетил-2аминобензил) морфолина и брома аналогично примеру 3.

Пример 61. 5-Ацетпл-2-амино-3-бром-N циклогексил-N-метилбензиламин.

Т. пл. гидрохлорида 229 — 231 С.

Получают из дигидрохлорида 5-ацетил-2амино-N-циклогексил-N-метилбензиламина и брома аналогично примеру 3.

Пример 62. 5-Ацетил - N - этил-2-амино-3бром-N-циклогексилбензиламин.

Т. пл. 111 — 113 С.

Получают из 5-ацетил - N - этил-2-амино-Хциклогексилбензиламина и брома аналогично примеру 3.

П р и я е р 63. М- (5-Ацетил-2-амино-3-бромбензил)-N -метилпиперазин.

Т. пл. 99 104 С.

Получают из Х - (5-ацетил-2-аминобензил)М -метилпиперазпна и брома аналогично примеру 3.

П р it м е р 64. 2-Лмипо-5-бром-N-изопропилЗ-трифторметилбензиламин.

Т. пл. гидрохлорида 206 — 208 С.

Получают из 2 — амиио - N - изопропил-3-трифторметилбензиламиня и брома аналогично примеру 2.

Пример 65. 2-Амино-5-бром-N,N-диэтил-3трифторметилбензнламин.

Т. пл. гидрохлорида 198 †2 С.

Получают из 2-амино-N,N-диэтпл-З-трпфторметилбензиламина и брома аналогично примеру 2.

Пример бб. N- (2-Амина-5-бром-3-трифторметилбепзил) гексаметиленамин.

Т. пл. гидрохло и:да 223 — 225 С.

Получают из N- (2-амино-3-трифторметплбензил) гексаметиленамиHà и брома аналогично примеру 2.

Пример 67. Х-Этпл-2-амино-5-бром-Х-циклогексил-3-трифторметилбензиламин.

Т. пл. гидрохлорида 204 †2 С.

Получают из N-этнл-2-at tино-N-пиклогексил3-трифтормстилбеизиламива и брома àíà Ioгично примеру 2.

Пример 68. 2-Ампно-5-бром-Х-метил-Х(морфолш о <арбопилметил)- 3- трифторметилбепзпламин.

Т. пл. гпдрохлорида 211 — 215 C (разложеtttte!.

Пол .ают tt3 2-ямипо-Х-мстил-N-(морфо tiiиокарбоиил»етил) - 3-трифтопметплбензиламииа и брома !t ttà яогпчпо примеру 2.

Пример 69. 2-Лмино-5-хлор-Х-изопропил3-тпифторметилбензилам :н.

Т. и л. гидр охл о р идя 197 — 200 С.

Получают из 2- амино-Х-изопропил-3-трифторметилбевзиламина и хлор:,стого йодбензоля аналогично примеру 4.

П р м ер 70. 2-Амино-5-хлор-Х,Х-диэтил-3трифторметилбензилам ин.

Т. пл. гидрохлорида 197 — 198 С.

15 70;

Зо

Зэ

Получают из 2-амино-Х,Х-диэтил-3-трифторметилбензил амина и хлористого йодбензила аналогично примеру 4.

Пример 71. N-(2-Лмино-5-хлор-3-трифторметилбензил) гексаметиленамин.

Т. пл. гидрохлорида 128 †1 С.

Получают из Х- (2-амино-3-трифторметилбензил) гексаметиленамина и хлористого йодбензола аналогично примеру 4.

Пример 72. N-Этил-2-амино-5-хлор-Nt-цикл огек сил-3-т риф тор метил беи зила м ин.

Т. пл. гидрохлорида 202 †2 С.

Получают из Х-этил-2-ампио-Х}-циклогексил3-трифтопметилбензиламиня и хлористого йодбензола аналогично ппимеру 4.

Пример 73, 2-Лмино-5-хлор-N-метил-N(морфолинока пбоиилмстил) - 3-трифторметилбензил я мин.

Т. пл. гидрохлорида 200 †2 C (разложение) .

Получают пз 2-я»пно-Х-метил-N- (морфолиHокярбоиил метил) - 3-т;. ифтор метил бензил амина и хлористого йoëáñt!ç! . 3 аналогично примеру 4.

Пример 74. 2 - Бснзоиламино-3- бром-5капбэтокси-Х.Х-диэтилбснзилямин.

Т. пл. гидрохлорида 220 †2 С.

