Способ получения производных циклопропилфенилпирролидина или их солей

Способ получения производных циклопропилфенилпирролидина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПА7ЕН1У

Союз Советских

Социалистических

Республик (1}) 54437О ({j)) дополнительный к патенту— (22) Заявлено 26.09.74 (21) 2063054/04 (23) Приоритет — (32) 27.09.73 (31) 45395 (33) Великобритания (43) Опубликовано 25.01.77. Бюллетень № 3 (45) Дата опубликования описания25.07.77.(51) М. Кл. С07 Р 207/04

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изооретеннй и открытий (53) УДК 547,743.1,07 (088.8) Иностранец

Жан — Мари Гелон (Франция) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Эксашими" (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИКЛОПРОПИЛФЕНИЛ— ПИРРОЛИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых производных циклопропилфенилпирролидина, которые обладают высокой биологической активностью и могут найти применение в фармацевтической промышлености.

Известны производные циклопропилфеннлпирролидина:(1 ) общей формулы где R представляет алкил, обладающие биологической активностью.

В то же время в литературе отсутствуют сведения о производных циклопропилфенилпирролидина обшей формулы где R и R, по отдельности представляют водо- род, галоген, низший алкил, низший алкоксил, трифторметил или гидроксил и могут находиться в положении мета- или пара-, или 8 и R, вместе представляют диок симетилен;

R> — водород или метил, а также их солях, обладающих высокой биологической активностью.

Предлагается способ получения производных . 1О циклопропилфенилпирролидина общей формулы 1 или их солей, заключающийся в том, что нитропентанон общей формулы сн — cHg — с — с т (y — МО, О

Cqk 32

20 где R, R R2 имеют указанные значения, подвергают гидрогенизации при повышенной температуре и павлении, предпочтительно при температуре 120 и давлении 100 ат, в среде растворителя, например спирта, которьпт может быть насы25 Шен аммиаком, в присутствии катализатора тидро>44370

3 генизации, например никеля Ренея, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Соли получают взаимодействием целевого продукта с соответствующей кислотой.

Нитропентаноны формулы П получают присоединением в основной среде (триэтиламин, сода, поташ, четвертичная гидроокись аммония, ионнообменные смолы с обменным ионом ОН (алкоголяты натрия или калия и т.д.)) нитроэтана (R =Hf или нитропропана (R, =СН,) к циклопропилстирилкетонам в органическом растворителе — таком, как тетрагидрофуран, диоксан или спирт (предпочтительно метанол, этанол или изопропанол) .

Циклопропилстирилкетоны получают конденсацией ароматического альдегида с циклопропилметилкетоном в присутствии основания.

Пример 1. Циклопропил -1 - п - хлорфенил-3 - пропен - 2 - он - 1.

При комнатной температуре перемешивают в течение 12 час. раствор 28 г (0,33 моля) циклопропилметилкето«а и 46,4 г (0,33 моля) n - хлорбензальдегида в 105 мл этанола и 170 мл воды, содержащей 18 г соды. Затем смесь растирают на льду, нейтрализуют разбавленной соляной кислотой, полученный осадок высушивают, промывают водой, обезвоживают и очищают перекристаллизацией из гексана. Получают таким способом 52,5 г циклопропил - 1 . и - хлорфенил - 3 - пропен - 2 - он - 1 в виде белых кристаллов с т. пл. 61 С.

Пример 2. Циклопропил - 1 - м - хлорфенил- 3 - пропен - 2 - он - I.

Реакцию проводят так же, как описано в примере 1, но берут 46,4 г (0,33 моля) м - хлорбе«зальдегида, после экстракции эфиром и дистилляции получают 60,3 г циклопропил - 1 - м- хлорфенил- 3пронек - 2 - он - 1 в виде жидкости с т. кип.

130 — 140 С/ 0,1 мм.рт.ст.

Пример 3. Циклопропил — 1 - (3,4

-дихлорфенил) - 3 - пропен - 2 - он - 1.

Реакцию проводят так же, как описано в примере 1, но берут 57,75 г (0,33 моля) 3,4 - дихлорбензальдегида и получают 64,4 г циклопропил ° 1 - (3,4- дихлорфенил) - 3 - пропен - 2 - o« - 1 в виде белых кристаллов с т. пл. 74 — 76 С.

Пример 4. Циклопропил - 1 - м - фторфенил- 3 - пропен - 2 - он - 1.

