Производное госсипола,обладающее иммунодепрессивными свойствами

Производное госсипола,обладающее иммунодепрессивными свойствами

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОЛ ЙСАНЙЕ

Союз Советских

Социалистических

Республик

;») 54563 1 (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 13.09.74 (21) 2061529/04 с присоединением заявки ¹ (23) Приоритет (51) Ч. Ел,-

С а-, С 87;28

А 6 К 3) /13":

Государственный камитет

Совета Министрав СССР по делам изавретений и открытий (43) Опубликованс05.02.-,7. Бюллетень ¹ 5 (45) Дата опуопикояания опиоания13.04 т (5З) У.ц< 5-17.65-i.l. .07 (08&.8) А. С. Садыков, У. А, Арипов, А, И. Исмаилов, 1. Биктим.;ров, Н, И, Барам, И. Х. Хашимов, Д. Л. Арустамов М. С. Абдуллаходжаева, N. Д. Уразметова и P. И. Каримова (72) Авторы изобретения

Отдел биоорганической химии АН Узбекской CCP и Ташкентский ордена

Трудового Красного Знаме..и государственный медицинский нститут (?1) Заявители (54) ПРОИЗВОДНОЕ ГОССИПОЛА, ОБЛАДАЮШЕЕ ИММУНОДЕПРЕССИВНЫМИ СВОЙСТВАМИ!

О мао,ЬСн н — мн

1н Он

О

Изобретение относится к новому производно.". у госсипола, обладающему иммунодепрессивными свойствами и представляющему собой !

2,2 -ди ((1,6-диокси-5-изо — ðîïèë-3-метил-7-оксо-8-метинаминоэтилсернокисль и натрий)нафталин). Госсипол выделяется из побочных продуктов масло-жировой промышленности и хлопководства.

Известен препарат батриден, обладающий иммунодепрессивными свойствами и представляющий собой продукт взаимодействия госсипола с барбитуровой кислотой (11.Однако батриден на растворяется в воде и это затрудняет использование его в виде инъекций.

Недостатком батридена является также некотоиая et= токсичность.

Новое вещество — 2,2 -ди ((1,6-диокси— 5-изопро пил-3-метил-7-оксо-8-метинаминоэтилсернокислый натрий) нафталин), полученное при конденсации госсипола с Р -аминоэтилсернокислым натром, растворимо в воде и малотоксично. Получение нового соединения основано на реакции алкилирования аминов(2), Применив известную реакцию к ) -аминоэтплсернокислому натрию и госсиполу получили ново е вещество, о блад ающее иммунод епрессивными свойствами и имеющее формулу активности на модели аллотрансплантации ко— жи говорят о большей эффективности препарата. При подкожном введении продлевает жизнь кожного аллотрансплантата в среднем до 51,8 дней, а при внутрижелудочном введении — в среднем до 33,3 дня против контроля 10,4 дней.

Препарат снижает количество антителооб— разующих клеток в селезенке иммунизирован1О ных мышей при различных путях и схемах введения, Наибольшее подавление антителообразующих клеток отмечается при длительном введении (14 дней) препарата до иммунизации: при внутрижелудочном, подкожном и внутрид брюшном введении соответственно 55,7%, 38 5%, 31,6% против контроля (100%) .

Применение нового препарата в качестве единственного иммунодепрессора обеспечивает функционирование пересаженных органов (почgo ки, легкого) до 40 дней (против 7 и 5,7дней в контроле, где животные не получали препарата), что свидетельствует об эффективности его как иммунодепрессора.

У интактных животных, получавших в течеЛ ние трех месяцев препарат в терапевтических дозах (50 и 20 мг/кг веса собак), изучались биохимические, гематологические показатели, Данная структурная формула установлена на основании излучения УФ и ПМР-спектров с учетом структур исходных соединений. Пред-! лагаемое вещество является 2,2 -ди ((1,6—

-диокси-5-изопропил-3-метил-7-оксо-8-метинаминоэтилсернокислый натрий) нафталином) и названо "метафин".

