Способ получения замещенной бифенилилмасляной кислоты или ее сложных эфиров или ее солей

Способ получения замещенной бифенилилмасляной кислоты или ее сложных эфиров или ее солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Ъ .Фэт,.ать -.- тг!х иическаЯ

О П И С А--Й -И "Й ИЗОБРЕТЕН ИЯ фщвв Яоввтсккх

Соцналнстнческнх

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту ! .22) Заявлено 21.10.74 (21) 1958290 2069113 04 (52) М. 1хл. - С 07С 63/52

С 07С 69/76 (23) Приоритет 15.08.73 (32) 17.08.72

05.01.73

Р2240441.7

Р2300402.6 (33) ФРГ

Опубликовано 30.01.77. Бюллетень № 4

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам нэсбретеннй н открытнй (53) УДК 547.586.2.07 (088.8) Дата опубликования описания 06.07.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Вольфхард Энгель, Хельмут Тойфель, Эрнст Зеегер, Йозеф Никкль и Гюнтер Энгельгардт (ФРГ) Иностранная фирма

«Д-р Карл Томэ ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ЗАПРЕЩЕННОЙ БИФЕНИЛИЛМАСЛЯ НОЙ КИСЛОТЫ

ИЛИ ЕЕ СЛО)КНЫХ ЭФИРОВ ИЛИ ЕЕ СОЛЕ1 .

10 грэ <00Н г- Н - СН !

15

Данное изобретение относится к способу получения новых производных бифенила, а именно замещенной бифенилилмасляной кислоты или ее сложных эфиров общей формулы I где R! — атом галогена;

 — оксигруппа или алкоксигруппа с 1 — 4 атомами углерода, или ее солей, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.

Основываясь на общеизвестных реакциях взаимодействия галоидного алкила с солью щелочного металла эфира ацетоуксусной кислоты и расщепления эфира Р-кетокарбоновой кислоты (1), получены новые соединения, которые по сравнени!о с известными соединениями того же назначения, например фенилбутазоном, обладают улучшенными свойствами.

Соединения общей формулы I получают путем взаимодействия соединений общей формулы II

B.,,II

0-Н 11 !

Hul где 1х! — имеет вышеуказанное значение;

На1 — атом галогена; с солью щелочного металла эфира ацетоуксусной кислоты в растворителе с последующим расщеплением полученного эфира Р-кетокарбоновой кислоты общей формулы III при нагревании в присутствии каталптических количеств алкоголята в безводном спир20 те и выделением целевого продукта в свободном виде, в виде рацематов, оптически активHbIx компонентов нлн в виде соли. желательно в качестве растворителя применять спирт, которым этерпфнцирована аце25 тоуксусная кислота.

Соли щелочного металла енольной формы ацетоуксуcHblx эфиров являются известными

545250 соединениями. Для их получения ацетоуксуснь(й эфир извес-.ными методами подвергают взаимо;;иствию с раствором алкоголята гцелочного металла. Этиловый эфир ацетоуксусной кислоты применяют в форме производного натрия.

Сосд;(нен;(я общей формулы I, которые получают hå из оптически активных промежутс; илх про,актов, получают в виде рацема(,()в> котс!)ыс 7ci I(0 х(0! 1 T бь(7 B ! iOC )CДС ГВ,: М (i)PЯК! ИО(! ((РОВЯ П(!Ой К .)ИСТс!ЛЛП

:!BI:kI(I и с«, сй с опгичсски активными осноI:ki((!!5l (! r! я, ()а О I! II Icск(i lкти 5! ь(, 0!, (c, ь— !

: l» х КО; (!(О!(Сi! Г(i. С cooclllio lib!. 07!i l>I 5i И I) pII этом оказалось расщепление ряцсматя с; и-! (И((0..;I.

Исходныс сос I!Ickll(II общей формулы II 1c Ko iGl ) т Оь!ть пслучсны вссста поп."сil(icм кстонсв об цсй формулы IK комплексными п(дридами металла, в особенност;(боргидрпдом натрия, полученные оксисосдинснпя пзвсст (ым с!Oco(.!)i!, например путем обработки галогензамещенными водородными кислотами, галогенидом фосфора или тпон"!лГялОГспидсм, пе1)Сводят В ссединспи5; об((цсй формулы II. IicT0Bb(общей форму.зы ;: лег;(о могу(быть получены из соотВЕ СГВ . .(НО ЗЯМС(ЦС!!(!ОГО 0:(ф:!II(.7(1 II) ТЕл! ВЗЯlI МО л С (B!Ii! С а! - Г т . ((РИДО)I ".! I!OIICC CTBHII

ОЕЗВ(;„ i Ioi () ) ;IOPIIДЯ Я 7(ОМИНИЯ.

