Производные бисиодметилата диметиламиноалкиловых эфиров мостиковых дифенилдикарбоновых кислот,проявляющие курареподобную активность

Производные бисиодметилата диметиламиноалкиловых эфиров мостиковых дифенилдикарбоновых кислот,проявляющие курареподобную активность

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

теHTHo-тех;.",:.

«бнноте а рад

О Л Й С А Й И (>1) 54339( (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 14.09.73(21) 1963940 с присоединением заявки № (23) Приоритет (43) Опубликовано 25.01.77.оюллете (45) Дата опубликования описания15

51) M. Кл "А 61 К 31/19

Гасударственный нвметет

6вввта Мнннстрвв 6Ир пс деяи нвверетеннй н втнрытнй

53) УДК 615.7Я5,3 (0qa 8) И. Я. Квитко, Т. A. Ксенофонтова, H. Б, Соколова, М, Я. Михельсон, A. Ф.,Данилов, С. А. Шелковников и H. П. Тарасова-Таросьян (72) Авторы изобретения

Ленинградский ордена Трудового Красного Знамени технологический институт им. Ленсовета и Институт эволюционной физиолот ии им. И, М. Сеченова (7)) Заявители (54) ПРОИЗВОДНЫЕ БИС-NOQNETWIATA ДИМЕТИЛАМИНОАЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ

МОСТИКОВЫХ ДИФЕНИЛДИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ, ПРОЯВЛЯ10ШИЕ

КУРАРЕ ПОДОБНУЮ АКТИВНОСТЬ

Изобретение. относится к лекарственныь препаратам, которые могут найти примене- ние в медицинской практике в качестве миорелаксантов.

Известны бис-четвертичные аммониевы соединения и некоторые третичные амины, 1 ойпвдвюшие курврвподойной активностью (ф.

Целью изобретения является расширение ,арсенала средств, проявляюших курареподоЬчую активность. о

Производные бис-иодметилата диметила миноалкиловых эфиров мостиковых дифенилдикарбоновых кислот представляют собой соединения обшей формулы

R (C00 (СН ) М(СН, ) 3 3, 15 тт= 1,2

Указанные соей кения получают путем ,конденсации дихлорант идрипов диарилдикар 25 боновых кислот с диметиламиноалканолами в безводном растворителе с последуюшей обработкой выделенного аминоэфира йодистым метилом.

Пример. Йодметилат бисдпметил1аминоэтилового эфира 4,4 -дифенплсульфэлI дикарбоновой кислоты (ПК-162).

К раствору 1,71 г диметиламиноэтано ла в 10 мл безводного бензола добавляют, раствор 1,5 r хлорангидрида 4,4-дифенил-! сульфондикарбоновой кислоты в 20 мл бен; зола. После кипячения в течение 5-6 час бензольный раствор промывают водой и вы- сушивают над сульфатом натрия. Водный спой нейтрализуют и экстрагируют бенэо лом. Бензольный экстракт обьединяют с первоначальным бензольным раствором и упаривают в вакууме. Получают 1,9 г (77,5% от теоретического) вешества с т.пл, 145-147 C. После кристаллизации

,из ацетона т.пл. 179-181 Ñ.

Найдено, %: М4,49; 4,48 9 7 09; 7,87

Вычислено, %: М 4,48; ь 7,15, С Н Н 90ь

1, 5 г бпс-диметипаминового эфира

4„4- дифенилдикарбоновой кислоты в 15 мп

8t1BTQHR Обрабатыва1ОТ 0,7 AM Йодистого метила. Выделившийся осадОк Отфильтровы. вают, промыва1от эфиром, получают 1,9 г продукта (79 % от теоретического), т. пп..

237-239 С (из смеси метанол/эфир ). 1

Найдено, % И 3,88; 3,96„ 3 34,64 )

34,86, СЬФ Ц34,3хихВОь

Вычислено, %: И 3,89; 3 34,6.

