Способ получения алкиловых эфиров -аспарагил- -фенилаланина или их солей

Способ получения алкиловых эфиров -аспарагил- -фенилаланина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 544367 (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 04.11.74 {21) 2078203/04 (23) Приоритет (32) 05.11.73 (31) 412928 (33) США (43) Опубликовано 25.01.77.цюллетев 1,; 3 (51) М. Кл., 2

С 07 С 101/08

С 07 С 101/22//

//А 61 К 31/195

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.466.07 ! (088.8) (45) Дата о. ° 5 блик о па ни" описи ., я .,;. с5.

Геральд Ли Бакман Бп-i,—.;.—, Л - -. В=-:,".--":-о к аов"-ч „эоеч Офтедал (С)п1 л } (72) AHTOpbI изобретения

Иностранная фирма

"Мансанто Компани" (СНА} (71) Заявитель (54} СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ сС

-АСПАРАГИЛ- 1„ -C>EHNIIAËÀËÈHË ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения алкиловых эфиров

cC — L -асцарагил- t -фенплаланина.

Известен способ получения метилового эфира А — L -аспарагил- L -фенилоланина, заключаюшийся во взаимодействии зашишенного сложного диэфира аспарагиновой кислоты с метиловым эфиром фенилаланина с последуюшим удалением зашитных групп и выделением целевого продукта. Недостатками этого способа являются сложность получения диэфира аспарагиновой кислоты, а также использование нестойкого в свободном виде метилового эфира фенилаланина.

Целью изобретения является устранение 15 указанных недостатков.

Данная цель достигается тем, что в качестве исходного соединения используют N—

-зашишенньтй- 1. -аспарагиновый ангидрид, который подвергают взаимодействию с L - ao

-фенилаланином, удаляют защитную группу из полученного N -зашишенного с(, - L -аспарагил- !„ -фенилаланина, образуюшийся и†— L -аспарагил- L -фенилаланин этерифицируют алканолом. 25

Способ заключается в том, что й1 -зашишенный -аспарагиновый ангидрид подвергают взаимодействию с L -фенилаланином, ь образовавшемся N -зашишенном оС - Ь-аспарагил- - -фенилаланине удаляют заши H57Q группу, полученный (x — 1. -аспарагил- 1, -фенилаланин этерифицируют алканолокi и выделяют целевой продукт в свободно:.: виде или в виде соли, В качестье зашитной группы предпочтительно используют формильную группу. Реакцию М -зашишенного- L -аспарагинового ангидрида с L -фенилаланином предпочтительно проводить в органическом растворителе, таком как метилацетат, тетрагидрофуран, хлороформ и уксусная кислота при температуре не выше 60оС. Образуюшуюся на этой стадии сС -форму отделяют кристаллизацией, à Р -форму подвергают гидролизу по 4 -аспарагиновой кислоты и L -фенилаланина. Удаление зашитной группы проводят каталитическим гидрированием или предпочтительно кислотным гидролизом. Реакцию этерификации предпочтительно проводят в безводном органическом растворителе, таком

544367 как алканол, тетрагидрофуран, хлороформ, бензол в кислой среде при температуре от

-20 С до температуры кипения реакционной о массы. Мольное соотношение алканол: а, - L -аспарагил-, -фенилаланин составляет от 0,5 до 50, предпочтительно от 1 до 10, Пример 1. N -формил-с6 1. -аспарагил- Ь -фенилаланин.

В реакционный сосуд при 45-50 С в течение примерно 45 мин к смеси из 30 г (0,21 моля) N -формил- I -аспарагинового ангидрида и 300 г ледяной уксусной кислоты добавляют 34,6 г (0,21 моля) . -фенилаланина.

Полученную смесь выдерживают при этой

15 температуре в течение 30 мин, а затем охлаждают до 25оС. Полученный кристаллический продукт отфильтровывают и промывают

50 г ледяной уксусной кислоты. Выход И

-кормил-с - L -аспарагил- L -фенилаланина составляет 40,5 г; т. пл. 180-182 С.

Пример 2. В реакционный сосуд добавляют 288 r (2,82 моля) уксусного ангидрида к 428 г 97 /-ной муравьиной кисло-25 ты в течение 45 мин при 25 С и выдерживают смесь в течение 45 мин, затем добавляют 147 r (1,1 моля) L -аспарагиновой кислоты. Полученный раствор перемешивают в течение гримерно 3,5 час при 25 С. Некоторый избыток муравьиной кислоты удаляют фракционной перегонкой. Добавляют такое количество ледяной уксусной кислоты, чтобы довести общее количество присутствуюшей уксусной кислоты до 972 г. В течение 45 мин о при 50 С добавляют 174 г (1,05 моля)

1. -фенилаланина. Полученную массу выдерживают при 50 С в течение 30 мин, а зао тем охлаждают до 25 С. Кристаллический

М -формил- cC - L -аспарагил- L -фенил- 40 аланин центрифугируют и промывают 200 см з ледяной уксусной кислоты. Выход продукта

173 г; т. пл. 182 184. С.