Пример 1.

А. Этиловый эфир 2-(1-(2 -фтор-4-бифенилил) -1-зти1) -ацетоуксусной кислоты.

B раствор из 2 03 г натрия в 70 мл абсолютного этанола прикапывают, перемешивая, 14,3 r (0,11 моль) этилового эфира ацетоуксусной кисло Гы, ирода.7>ка(ст т(ере5(ешивание ецс 30 мин, затем прикапывают 27,9 г (0,1 моль) 1- (2 -фтор-4-бифенилил) -1-бромзта! а (сь(()ий! продукт) и потом нагрева ст, течение 30 мин с обратным холодильником.

110сле Охляжде!. ия Отсясывя(от пслучасмыЙ бромид натрия и отгоняют из фильтрата раc творитсль под вакуумом. Оставшийся остаток смешивают с 250 мл воды и поглощают его в эфире. Затем эфирнь(й раствор промывают водой, сушат и освобождают от растворителя, (1ричсм получается жидкиЙ Ос а 1 Ок, который

О-, !.Оняlот под ва куу мом.

Пол".чаюг указанный вып с зфи) в виде з (° с бссцвстнсй и(идкости. Т. кпп. 160 С (0.2 мм рт. ст.); выход 24,5 г (75% ст lcopk!v,.

Б. Этиловьш эфир 3-(2 -фтор--=-бифенплил):,(ясл ной кислоты.

В раствор из 75 мг натрия в 4 г (0,088 моль) абсол(отного этанола подают 11,8 г (0,036 моль) этилового эфира 2-(1-(2 -фтор4-бифенилил)-1-лтил) - ацетоуксусной кислоты и нагревают исходпу(о реакционную cMcch так, что получаемая смесь из этанола — уксус5

2)0 зя

3:!

50 (55 ного эфира переходит по каплям через колонну Вигрзя размером 10 см. По истечении приблизительно 2(/ час еще раз добавляют

4 г "áñîëþòíîãî этанола. Реакция оканчивается через 5 часов. После этого времени отгоняют избыточный этанол, смешивают оставшийся остаток с 150 мл 5%-ной соляной кислоты и поглощают в эфире. Из экстрагированного путем встряхивания с водой эфирного расгвора отгоняют растворитель. Оставшийся остаток дистиллируют под вакуумом и получают 9 г (87% теории) этилового эфира

3 — (2 -фтор-- 1-б I(()e!III,7!;;I) - масляной кислоты с т. кип. 139 — 140 С (0,15 мм рт. ст.), т. пл.

32 — 33 С.

В. 3-(2 -фтор - 4-бифснилил)-масляная кислота. 9 г (0,0314 моль) этилового эфира 3-(2 фтор-4-бифенилил) -масляной кислоты растворяют в 150 мл метанола, добавляют 30%-ный раствор едкого кали до получения сильно щелочной реакции и нагрcBàþт реакционную

cìññü B течение 30 мин с обратным холодиль((5((a>л!. Зятем ОтГйпя(ст рястворитель, расТВОряют получаемый твердый остаток в воде и подкисляют разбавленной соляной кислотой.

Выделившуюся кислоту отсасывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из циклогсксана. 3- (2 -фтор-4 - бифенилил),, é-.--... 5I!II:I. 51 i .i ::..(C.:.o k" lI 7 B! ;;Tся lIpII 100 — 101 С, ее сод: циклогсксиламина прп 165 С. Выход cocTа(5ляет 6,9 Г (85% OT сo; ((и) .

, .; k! .! е р 2

А. Этиловый эфир 2- (1- (2 -фтор-4-бифени;III;I) -1-этил } -ацетоуксуснсй кислоты. 42,6 г (0,28 моль) натрисвсй соли этилового эфира ацетоуксусной кислоты растворяют, перемешива)(, в 200 мл абсолютного этанола, затем прикапывают 59,5 г (0,254 моль) 1-(2 -фтор4-бифснилил) -1-хлор-этана (сырой продукт) и зятем нагрева от в течение 30 мин с обратным холсд((льппко!.(. После охлаждения отстаивают полученный хлорид натрия и в вакууме отгоняют из фильтрата рястворитель.