Реакцию проводят так же, как описано в примере 1, но берут 40,9 г (0,33 моля) л - фтороензальдегида и после экстракции эфиром и дистилляции получают 48 г циклопропил -1 -.и - фторфенил- 3пропен - 2 - он - 1 в виде жидкости с т. кип.

120 — 122 С/0,1 мм.рт. ст, Пример 5. Циклоиропил - 1 - (м-трифторметилфенил) - 3 - проне» - 2 - o« - 1.

Реакцию проводят так же, как опис.".«o s примере 1, но берут 57,4 r (0,33 моля) м - трлфторметилбензальдегида и после экстракцци эфи,,ом и дистилляции получают 67,4г циклопропил - 1 - (м4

-трифторметилфенил) - 3 - пропен - он - 1 в виде жидкости с т. кип. 145 — 150 С/0,4 мм. рт. ст.

Пример 6. Циклопропил - 1 - (3,4-диметоксифенил) - 3 - пропен - 2 - он - 1.

Реакцию проводят так же, как описано в примере 1, но берут 54,8 г (0,33 моля) 3,4 - диметоксибензальдегида, получают после перекристаллиэации в изопроланоле 61,7 г циклопропил- 1- 3,4 - диметоксифенил) - 3 - пропен - 2 - он - 1 в виде белых

1О кристаллов ст,,пл. 89-91 С.

Пример 7. Циклопропил - 1 - (3,4-диоксиметиленфенил) - 3 - пропен - 2 - он - 1.

Реакцию проводят так же, как описано в примере 1. но берут 49,5 г (0,33 моля) пиперонала и

15 после перекристаллизации в изопропиловом эфире получают 53 г циклопропил - 1 - 3,4 - диоксиметиленфенил) - 3 - пропен - 2 - он - 1 - в виде белых кристаллов ст. пл, 83 — 85 С.

Пример 8. Циклопропил- l - n - метилфенил- 3- пропен - 2- он - 1.

Реакцию проводят так же, как описано в примере 1, но берут 39,6 г (0,33 моля) n - метилбензальдегида и получают 49 r циклопронил - 1 - п-метилфенил - 3 - пропен - 2 - он -, в виде белых эч кристаллов с т. пл. 75 — 76 С.

Пример 9. Циклопропил - 1 - фенил - 3-нитро - 4 - пентанон.

Нагревают с обратным холодильником в течение 12 час раствор 22,5 г циклопропил - 1 - фенил80 -3 - пропен- 2- он- 1 и 12 мл нитроэтана в 130 мл метанола, содержащего метилат натрия, приготовленный из 1,6 г «атрия, После охлаждения раствор растирают в смеси воды со льдом, нейтрализуют разбавленной соляной кислотой, экстрагируют эфи85 ром, промывают водой и сушат сульфатом натрия.

Эфир удаляют выпариванием под вакуумом и получают 19 г циклопропил - 1 - фенил - 3 - нитро - 4.-пентанона. который применяют для дальнейшей работы в неочищенном виде.

4О Пример 10. Циклопропил - 1 - п - хлорфенил- 3 - метил - 4 - нитро - пента«он, Реакцию проводят так же, как н примере 9, но берут 20,6 г циклопропил - 1 - п - хлорфенил - 3-пропен - 2 - он - 1, 10мл нитропропана, 1,25 г натрия в 80 мл метанола и получают после перекристаллизации из этанола 15,3 г циклопропил - 1-n - хлорфенил - 3 - метил - 4 - нитро - 5 - пентанона в виде белых кристаллов с т. пл. 98--100 С.

Пример 11. Иикло«ропил- 1- п - хлорфенил-3- нитро- 4- пе«та«о«.

Реакцию «роводяl ак же, как описано в примере 9, но берут 24,3 г «иклопропил - 1 - n - хлорфенил - 3 - про«ен - 2 - он - 1, 11 мл «итроэтана, 1,5 r натрия в 120 мл мета«ола и получают 25 г цикло55 пропил - 1 - и - хлорфс пил - 3 - нитро - 4 - пентанона в виде маслянистого остатка, который для дальнейшей работы применяют в неочищенном виде.

Пример 12. Циклопропил - 1 -м - хлорфенил- 3 - нитро - 4 - пе«та«он.

60 Реакцию проводят так жс, как описано в приме544370 ре 9, но берут 33 r циклопропил - 1 - м - хлорфенил- 3 - пропен - 2 - он - 1, 15 мл нитроэтана, 2 г натрия в 150 мл метанола, получают 33 5 г циклопропил- м- хлорфенил- 3 - нитро - 4 - пентанона в виде маслянистого остатка, который для дальнейшей работы используют в неочищенном виде.