Пример 3. сС вЂ” I, -аспарагил- L

-фенилаланин.

Смесь из 100 г (О- 322 моля) И -фор. мил- cC — L -аспарагил- L -фенилаланина и

59,7 r (0,607 моля) 37 /-ного НС8 в з о

392 см воды нагревают при 60 С в течение 4-5 час. Полученный раствор частично нейтрализуют 32,6 г (0,41 моля) 50%Ма00, а затем охлаждают до 20-25 С. Полученный о твердый продукт собирают и промывают з о

50 см холодной воды (5 С). Количество извлеченного с — / -аспарагил- ) -фенил55 аланина, собранного вначале, составляет

32,7 г.

Смесь маточной жидкости и промывной воды от первой ступени дополнительно нейтрализуют при 60 С 17,6 г (0,22 моля) 50% М аОН. Охлаждение реакционной массы до 25 С, сбор образовавшегося твердого вео з шества и промывка его 50 см холодной воды дают еше 45 г oG — L -аспарагил- L -фс . нилаланина. Обший выход а. - L -аспаригил20 — L -фенилаланина составляет 77,7 r.tñ(,) +

+ 30,2 С; с = 0,7; 75 / -ная водная уксусная кислота.

Пример 4, Метиловый эфир сС

- L -аспарагил- L -фенилаланина.

Раствор из 22,3 г cc — L -аспарагил-L-фенилаланина; 24,3 мл 3,76 Н. соляной кислоты в метаноле и 25 мл метанола перео мешивают при 30 С в течение 1,5 час. После завершения реакции этерификации для осаждения непрореагировавшего сК вЂ” L --аспарагил- Ь -фенилаланина по каплям в течение

12 мин периода добавляют 2.,85 г 50 /ного раствора едкого натра. Реакционную массу перемешивают 45 мин при комнатной температуре. Кристаллический oC — L -аспарагил-L—

-фенилаланин отделяют фильтрацией. Отжатый осадок nC — Ь -аспарагил- (. -фенилаланина промыли двумя 10-мл порциями метанола и высушили с получением 6,5 г c6 — L -аспарагил- L -фенилаланина (чистотой около 90%, определенной с помошью ТСХ).

Фильтрат и промывочные жидкости возвращают в реакционный сосуд v. удаляют метанол перегонкой в вакууме. К остатку после перегонки добавляют 45 мл воды и 8,3 мл

37%-яой соляной кислоты, Реакционную массу о перемешивают при 0-5 С в течение 1,5 час и отфильтровывают хлористоводородную соль метилового эфира oC — l -аспарагил- Ь -фенилаланина.

Извлеченный отжатый осадок растворяют о в 120 мл воды при 50 С и рН полученного раствора доводят до 4,5 путем добавления

3,2 г 50 / -ного раствора едкого натра. Полученную массу перемешивают в течение

1,5 час при 0-5 С и отфильтровывают мео тиловый эфир oC — L -аспарагил- L -фенилаланина. Извлеченный отжатый осадок промывают пять раз по 6 мл порциями воды о при 0-5 С и затем высушивают, получают

6,7 г метилового эфира < — L -аспарагил— L -фенилаланина с чистотой выше 98% (ТСХ) .

Формула изобретения

1. Способ получения алкиловых эфиров

d — L -аспарагил- L, -фенилаланина или их солей взаимодействием производного аспарагиновой кислоты и фенилаланина, о т л и— ч а ю ш и и с я тем, что, с целью упрошения процесса взаимодействию с Ь -фенилаланином подвергают hl -зашишенный — 1. -ас544367

Составитель А. Анисимов

Редактор Н. Джарагетти Техред А. Демьянова Корректор Н. Бугакова

Заказ 972/74 Тираж 553 Подписное

БНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 парагиновый ангидрид с образованием N

-защищенного oC - L -аспарагил- L -фенилаланина, удаляют защитную группу обычным способом, например кислотным гидролизом, этерифицируют алканолом получающийся GC — L -аспарагил- L -фенилаланин до сложного алкилового эфира с4 - 1. -аспарагил- I -ф нилаланина и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а юш и и с я тем, что в качестве l4 -защищенного- L -аспарагинового ангидрида используют N -формил- 1 -аспарагиновый ангидрид.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а ю» ш и и с я тем, что в качестве алканола применяют метанол.