Оставшийся остаток смешивают с 300 мл во, ы и зятем по;лощ (0T в эфире. Эфирный раствор п .Омывают водой, сушат и удаляют из ((ci о p(!CTBO-;.Итсль, причем остается жидкий остаток, который дистиллируют в вакууме. Получаюг вышеуказанный эфир в виде (сс;(ве(ной жи косгн с т. кип. 165 — 167 C, 0,2 .".м. рт. Ст. с выхо,;ом 61 5 г (73,8% теории), h. Этиловый эфир 3-(2 -фтср — 1-бифенилил)масляной кислоты. В раствор из 450 мг этилата натрия в 8 г (0,175 моль) абсолютного этанола подают 16,4 r (0,05 моль) этилового эфира 2-(1-(2 -ф1ор-4 - бифенилил)-1-этил)ацетоуксусной кислоты и нагревают исходную реакцио(гную cìåc так, что получаемая смесь из этанола — уксусного эфира по каплям переходит через колонну Вигрэя размером 10 с;!. По истечении приблизительно

2!/ час еще раз добавляют 8 г абсолютного этанола. Реакция заканчивается через 5 часов. После этого врем "(II отгоняют избыточный этанол, оставшийся остаток смешивают

545250 с 200 мл 5 -ной соляной кислоты и поглощают в эфире. Из экстрагированного путем встряхивания с водой эфирного раствора отгоняют растворитель. Оставшийся остаток состоит нз этилового эфира 3- (2 -фтор-4-бифеHH Ir ) -ivIаcJIЯноЙ KHcJI0TbI.

B. 3- (2 -фтор-4-бифенилил) -масляная кислота. Получаемый согласно п. Б этиловый эфир 3- (2 -фтор-4-бифенилил) -масляной кислоты растворяют в 300 мл метанола, добавляют 30%-ный раствор едкого кали до сильнощелочной реакции и нагревают реакционную смесь в течение 30 мин с обратнь|м холодильником. Затем отгоняют растворитель, растворяют оставшийся твердый остаток в воде и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Отсасывают выделившуюся кислоту, промывают водой и растворяют в уксусном эфире. Раствор уксусного эфира сушат.

Путем добавления циклогексиламина в этот раствор до щелочной реакции осаждают соль циклогексиламина 3-(2 -фтор-4"-бифенилил) -масляной кислоты, которая плавится при 164 — 165=С. Выход 14 г (78,3% от теории).

Пример 3.

А. Этиловый эфир 2- (1- (2 -хлор-4-бифенилил) -1-этил j -ацетоуксусной кислоты. В раствор из 2,53 г натрия в 70 мл абсолютного этанола прикапывают, перемешивая, 14,3 r (0,11 моль) этилового эфира ацетоуксусной кислоты, продолжают перемешивание еще

30 мин, затем прикапывают 25,1 г (0,1 моль)

1- (2 -хлор-4-бифенилил) -1-хлор-этана (сырой продукт) и нагревают затем в течение 30 мин с обратным холодильником. После охлаждения отсасывают получаемый хлорид натрия и отгоняют из фильтрата растворитель под вакуумом. Оставшийся остаток смешивают с

250 мл воды и затем поглощают в эфире.

Эфирный раствор потом промывают водой, сушат и извлекают растворитель, причем остается жидкий остаток, который отгоняют в вакууме.

Получают вышеуказанный эфир в виде бесцветной жидкости с т. кип. 166 — 168 С (0,1 мм рт. ст.); выход 24,3 г (70,5% от теории).

Б. 3-(2 -хлор-4-бифенилил)-масляная кислота. В раствор из 140 мг натрия в 8 г (0,177 моль) абсолютного этанола подают

17,3 г (0,05 моль) этилового эфира 2-(1-(2 хлор-4-бифенилил) -1 - этил) — ацетоуксусной кислоты и нагревают исходную реакционную смесь так, что получаемая смесь из этанола— уксусного эфира переходит по каплям через колонну Вигрэя размером 10 см. По истечении приблизительно 21/2 час еще раз добавляют 8 г абсолютного этанола. Реакция заканчивается через 5 час. Затем добавляют

250 мл метанола и смешивают раствор с

30%-н,м раствором едкого кали до сильно щелочной реакции. Затем нагревают в течение 30 минут с обратным холодильником и отгоняют растворитель. Остаток смешивают

Oа

65 с 250 мл воды и встряхивают с эфиром. Водный щелочной раствор подкисляют разбавленной солянои кислотой и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат и удаляют растворитель. Оставшийся твердый осгаток растворяют в 200 мл ацетона — уксусного эфира (1: 1) и до наступлегггггг щело гнur : рс rr;.;нн добавля.*от цпклогексиламнн. Образовавшийся осадок отсасывают и промывщот уксусным эфиром. Соль циклогексиламина плавится при 180 — 182 С. Выход 15 г (80% от теории).

Получаемая пз него 3- (2 -хлор-4-бифенилил)-масляная кислота плавится после перекристаллизацпи»3 цнклогексана при 128—

130" С.

Пример 4.