П р и ме р 13. Циклопропил- 1- м- хлорфенил- 3 - метил - 4 - нитро - 4 - пентанон, Реакцию проводят так же, как описано в примере 9, но берут 32,4 г циклопропил - 1 - м-хлорфенил - 3 - пропен - 2 - он - 1, 16 мл нитропропана, 2г натрия в 150 мл метанола и получают 33,3 r циклопропил - 1 - м- хлорфенил-3 - метил - 4 - нитро - 4 - пентанона в виде маслянистого остатка, который для дальнейшей работы используют в неочищенном виде.

Пример 14. Циклопропил - 1 - (3,4--дихлорфенил) - 3 - нитро - 4 - пентанон.

Реакцию проводят так же, как описано в примере 9, но берут 39г циклопропил - 1 - (3,4

-дихлорфенил) - 3 - пропен - 2 - он - 1, 15,5 мл нитроэтана, 2г натрия в 150 мл метанола и получают 41 r циклопропил - 1 - (3,4 - дихлорфенил) - 3- нитро - 4 - пентанона в виде маслянистого остатка, который для дальнейшей работы используют в неочищенном виде.

Пример 15. Циклопропил - 1 - м-фторфенил - 3 - метил - 4 - нитро - 4 - пентанон.

Реакцию проводят так же, как описано в примере 9, но берут 35 2 r циклопропил - 1 - мфторфенил - 3 - пропен - 2 - он - 1, 19 мл нитропропана, 2,3 r натрия в 180 мл метанола и получают 34,4 г циклопропил - 1 - м - фторфенил-3 - метил - 4 - нитро - 4 - пентанона в виде маслянистого остатка, который используют для дальнейшей работы в неочищенном виде.

Пример 16. Циклопропил - 1 - м-трифторметилфенил - 3 - нитро - 4 - пентанон.

Реакцию проводят так же, как описано в примере 9, но берут 36 г циклопропил - 1 - (м - трифторметилфенил) - 3 - пронек - 2 - он - 1, 14 мл нитроэтана, 1,85 г натрия в 150 мл метанола и получают 36 г циклопропил - 1 - л - трифторметилi фенил - 3 - нитро - 4- пентанона в виде маслянистого остатка, который используют для дальнейшей работы в неочищенном виде.

Пример 17. Циклопропил - 1 - м-трифторметилфенил - 3 - метил - 4 - нитро - 4-нентанон.

Реакцию проводят так же, как описано в примере 9, но берут 49 г циклопропил - 1- (м- трифторметилфенил) - 3- пропен- 2- он- 1,21,5 мл нитропропана, 2,6 натрия в 210 мл метанола и после перекристаллизации из смеси изопропанол пентан (50 .5 получают 31 г пиклопропил - 1 - м - трифторметил- 3- метил- 4- нитро - 4- пентанона в виде белых кристаллов с т. пл. 68 — 70 С.

Пример 22. Хлоргидрат циклопропил - 2-фенил - 4- метил - 6- пир!юлиана.

Раствор 19 г циклопропил - 1- фенил - 3- нитро45 - 4 - пентанона в 200 мл метанола подвергают в течение 7 час 30 мин, гидрогенизации под давлением

100ат при 120 Св присутствии 8r никеля Ренея. После фильтрования и упаривания фильтрата в вакууме остаток разбавляют эфиром и основание нейтралиg) зуют эфирным раствором хлористого водорода.

Полученный осадок высушивают, промывают эфиром и перекристаллизовывают нз изопропанола.

Получают таким образом 1! г хлоргидрата никло0) пропил - 2 - фенил - 4 - метил - 5 - пирролидина в

55 виде белых кристаллов с т. пл. 190 — !92 С.

Пример 23. Хлоргидрат циклопропил - " - п-хлорфенил - 4 - днметил - 5 - пирролигв на.

Раствор !5.3 г циклопропил - 1 - n - хлорфенил- 3 - мс1ил - 3 - мс пн - 4 - нн ро - 4 - пентанона в

60 200 мл эи1нола. пъ ьнисшнно ах|миаком, полвсрПример 18. Циклопропил - 1 - (34 диметоксифенпл) - 3- нитро - 4- пснтанон.

Реакцию проводят так же как описано в примере 9, но берут 21 г циклопропил - 1 . (3,4 диметоксифенил) - 3 - пропен - 2 - он - 1, 8 ми нитроэтана, 1,2 г натрия в 80 мл метанола и получают 16 г циклопропил - 1 - (3,4 - д метоксифеннл)- 3 - нитро - 4 - пентанона, который используют для дальнейшей работы в неочищенном виде.