Аналогично синтезируют остальные ами о ноэфиры и их четвертичные соли, Некоторые физико-химические характеристики эти соединений приведены в таблице

Все этп соединения обладают способ- ностью блокировать мионеврапьное соединение по типу депопяризуюших миорепаксантов. Наиболее выражено это действие у препарата ПК-174. Он блокирует проведе11ие с нерва на мышцу у кошки в до-, 1 зе 0,04 мкмопь на 1 кг внутривенно, т,в приблизительно равен по блокирующему эф фекту декаметонлпо, френикодиафрагмаль-, ный препарат крысы ПК-174 блокирует в

-Ф концентрации l 5 10; сокращение прямой мышцы живота лягушки на 50 % от л1аксимап1.ного вызывает в концентрации 3,7: 10 моль и является неполным QT Îåøcòoì, 3397

Препарат ПК-173 тоже сильный мио-; репаксант. Он довольно быстро гидролизуется холинэстеразами в организме кош- ки; до торможения хопинэстераз кошки блокирующая доза 0,8 мкмоль на 1 кг, а после торможения холинэстераз 0,08 мкмопь на 1 кг; френикодиафрагмапьный препарат крысы ПК-173 блокирует до торможения хопинэстераз в концентрации 1 10, а ,О после торможения холинэстераз — в кон-

-Г центрации 1,5 10; сокращение прямой мь1шцы живота, лягушки в присутствии про зерина на 50% препарат ПК-173,вызыва» ет в концентрации 2 10 и является не- полным агонистом, !

Препараты ПК-161 и ПК-162 облада-, ют гораздо бопее слабым бпокирующим действием, При внутривенном введении кошке доза, блокирующая мионевральное проведе4 з, ние, составляет % мкмопь на 1 кг для °

ПК«161 и 20 мкмоль на 1 кг для ПК-16 2.

Соединение ПК-173 может найти прак тическое применение в хирургии и анесте-1 зиопогии в качестве миорелаксанта для проведения пегко управляемой миорепаксации в сочетании с ингибиторами и реактиват рамц холинэстераз, Соединения ПК-174, ПК-161 и ПК-1612 могут быть использованы для изучения структуры и функции рецепторов ацетилхо- лина скелетных мышц.

I С0

С9

О) о ч 1

СО Ш 3" с9

Сб Л

° 4

Ю

С0 С0

С0 С0! o

Cg

2 (Ч

X и с1

Л х

СЧ о о (.»

5 а3

+ » <ц а о

И»л

Д о а

Э

Е о о

0>

4 . (т) (Q

С0

CU

I о

С0

1

03

CV

43

Щ (Ч

I о!

I ф ъ а о ! T ! а йС l у о

I l2

»О l

l

I

1 4 ! 0

1О. 5

l ! ,3

) O ! а

p g

l

1

I !

I

1

К

I а

1 -8

СО

I с9

5433 97

С0

1 С0

СO

СЧ х

Al

Я о

jQ

U3

| (\ ) Ф р1 С»3 с!

cg С0

Я

Ж

С» С

5433 97

Формула изобретения

Составитель С. Малютина

Редактор (3. Кузнипова Техред М. Ликович Корректор B. Зорина <

Заказ 607!1/43 Тираж 630 Подписное

Ш1И1! Г1И 1 ос:у!!зрети нного комитета Совета Министров СССР ло !1 лам изобретений и открытий! 1;1<) 3:1, Мси,ква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Фи: и . I 1!1!1! "1!Зтент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4

Прэизвс)днь1Р лминоалкиловых нилдикарбоновых

Ч СОО (С11, где бис-йздметилата диметилзфирэв мостикэвых дифе кис лот обшей фор мулы

) И (СИ ) 33

8 (О ) ЯО т! - 1,2,..., нроявляюшие курареподобную активность, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1, Машковский М. Q., Лекарственные

,средства, М„1972 г., т. 1, стр. 240,