Способ получения пенициллинов

Способ получения пенициллинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

I I1 547I76

QflHCAHHF.

ИЗО БР ЕТЕ Н И Я

К ПАТЕНТУ

Союз Совбтских

СоциалистическиХ

Республик (61) Дополиительиьш к патенту (22) Заявлено 15.02.74 (21) 2000645, 04 (23) Приоритет — (32) 16.02.73 (31) 7305667 (33) Франция

Опубликовано 15.02.77. Бюллетень ¹ 6

Дата опубликования описания 06.04.77 (51) . 1. Ел. - С 07D 449/04

С 071> 499/80

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) У ДК 547.789,6.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

11иостраицы

)Кан Бушодон, Пьер Ле Руа и Майер Наум Мессер (Франция) 11 IIoca.paIIIIasI фирма

«Рон-Пуленк С. А.» (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНИЦИЛЛИНОВ

Изобретение относится к способу получения новых производных пенициллина, которые могут найти применение в синтезе 3миицилл1ша, широко используемого в медицинской пром ы шлеи ности.

Известно много способов получения ампициллина из 6-аминопенициллановой кислоты путем химического или энзиматического ацилирования. Методы, основанные на ацплировании химическим путем, состоят в ацилировании 6-амииопенициллановой кислоты с помощью производного фенилглицина, аминиая функция которого может быть блокирована защитной группой, или с помощью производного фенилуксусной кислоты, содержа1цего способную превращаться в аминорадикал группу. По окончании ацилирования, защитная группа дол>кна быть удалена из боковой цепи промежуточного пенициллина в достаточно мягких условиях, чтобы нс затронуть остатка молекулы (1).

Также известно получение ампициллина из бензилиешщиллина, достаточно дешевого и легкодоступного исходного вещества. Способ заключается и получении диацилированного ироизво. 11101 0 бсизили 111111,11, 1,111113, «ООтвст«твующсго формуле

СН3

C í Ñí Ñ0 — М

1 нз

5 б т! 0 СООА

10 где А — защитная группа карбоксильиой группы и Т вЂ” защищенная аминогруппа, которое затем дефсн;1лацетилируется, дсэтерифицируется и 331IIIIIlasI функц1юнальная группа которого затем дсблокир ется (2).

Если карбон1 11 llIIL функции имидиой группы м с1,10 оТ1 IIЧ31отся llo СВОЙ стВ3 м дРмг От друга. то трудно осу1цсствить селективш>е удаление феиилацстильной группы. Обычно этот

20 способ приводит к Образоваи1ио смесей, разделеш1с которых треб>уст очень тонкой и тщательной рабо1ы.

Предлагаемый способ получения пенициллинов Отличается От и3вc«TII0ãо тем, что получа25 к>т новые промежуточные пподукты для получения ампиц11лл1ша.

547176

Способ заклlочастся !3 10м, lто 110лу чают пенициллины формулы 1

0?E (1СбНз СН, — С вЂ” — x ( (Vi з к î-cj — x к

00 С003, (.6Нэ где Ri — бензил, и-иитробеизил, трихлорэтил или и-бромфепацил, фенацил, R2-трихлорэтил, взаимодействием производного D-феиилглш1ина формулы 11

R,Π— СS — NH — СН вЂ” COOM, (С,Н, где R — трихлорэтил, M — щелочной металл или триэтиламмониевый иоп, с произ!3одным пенициллина G формулы III

С(I. СН2С-> $ НЗ

О аооЯ где RI »iieeT приведенные значения, в среде растворителя или в смеси растворителей при температуре 0 — 30 С.

В формуле II М вЂ” щелочной металл, алифатический или циклический третичный аммониевый радикал, алкильные части которого содержат 1 — 4 атома у глерода> так же как

Tðиэтиламмоний, N-алкилпиперидиний1, или

М-алкилморфолииий.

Реакцшо осуществляют в таком органическом раcT(3opliTeле, как ацетонитГ!Ил, беизол

Ii;1ll -.Олуол, или 13 таких смесях органических раст!3орителе11, как смесь ацетон!Ггрил — бензол.