Получают из 2-ямпно-3-бром-5-карбэтоксиN,Õ-диэтилбси",! a.;t t! tt и бензоилхлорида в бепзолвиом паствопе аналогично примеру 6.

Пример 75. 3-Бппм — 5 - карбэтокси-2- (4хлор бс из ил а м по } -Х.N-, ÷иэтпл бснзил я мин.

Т. пл. гидрохлоппдя 187 †1 С, Полу lIOT !13 2-ямиио-3-бром-5-карбэтоксиN,N- диэтилбснзплям}ша и 4-хлорбензоилхлоридя в бснзольном ряствопе аналогично при»епу 6.

П и и м е р 76. 2-Лмино-3-бром-5-карбометоsett-N,N - иэтилбенз —.я.,»t }i.

1,6 г 2- ампно - 5- капбометокси-N,N-диэтилбенз ламш;я пяствопяют в 27 мл уксусной кислоты и 3 мл воды и ппп комнатной температупе. размешивая. по каплям добавляют паствоп 1,1 г брома в " .;;л уксусной кислоты.

Оставляют стоят в течение 1 ч, выливают иа лед, подшелячивяют p> .паком и экстрагируют .:ло оформом. Хло оформный раствор сушат над сульфатом иятп«я и в вакууме сгуlIlBIoT досуха. Остаток пяствопяют в ацетоне и соляной кислотой в эг}ш c осаждают гидпохлорид 2 - амино -3 - бром-5-кяпбметокси-N.N-ди ;ttлГ"!t ч"ai пия с т. пл. !80 — 181 С, П р ll м е п 77. 2-Лмиио-5-бром-N-} 1.3-диокси-2-метили поп ил- (2 -) -3-трифторметилбензиламин.

Т. пл. гидпохлоридя 226 — 228"С (рязло>кение).

Получают из 2-амино-Х-Г1.3-дпокси-2-метилппоппл(2) f} - 3 - трифторметилбензиламина и брома яняло-.инно гримспу 76.

Пример 78. 2-Лмино-5-бром-N-(quc-3-окспцпклогексил) -З-трифторметилбензиламин.

Т. пл. гидрохлорида 70 С (разложеиие).

543341

Получают из 2-амино-N- (uuc-3-оксициклогексил) -3-трифторметилбензиламина и брома аналогично примеру 76.

Пример 79. 2 - Лмино - 5 - бром-N- (оксигрет.бутил) -З-трифторметилбензиламин.

Т. пл. гидрохлорида 226 — 228 С (разложение).

Получают из 2-амино-N- (окси-трет.бутил) -3трифторметилбензиламина и брома аналогично примеру 76.

Пример 80. 2-Лмино-5-бром - Х -(транс-4оксициклогексил) - З-трифторметилбензиламин.

T. пл. гидрохлорида 233 †2 С (разложение).

Получают из 2-амина-N- (транс-4-оксициклогексил) -3-трифторметилбензиламина и брома аналогично примеру 76.

Пример 81. 2-Амино-5-хлор-N,N-диметил3-трифторметилбензиламин.

T. пл. гидрохлорида 210 — 212 С (разложение) .

Получают из 2-ампно-3-трифторметилбензиламина и хлористого йодбензола аналогично примеру 76.

Пример 82. 2-Амино-5-бром-N,Х-диметил3-трифтор метил бензил а м ин.

Т. пл. гидрохлорида 184 †1 С.

Получают из 2-амино - N,N - диметил-3-трифторметилбензиламина и брома аналогично примеру 76.

Пример 83. 3-Бром - 2 - бутириламино-5карбэтокси-N,N-диэтилбензиламин.

3 r 2-Амино-З-бром-5-карбэтокси-N,N-диэтилбензиламина растворяют в 30 мл бе«зила и

3 мл хлорида масляной кислоты в течение

30 мин нагревают до температуры 50 С. В вакууме сгущают досуха и остаток хроматографически очищают бензолом/уксусным эфиром = 6: 1 на силикагеле; получают 3-бром-2бутириламино-5-карбэтоксп-Х,N-диэтилбензиламин, который обработкой соляной кислотой в этаноле переводят в гидрохлорид с т. пл.134 С.

Пример 84. N-(2-Лмино-3-бром-5-карбэтоксибензил) пирролидин.

T. пл. гидрохлорпда 204 †2 С.

Получают из N - (2-амино-5-карбэтоксибензил)пирролидина и брома аналогично примеру 76.