Пример 19. Циклопропил - - (3,4 четилендиоксифенил) - 3 - метил - 4 - нитро - 4И1 — пентанон.

Реакцию проводят так же, как описано в примере 9, но берут 23,5 г циклопропил - 1 - (3,4-метилендиоксифенил) - 3 - пропен - 2 - он - 1, 12 мл нитроэтана, 1,4г натрия в 80мл метанола и после

15 перекристаллизации в смеси изопропанол гептан (50:50) получают 20г циклопропил - 1 - (3.4-метилендиоксифеннл) - 3 - метил - 4 - нитро - 4-аентанонав виде белых кристаллов с тпл.70--75 C.

З1 Пример 20. Циклопропил - 1 - n

-метнлфенил - 3 - нитро - 4 - пентанон.

Реакцию проводят так же, как описано в примере 9, но берут 32,1 r циклопропил- 1- и- метилфенил - 3 - пропен - 2 - он - 1,! 6,5 мл нитроэтана, 2,1 г р5 натрия в 170 мл метанола и получают 32 г циклопропил - 1 - и - метилфенил - 3 - нитро - 4пентанона, который применяют для дальнейшей работы в неочищенном виде.

Пример 21. Хлоргидрат циклопропил - 2ЗО -фенил- 4- диметил - 5 - пирролидина, Раствор 15,2 r циклопропил - 1 - n - хлорфенил3 - метил - 4 - нитро - 4 - пентанона в 250 мл метанола подвергают гидрогенизации в течение

7 час. 30 мин. при давлении 100 ат и температуре

85 120 С в присутствии 10 r никеля Ренея. После фильтрования, выпаривания метанола при пониженном давлении и перекристаллизации в изопропаноле получают 9 г хлоргидрата циклопропил - 2 - фенил-4 - диметил - 5 - пирролидона в виде белых

4О кристаллов с т. пл. 271 — 273 С.

544370 гают в течение 7 час 30 мин. гидрогенизации под давлением 100 ат при 120 С в присутствии 8 г никеля Ренея. После фильтрования и упаривания фильтрата в вакууме остаток разбавляют смесью этанол / эфир (50:50) и основание нейтрализуют эфирным раствором хлористого водорода. Полученный осадок сушат, промывают эфиром и кристаллизуют из изопропанола. Таким образом получают 9,5 г хлоргидрата циклопропил - 2 - п"хлорфенил - 4 - диметил - 5 - пирролидина в виде о белых кристаллов с т. пл. 235 — 240 С.

П ри ме р 24. Хлоргидрат циклопропил- 2- п-хлорфенил - 4 - метил - 5 - пирролидина, Реакцию проводят так же, как описано в примере 23, но берут 25 г циклопропил - 1 - и - хлорфенил - 3 - нитро - 4 - пентанона, получают после перекристаллизации из иэопропанола 11 г хлоргидрата циклопропил - 2 - n- хлорфенил- 4- метил - 5пирролидина в виде белых кристаллов с т. пл. 170 — 171 С.

H p и м е р 25. Хлоргидрат циклопропил - 2 - м- хлорфенил - 4 - метил - 5 - пирролидина.

Реакцию проводят так же, как описано в примере 23, но берут 33,5 r циклопропил 1 - м-хлорфенил - 8 - нитро - 4 - пентанона и получают после перекристаллизации из изопропанола 15 г хлоргидрата циклопропил - 2 - м- хлорфенил - 4-метил - 5 - пирролидина в виде белых кристаллов с т. нл. 191 С.

П р4ю м е р 26. Хлоргидрат циклопропил - 2 - м- хлорфенил - 4- диметил - 5 - пирролидина.

Реакцию проводят так же, как описано в примере 23, но берут 33,3 г циклопропил - 1 -лхлорфенил - 3 - метил - 4 - нитро - 4 - пентанона и получают после перекристаллизации из смеси этилацетат (70: 30) 11 г хлоргидрата циклопропил.- 2- м- хлорфенил - 4 - диметил- 5пирролидина в виде белых кристаллов с т. лл. 195 — 200 С.

Пример 27. Хлоргидрат циклопропил - 2«(3 4 - дихлорфенил) - 4 - метил - 5 - пирролидина.

Реакцию проводят так же, как описано в примере 23, но берут 41 r циклопропил - 1 - (3,4

-дихлорфенил) - 3 - нитро - 4 - пентанона и получают после перекристаллизации из изопропанола 25,6 г хлоргидрата циклопропил - 2 - (3,4 - дихлорфенил)4 - метил - 5 - пирролидина в виде белых кристаллов с т. пл. 214 — 216 С.