В формулах II и 111 защитным радикалом

Ri карбоновой кислоты, легко удаляемым без затрагивания остальной части молекулы, мож T быть, например, бензильиый, и-нитробензильный, 2,2,2-трихлорэтильный, трпфенилметильный, диметилсилильный, триметилсилильHbIH, фенацильный, tl-бромфеиацильный, ацетильный, пропионильный бутиральный, беизоильиый, сукцинильный, метансульфонильный, и-толуолсульфонильный, метилфосфинильный, метоксифосфинильный, диметилфосфппильньш, диметоксифосфинильный хлорэтоксифосфинильный, дихлорэтоксифосфинильный, фенилфосфинильный, феноксифосфинильный, дифенилфосфинильный, дифеноксифосфинильный, 4-метил-1,3,2-диоксифосфоранильный, 1,3,2-диоксафосфоранильный и 1,3,2-бензодиоксафосфоранильный. В зависимости от обстоятельств эти радикалы могут быть удалены гидролизом, гидрогенолизом, ацидолизом или воздействием тиофеиолята 1цслочного металла.

Г1родукты, соответствующие формуле 11, получают при действии продукта формулы IV

Yg „СН,„— СН(R) — ОСЯХ, где и = 0 — 2, 1 — галоген, R — Н или фенильиый радикал и Z — атом . лора или остаток

Π— CII(R)- С I„Y;; „в ко!ором и и Y имеют указанные значения, на производное фенилглицина формулы V

Н Х вЂ” СН вЂ” COOM, (С,Н, !

О где М имеет указанные значения.

Обыч!и, реакцию осуществляют в инертном оргаиичесом растворителе, при температуре о. — — 5 до (- 25 С.

Продукты формулы IV получают, например, (5 действием пюфосгепа на спирт общей формулы Ч1

Y: .Сн.— CH(R) — OH, где !, и и R имеют указанные значения. 0 Продукты формулы I I I получают способами, описанными в патенте (2).

Обработку продукта формулы 1 основанием осуществляют в водной, водно-спиртовой среде или в среде органического растворителя.

25 Например, можно использовать смесь пиридии — -вода. Однако наилучшие результаты IIOлучают при использовании первичного или вторичного амина или диалкиламш(оалкиламина, который дозжсн быть выбран таким

30 образом, чтобы в процессе реакции «е размыка! I a cb ()-ла кта)1 на я связь пеници.lл ИИОВОГО цикла. Особенно выгодно использовать такой

IiepI3II »3I à iiI()aTII IecIaIII амин, как пеитиламин или гексиламин, такой перви шый циклоьб алифатичсский амин, как Циклопентил-, цик;ioi ei(cIi или фснетиламии. Из наиболее приГ о д и ы х J I I a;I 13 I I ë а ì è I I o a ë I(I I ë а ì í I I o I3 м о ж и О I l азвать диме п!Ла м и по-2-октил ам I IH, ли метил ам ll ш)-3- I I () oil il I cl il I I II II JI I I I I I a TII Jl a ii III!0-3-и рои и.(.д> амин.

Реакцию осу!цествляют в таких инертных ароматических органических растворителях, как бензол, толуо I или ксилолы, таких простых эфирах, как диэтиловый эфир или тетра-! Идрофурап, Ta I<0» слОжнОм эфире, как эти1ацетат, или галогенированном углеводороде, 1 а к О ъ к а к х л О Г) О ф О р м .

Teuiieparypa реакции обычно 0 — 25 C.

Удаление защитной группы аминпой функ50 ции Осуиьест13ляlот в мяГких условиях, fipII коTopbIx ие затрагивается остаток молекулы.

Предпочтительно используют цинк или сплав цинка в такой кислоте, как уксусная.

Удаление защитной группы Ri функции

55 карбоновой кислоты осуществляют обычными способами в зависимости от значений Ri.

Порядок удаления защитных радикалов амиииой функции и функции карбоновой кислоты ие имеет значения, их удалять можно

00 даже одновременно, в частности, когда символы Ri и R имеют одно и то же значение.

Пример 1. К раствору 58 г трихлорэтилового эфира иен!щиллииа G в 2250 см" безводного бе :юла, выдерживаемому при 5 С, до05 бавляют 40 см иирид1ша, затем по каплям 33

547176

6)

5

2 ч при температуре — 5 С, добавляют E)асгвор 27,5 г пятихлористого фосфора в 600 смо безводного толуола. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при — 5 С, затем ес быстро фильтруют и фильтрат выливают «

600 см ледяной воды. Отделенную органическую фазу промывают последовательно 2 раза по 250 см охлажденного и насышенного раствора хлористого натрия, 250 см 5о о-ного водного охлажденного раствора бикарбоната натрия и 250 см охлажденного и насыщенного хлористым натрием раствора, затем высуцшвают над сульфатом магния при 0 С. После фильтрования, добавляют за несколько минут раствор 44 г трихлорэтилокситиокароонилфенилглицината калия в 450 см ацетонитрила.