П р и м-е р 85. 2-Лмино-3-бром-5-карбэтоксиN- (транс-4-оксициклогексил) бензиламин.

Т. пл. гидрохлорида 137 С (разложение).

Получают из 2-амино-5-карбэтокси-N-(транс4-оксициклогексил) бе«э«ламина и брома аналогично примеру 76.

Пример 86. 2-Ацетамино - 3 - бром-5-карбэтокси-N-циклогексил-N-метилбензиламин.

T. пл. гидрохлорида 220 †2 С.

Получают из 2-амино-3-бром-5-карбэтоксиN-циклогексил-N-метилбензиламина и ацетилхлорида аналогично примеру 83.

Пример 87. N - (2- Лмино-3-бром-5-карбэтоксибензил) морфолин.

Т, пл. г:Iäðoêëoð .Iäà 221 С (разложение).

60 ба

16

Получают из N- (2-амино-5-карбэтоксибензил) морфолина и брома аналогично примеру 76.

Пример 88. N - (2-Амино-3-бром-5-карбэтоксибензил) гексаметиленамин.

T. пл. гидрохлорида 219 — 221 С.

Получают из N- (2-амино-5-карбэтоксибензил) гексаметиленамина и брома аналогично примеру 76.

Пример 89. 2-Амино-3-бром-5-карбэтоксиN- (иис-3-оксициклогексил) бензиламин.

T. пл. гидрохлорида 103 С (разложение).

Получают из 2-амино-5-карбэтокси-Х- (иис3-оксициклогексил) бензиламина и брома аналогично примеру 76.

Пример 90. N - Этил - 2- auI«Io-3-бром-5карбэтоксибензиламин.

T. пл. 199 †2 С.

Получают из N-этил-2-амино-"-карбэтоксибензиламина и брома аналогично примеру 76.

Лналогично примерам 1 — 90 получают следующие соединения:

Дигидрохлорид 4-бром-2,6-бис (пиррол идинометил) ацетанилида, т. пл. 319 С (разл.) ..

Дигидрохлорид 4-бром-2,6-бис(морфолинометил) анилина, т. пл. 251 — 257 С (разл.).

Дигидрохлорид 4-бром-2,6-бис(пиперидинометил)ацетанилида, т. пл. 308 †3 С (разл.).

2-Амино-Ç-бром-Х,N-диметил-5- (1-оксиэтил)бензиламин, т. пл. 69 — 72 С.

Дигидрохлорид 2-амино-5-бром-3-диметиламинометил-N,N-диметилбензиламина, т. пл.

284 — 287 С (р а зл о же н и е) .

Гидрохлорид 2-ацетиламино-5-бром-Х,Х-диэтил-Ç-метилбензиламина, т. пл. 192,5 — 194 С.

Гидрохлорид 2-ам«но-5-бром-N-циклогексилN,3-диметилбензиламина, т. пл. 206,5 — 207,5 С (разл.) .

N-(2-Ацетиламино - 5 — бром-3-метилбензил)морфолин, т. пл. 105 — 110 С.

2-Амино-5-бром-N,Ç-диметил - N-(транс-4-оксициклогексил)бензиламин, т. пл. 122 †1,5 С.

2 - Ацетиламино - 5 - бром - N,З- диметил-N(транс-4-оксициклогексил) бензиламин, т. пл.

136,5 — 138 С.

Дигидрохлорид N-(2-амино-5-бром-3-метилбензил) пиперидина, т. пл. 176 — 179 С (разл.).

Дигидрохлорид 4-ам«но-5-бром-Ç-трет.бутилN,N - -диэтилбензиламина, т. пл. 201 †2 С (разл.) .

Гидрохлорид 2-ацетиламино-5-бром-З-трет. бутил-Х-циклогексил — N - метилбензиламина, т. пл. 231 †2 С.

Гидрохлорид N - (2-амино-5-бром-4-грет.бутилбензил) пирролидина, т. пл. 190 С (разл.) ..

N - (2-Ацетиламино-5-бром-4-грег.бутилбензил) пиперидин, т. пл. 132 — 134 С.

2 - Ацетиламино-5-бром-,N-циклогексил-Х-метил-3- (N - метилциклогексиламинометил) бензиламин, т. пл. 194 — 199 С.

2-Ацетиламино - 5-бром-4-трет.бутил-N,N-диэтилбензиламин, т. пл. 88 — 91 С.