Пример 28. Хлоргидрат циклопропил - 2- м

- фторфенил - 4 - диметил - 5 - пирролидина.

Реакцию проводят так же, как описано в примере 23, но берут 34,4 г циклопропил - 1 - м-фторфенил - 3 - метил - 4 - нитро - 4 - пентанона и получают после перекристаллизации из изопропанола 11,8 г хлоргидрата циклопропил - 2 - л -фторфенил - 4 - диметил - 5 - пирролидина в виде белых кристаллов с т. л. 220 С.

Пример 29. Хлоргидрат циклопропил - 2

- м - трифторметилфенил - 4 - метил - 5 пирролидина.

Реакцию проводят так же, как описано в примере 23, но берут 44 г циклопропил - 1 -л - трифторметилфенил - 3 - нитро - 4 - пентанона и после перекристаллизации из смеси этилацетат изонропаб нол (70:30 » получают 28 г хлоргидрата циклопропич - 2 -м- трифторметилфенил - 4 метил - 5-пирролидина в виде белых кристаллов с т. пл. 176 — 180 С.

Пример 30. Хлоргидрат циклопропил - 2- м1О

- трифторметилфенил - 4- диметил - 5 - пирролидина.

Реакцию проводят так же, как описано в примере 22, но берут 31 г циклопропил - 1 - м - трифторметил - 3 - метил - 4 - нитро - 4 - пентанона и получают после перекристаллизации из изопропанола 26,8 г хлорпщрата циклопропил - 2 - м-трифторметил- 4- диметил- 5- пирролидина в виде белых кристаллов с т. пл.208 — 210 С, Пример 31. Хлоргидрат циклопропил - 2чО -(3,4- диметоксифенил) - 4- метил - 5 - пирролидина.

Реакцию проводят TBK же, как описано в примере 22, но берут 16 r циклопропил - 1 - (3,4,-диметоксифенил) - 3 - нитро - 4 - пентанона и получают после перекристаллизации иэ изопропанола 8,7 r хлоргидрата циклопропил - 2 - (3,4-диметоксифенил) - 4 - метил - 5 - пирролидина в виде белых кристаллов с т. пл. 198 — 200 С.

- Пример 32. Хлоргидрат циклопропил - 2-(3,4 - метилендиоксифенил) - 4 - диметил - 5 пирролидина.

Реакцию проводят так же, как описано в примере 22, но берут 20 г циклопропил - 1 - (3,4-метилендиоксифенил) - 3 - метил - 4 - нитро - 4-пентанона и получают после перекристаллизации из изопропанола 13,8 г хлоргидрата циклопропил - 2-(3,4 - метилендиоксифенил) - 4 - диметил - 5-пирролидина в виде белых кристаллов с т. пл. 220 — 225 С.

Пример 33. Хлоргидрат циклопропил - 2 - n4О -метилфенил - 4 - метил - 5 - пирролидина.

Реакцию проводят так же, как описано в примере 22, »о берут 32 г циклолропил - 1 - п - метилфенил - 3 - нитро - 4 - пентанона и после перекристаллизации из изопропанола получают 15,5 г хлоргидрата циклопропил - 2 - n - метилфенил - 4 - метил-5 - пирролидина в виде белых кристаллов с т. пл. 136 С.

Формула изобретения

1. Способ получения производных циклопро ц пилфенилпирролидина обшей формулы

Я где R u R по отдельности представляют водород, галоген, низший алкил, низший алкоксил, трифторметил или гидроксил и могут находиться в положении мета- или пара-„или R и R, вместе и редставля ют ди ок симетиле н;

Rq -- водород или метил, 544370.Составитель С. Дашкевич

Техред 3. Фанта

Корректор Б. Югас

Редактор Н. Джарагетти

Заказ 758/75

Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4

9 или их солей, отличающийся тем, что нитропентанон общей формулы

t сн -сн,-с-Л

II

NO зС g

Ъ где 8, R,, R> имеют указанные значения, подвергают гидрогенизации при повышенной температуре и давлении в среде растворителя, например спирта, в присутствии катализатора гидрогенизации, например никеля Ренея, с последующим

10 выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс осуществляют при температуре 120 С и давлении 100 ат.

3. Способ по и. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют спирт, насыщенный аммиаком.

Источники информации, принятые во внимание

1й при экспертизе:

1. Патент ФРГ Н 1 914 925. кл. С07 d, 1969.