Продолжают перемешивание реакционной смеси в течение 16 ч при 20 С, затем концентрируют ее досуха при пониженном давлении (12 мм рт. ст.) при 30 C. Полученный остаток извлекают 100 см бензола. Нерастворимую часть отделяют фильтрованием и фильтпат хроматографируют на колонне диаметром б и высотой 47 см, заполненной 500 г спликагеля (0,05 — 0,20 мм, рН вЂ” нейтральный), применяя в качестве элюента бензол, Получают фракции по 125 см, Фракции 8 — 75 объединяют и концентрируют досуха при давлении 12 мм рт. ст. и 30 С. Получают таким образом 38 г трихлорэтил (2-бензил-2-оксп-5-оксо-4-фенпл3-трихлопэтилокситиокарбонил-1 - имплазолидинил) -б-пенпциллината.

К = 0,76 (силикагель, объемная смесь хлороформ — этилацетат=85 — 15) .

Найдено о/о. С 44.2; Н 3,5; Х 5,5; С! 2685

S 7,95.

Вычислено, о/о. С 44,07; Н 3,44; М 5.31;

Сl 26,91; $8.11, Спектр ядерного магнитного резонанса (СРС1о) 1,4 (с ЗН) — СНз; 1,45 (с, 3H) — СНо, .3,25 и 4.55 (ABJ = 14,2Н) — СН.— в 2; 4.1 (с 1Н) СН вЂ” в 4. 4,4 и 5.1 (АВ = 12,2Н) CI)CCH OCC —. 4,55 (с 1Н)

Н вЂ” в 3; 47 (ABJ = 11,2Н) — СН вЂ” в 3; 5,1 (д,т = 4.1Н) — в 5; 5,5 (g,ò= 1Í) Н вЂ” «6;

6,5 (с IH) — ОН; 7,0 — 7,4 (м 10Н) С.Н;. ИКспектр (раствор бромоформа) 1795, 1760, 1745, 1460 и 315 см —

Фракции III — 160 хроматогряфированпя объединяют и концентрируют досуха при лавленин 12 мм рт. ст. и 30 С и, таким образом, рекупирпруют 25,5 г трпхлорэтилового эфира пенициллина.

Трихлорэтилокситпокарбонпл - D — а - феннлглицин может быть получен согласно одному пз следующих способов:

1) К 31 г D-u-фснилглицпна «смеси 206 см"

1 н. раствора едкого патра и 200 смо лиэтилового эфира, охлажленному ло — 2 С, добавляют раздельно, по каплям за 30 мин и!ш 0"С раствор трихлорэтплхлортпоформиата в

200 см диоксана и 206 см 1 н. раствора едкого натпа. Перемешивают прп 20 C в теченпс

5 ч, затем добавляют 250 см дистиллированной воды и полученную смесь промывают

4 раза по 250 смз эфира. В водной фазе устанавлпвают рН 2 путем лобявaett»st 10", о-ного раствора фосфорной кислоты lt экстрагируют

4 разя по 200 с)г этпляцетятя. Эфирные экстракты 13btci IIIIIB«EQT нял сульфатом натрия в присутствии древесного угля, затем концсптрируют досуха прп пониженном давлении (12 мм рт. ст. 1 и 50 С. Получают таким образом 55 г масла, желтого цвета. Это масло извлекают 2 раза по 500 см" кппягцего цпклогексана, отлеляют нерастворимую часть фильтрованием. Охлажденный фпльтрат оставляют лля кристаллизации продукта, который отделяют фильтрованием и высушивают при давлении 0,3 мм рт. ст. и 200 С. Получают таким образом 10,35 г трпхлорэтилоксптиокарбонилD-а-фенплглнцпна. Маточные воды этого продукта концентрируют досуха прн давлении

12 мм рт. ст. и 50 С, остаток извлекают

100 см" хлористого метилена и медленно добавляют 400 см петролейного эфира (т. кип.

70 — 100 С); после отделения кристаллов фильтрованием, получают вторую порцию 10,15 г трихлорэтилокситиокарбоннл - D-а - фенилглицина, плавящегося при 135 — 138 С.

Найдено, /о. С 38,7; Н 3,25; Х 4,1; $8.85;

Cl 30,3.

Вычислено, о/о. С 38,56; Н 2,94; Х 4,09;

S 9,36; Cl 31,04.

Врашательная способность (а)ро — — 137,4 (с = 1, лпметилформамил).

Трпхлорэтплхлортиоформиат получают слеzyIoIIEItit образом.