Пример. К раствору 8,0 г (0,2 моль) едкого натра в 400 мл абсолютного этилового спирта добавляют 25,0 г (0,2 моль) р -аминсэтилсернокислсгэ.Смесь нагревают на водяной бане до полного растворения. К полученному раствору при пропускании тока азота добавляют 51,8 r (0,1 моль) госсипола, растворенного в 700 мл абсолютного этилового спирта, и раствор нагревают 3 час. Выпавший осадок отделяют фильтрацией, промывают сначала абсолютным спиртом, а затем этиловым эфиром и высушивают в вакууме при 60-70 С в течение 2-3 час. Выход

70,3 г (95-98% от теории). Температура плавления выше 350 С. Полученный продукт представляет собой желтый с зеленоватым оттенком порошок. Хорошо растворим в воде, в диметилс ульф о к с иде (ДМСО ), мало растворим,в 95%о-нем этиловом спирте, ацетоне, не растворим в эфире, с концентрированной Н,S0 дает желто-оранжевое окрашивание, " раство— рами едких щелочей — желтое, переходящее при стоянии в коричневое.

Найдено, %: 4 3,75, 3,81;

С Я О„Ь ho,, Вычислено, %. N 3,60

УФ-спектр А 380 нм (Н О) л дкс 2

В ПМР-спектре растворе препарата в ДМСО наблюдается уширенный сигнал Н вЂ” группы в области 13,00-13,40 мл, дублет ь области 9,40-9,80 мд. В результате опытов пс дейтерообмену наблюдается превращение дублета в синглет и исчезновение сигнала протона в области 13,00-13,40 мд. Воздействие сильного высокочастотного поля на ЙН-протоны также превращает сигналы СН- в синглеты, Полученные данные дают основание считать, что препарат в ДМСО находится преимущественно в кетоаминной форме.

В опытах на чистопородной линии мышей (ВА1в/с) изучались острая токсичность и иммунсдепрессионная активность нового производного госсипола. Опыты показали, что препарат относится к ряду малотоксичных средств и не вызывает гибели животных в период наблюдения B дозах с» 50 дс 3000 мг/кг веса животных при внутрижелудсчнсм введении.

»»анные лс изучQ»вце имму» нсдепрессивнсй кислотно-щелочное состояние, газы крови и морфология внутренних органов, Со стороны периферической крови и костного мозга обнару— жены незначительные сдвиги. Функциональноморфологическое исследование сердца, печени, почки показало, что препарат не вызывает существенных отклонений от нормы. Обнару35 женные ооратимые изменения носят циркуляторный характер. В комбинации с другими иммунодепрессорами (антилимфоцитарный иммуноглобулин и др.) препарат оказывает по40 тенцирующее иммунсдепрессиснное действие.

Иммунодепрессивная активность препарата зависит от применяемых доз, схем путей введения препарата.

Растворимость препарата в воде, возмож4 ность парэнтерального введения в совокупности с вышеприведенной характеристикой рекомендует данный препарат как наиболее перспективное иммунодепрессивнсе средство в плане применения в случаях криза отторжебО ния, что отличает его от других производных госсипола.

Формула изобретения

Производное госсипсла формулы

545634

ОН

Сос авитель В. Пастухова

Ред ктор Q. Филиппова Техред

Заказ 263/5 Тираж 572 Подписное

БНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 мм 1Сн, ы — кн !

Ы ОН

Ж

Г1

Сй, 0н обладающее иммунодепрессивными свойст- j5 вами.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Заявка ¹ 1673593/31-16 с приМН-0Н> СЯ> 80,Ма

00 0к оритетом от 05.07.71 г., по которой принято решение о выдаче авторског0 свидетельства.

2. Вейганд-Хильгетаг Методы эксперимента в органической химии", М., Из-во

"Химия", 1968 r, стр. 494.