A. Этиловьш эфир 2-(1-(4 -фтор-4-бифенилил)-1-этилJ-ацетоуксусной кислоты. В раствор из 22.,8 г (0,15 моль) этилового эфира натрийацетоуксусной кислоты в 70 мл абсолютного этанола прикапывают, перемешивая, 23,4 г (0,1 моль) 1- (-Г-фтор-4-бифенилил)r-хлор- ана сырой продукт) в 60 мл бензола и нагревают в течение 30 мин на обратно;. холодильнике. После охлаждения отсасывают получаемый хлорид натрия и отгоняют 1 з фнльтрата растворитель в вакууме.

Оставшийся остаток смешивают с 250 мл воды и поглощают в эфире. Эфирный раствор затем прОмb вают Водой, с1 шат и удаляют растворитель, причем получают 28 r (85,5% теории) сырого продукта.

Бесцветный этиловый эфир 2- (1- (4 -фтор-4бифенилил) -1-этил) - ацетоуксусной кислоты кипит при 112 С и давлении 0,15 мм рт. ст.

Б. 3- (4 -фтор-4-бифенилил) -масляная кислота. 11роцесс Осуществляют аналогично примеру 3 b, но с применением 16,4 г (0,05 моль) этилового эфира 2- (1- (4 -фтор-4-бифенилил)1-этил) -ацетоуксуснои кислоты. Получают 14 г (78,5% от теории) соли циклогексиламина с т. пл. 182 — 184 C. Освобожденная из нее

3- (4 -фтор-- -бифенплил) — масляная кислота плавится после перекристаллпзации из этанола при 1-ч1 — 113 С.

Аналогичны а образом получают соединение 3-(3 -: лор-4-бпфенилил)-масляная кислота; т. пл. 106-"Ñ.

Пример 5. Разделение рацемической 3-(2 фтор-4-бифеннлил)-масляной кислоты на оптически ".r Trrâíûñ составные части.

77,5 г 10,3 моль) 3- (2 -фтор-4-бифенилил)масляной кислоты растворяют в 1,5 л этанола и смешивают с раствором из 97,2 г (0,3 моль) хинина (для расщепления рацемата «Мерк») в 1,5 л этанола. Получают бесцветный осадок А, который отсасывают, и фильт ат Б. Осадок A 15 раз псрекристаллизовыв ют ri3 этанола (всего 30 л), причем получают правовра цающуюся 3- (2 -фтор-4бпфе11илпл)-масляную кислоту с т. пл. 87—

88 C (из циклогексан;.); (а) -о +34,5 ; выход

545250

Р,, 00СН

,г

С00В

Формула изобретения

0113 !

СН- СН вЂ” 000

Нз !

0-Н 11 !

Hal

Составитель Н. Токарева

Тсхрсд И. Каран,агвова Корректор Л. Брахнина

Рс JBl;Top Л. Герасимова

Заказ 053, I Изд, ¹ 3;7 Tí ð à æ 56 Г! од. гн си ос

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР ио делам изобретений и открьггнй

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тинографигк н; Сапунова, 2

Из фильтрата Б удаляют растворитель и остаток поглощают в горячем метаноле (500 мл), При охлаждении осаждается осадок, который отсасывают и выбрасывают.

Фильтрат еще 4 раза обрабатывают таким же образом метанолом. Оставшийся при выпаривании метанола остаток растворяют в 500 мл теплого уксусного эфира и получают при стоянии осадок, который отсасывают и перекристаллизовывают из 500 мл уксусного эфира.

Получают левовращающуюся 3- (2 -фтор-4бифенилил)-масляную кислоту с т. пл. 85—

87 С (из циклогексана); (cv) — 33,5 ; выход

2,3 г.

Способ получения замещенной бифенилилмасляной кислоты кислоты или ее сложных эфиров оощей формулы где RI — атом галогена и

 — оксигруппа или алкоксигруппа с 1—

4 атомами углерода, или ее солей, отл ич а ющи и ся тем, что соединение общей формулы где RI имеет вышеуказанное значение и На1— атом галогена, подвергают взаимодействию с солью щелочного ме галла эфира ацетоуксусной кислоты

5 в растворителе с последующим расщеплением* полученного эфира Р-кетокарбоновой кислоты общей формулы при нагревании в присутствии каталитиче15 ских количеств алкоголята в безводном спирте, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде рацематов или в виде оптически активных компонентов или в виде соли.

20 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя применяют спирт, которым этерифицирована ацетоуксусная кислота.

Источники информации, принятые во вни25 мание при экспертизе:

1. «Препаративная органическая химия», М.-Л., 1964, с. 632 †б (прототип).

Приоритет по признакам:

17.08.72:

30 RI — атом галогена;

 — окси- или алкоксигруппа с 1 — 4 атомами углерода.

05.01.73: способ получения замещенной бифенилил35 масляной кислоты оощей формулы 1 или ее сложных эфиров, или ее солей.