Гидрохлорид 2-амино-5-бром-4-грег.бутил-Nциклогексил-N-мстилбензиламина, т. Ifë. 202—

202,5 С (разл.) ..

543341

17

Дигидрохлорид N - (2-амино-5-бром-4-трет.бутилбензил) морфолина, т. пл. 194 — 198 С (разл,) ..

Дигидрохлорид N- (2-ацетиламино-5-бром-4трет.бутилбензил)-N -метилпиперазина, т. пл. с 250 С (разл.).

2-Амино-5-бром - N - (транс-4-оксициклогексил) -N-метил - 3- t N-метил- (транс-4-оксициклогексиламино)-метил)бензиламин, т. пл. 179—

180 С.

N-Этил-2-амино-3-бром-N-цнклогексил-5 - (1оксиэтил)бензиламин, т. пл. 117 — 121 С.

Гидрохлорид N-этил-2-амино-3-бром-N-циклогексил-5-фторбензиламнна, т. пл. 176 †1 С.

Гидрохлорид N-этил-2-амино-5-бром-N-циклогексил-З-фторбензилампна, т. пл. 193 †1 С.

Гидрохлорид 2-амино-5-бром-М-циклогексилЗ-фтор-N-метилбензиламнна, т. пл. 226 †2 С (разл.) ..

Гидрохлорид 2 - амино - 5 - бром-3-фтор-N(транс-4-оксициклогексил) бензиламина, т. пл.

231 — 233 С (разл.) ..

Гидрохлорид 2-амино-З-бром-N,N-дпметил-5фторбензиламина, т. пл. 241 †2 С.

Гидрохлорид 2-амино-5-бром-N,N-диметил-3фторбензиламина, т. пл. 263 †2 С (разл.).

Дигидрохлорид N - этил-2-амино-5-бром-Nциклогексил-З-метилбензнламина, т. пл. 183—

187 С (разл.) ..

2 - Ацетиламино - 5-бром-N-циклогексил-N,Çдиметилбензиламин, т. пл. 102 †1 С.

N- (2-Ацетиламино-5 - бром-3-метилбензил)— пирролпдин, т. пл. 123 — 127 С.

Дигндрохлорид U- (2-ампно-5-бром-3-метил)гексаметиленамина, т. пл. 159 — 164 С (разл.).

N- (2 — Ацетиламино-5-бром-3-метилбензил)пиперидин, т. пл. 119 — 124 С.

Гидрохлорид N-этил-2-амино-3-бром-5-карбокси-N-циклогексилбензиламина, т. пл. 227—

229 С (разл.).

Гидрохлорид 2-амино-З-бром-N,N-диэтил-5фторбензиламина, т. пл. 182 †1 С.

Гидрохлорид N-этил-2-амино-5-бром-3-карбокси-N-циклогексилбензиламина, т. пл. 130—

140 С.

Пример 91. 2-Амино-3-бром-5-карбэтоксиN,N-диэтилбензиламин.

2,5 г 2 - амино-5-карбэтокси-N,N-диэтилбензиламин растворяют в 100 мл хлористого метилена. Раствор охлаждают до — 5 С и, сильно размешивая, при этой температуре по каплям добавляют раствор 4,1 г бромистого трибромфенола в 100 мл хлористого метилена, затем после добавления размешивают еще в течение 2 ч и в вакууме сгущают досуха. Остаток хром атографически очищают уксусным эфиром на силикагеле. Остаток от упаривания элюата растворяют в этаноле и после добавки соляной кислоты в этаноле получают 2-амино3-бром-5-карбэтокси - N,N - диэтилбензиламингидрохлорид, который перекристаллизовывают из этанола.

Т. пл. 165 — 168 С.

Формула изобретения

1. Способ получения производных бензиламина общей формулы 1

10 где Ri — водород, алнфатнческпй нли незамещенный илп замещенный ароматический ацильный радикал, Rz — хлор плн бром, Rs — фтор, неразветвленный плп разветвленный алкил с 1 — 4 атомами углерода, трифторметпл, циано-, карбамонл-, карбокси-, карбалкокси-, алкокси-, ацетил-, 1-оксиэтилгруппа или ампнометилгруппа формулы (Iа) 20

R( — CH-,— Ni; в

25 где Rg u Кг — одинаковые плн различные алкал, циклоалкпл илп окснциклоалкил, илн вместе с атомом азота образуют ппрролпдпновое, пнперпднновое inii морфолиновое кольцо, R4 н Rs — одинаковые илп различные, водород, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или замещенный