К раствору 95 см тиофосгсна в 2 л бензояа добавляют по каплям, зя 2 ч прп 30 С паствор 92 г трпхлорэтянол", в смеси 100 см пир«лина и 1 1 бензола. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч прп 20 С, зятем добавляют 15 г древесного угля и перемешивают еще в течение 15 мпн, затем неряст«оримую часть отделяют фильтрованием и промывают 4 раза по 100 см бе«золя. Фильтрат охлаждают ло 0 С, зятем промывают 2 раза по

750 см ледяной «олы. Органическую фазу отделяют. «ысушпвают нал сульфатом натрия п концентрируют при давлении 12 мм рт. ст. и

40 С. Остаток персгоня)от при давлении 12 мм рт. ст, н получают таким образом 47 г трпхлорэтплхлортиоформпата (т. пл. 85 С) .

2) К раствору 70.36 г Dn-фенплглпцпна «

466 см" 1 и. раствора едкого патра добавляют за 5 мин паствор 155 г трихлорэтплтиокарбоната в 800 см ацетонитппла. Реакционную смесь пепсмешивают при 20 С в течение 16 ч. затем рН доводят до 10 путем добавления

50 см" 1 и. раствора едкого патра и 400 см волы и промывают 4 раза по 600 см" эфира.

Полкисляют водную фазу добавлением 510 см

1 и. соляной кислоты. Декантир) ют масло, ко опос экстрягпруют 4 разя по 800 см" эфира.

Г)бъслпненныс органические экстракты промы«ают 3 разя по 400 см" волы. высупшвают над с) льфатом натрия, затем концентрируют досуха прп пониженном лявленпп (12 мм рт. ст.) при температуре ниже 30 С. Получают таким

547176 об)мазох(154 г i(ac aa» e;(TO(o rrrre (a, которо( растворяют в 290 см хлористого метилена. К этому раствору очень медленно добавляют до начала кристаллизации 1100 см петролейного эфира (т. кпп. 70 — 110 С), затем 1180 с»f пeTролейного эфира (т. кпп. 70 — 100 С). После получасового перемешпвания, гоявпвшпеся кристаллы отделя(от фильтрованием, промывают 2 раза 100 см петролейног0 эфира (т. кпп. =.70 — 00 С) и высушивают при пони>кепном давлении (0,3 iiif пт. ст.) при 20 С.

Таким образом получают 76 г трпхлорэтплокситиокарбонил-Ра-фенилглицина, плавящегося при 140 С. Концентрируя маточные >кидкости предыдущего продукта, получают вторую попцию весом 30 г.

Трихлорэтилтиокарбонат может быть получен следующим образом:

К раствору 95 см тиофосгена в 2 л бензола, добавляют по каплям за 2 ч и при 20 С паствор 184 r трихлорэтанола в смеси 200 см пирпдина и 1 л бензола. Продолжают перемешивание реакционной смеси в течение 16 ч при 20 С, затем добавляют 15 г древесного угля. Смесь перемешивают в течение 15 мпн, заTeir нерастворимую часть отделяют фильтрованием и промывают 4 раза по 100 см оензола.

Фильтрят охлаждают 10 0 С, затем (lpOifilвают 4 раза по 750 cif тедяной воды. Опганпческий раствор высушивают няд сульфато ( натрия, затем концентрируют и ри пони кснном давлении (12 ifii рт. ст.) ппп 40 С. Остаток перегоняют под вакуумом (12».м рт, "т.1.

Получают 164 г трихлорэтплтиокарбопятя (т. кип. — 150 С) 12 мм рт. ст.

Пример 2. К раствопм 56.5 г с1 еняп"..(ового эфира пенициллина G в l л бсзводпого бензола при 5 С добавляют -10 c»f" пп(1ид( затем по каплям за 1 ч 30 мпн и iinii — 5 С добавляют раствор 27,5 г пятих;IonilcTofo фо-фора в 300 см безводного толуоля. Реякпиопную смесь перемешивают в течение 1 ч r(nii — 5 С, затем быстро фильтруют и (1(ильтпят выливают в 600 cif ледяной воды. Отделенную органическую фазу промывают последовательно 2 раза по 250 см,1едяпогo. нась(п(еrr ного раствора хлористого натрия, 250 см 5"! ного водного ледяного раствора бикарбонатя натрия и 250 см ледяного ii насып(ениого ояствора бикарбоната натрия и 250 см ледяного и насыщенного раствора хлористого натрия, затем высушивают над сульфатом магния при

0 С. После фильтрования, добавляют за несколько минут паствор 38,05 г трихлорэтилокситиокарбонил-Da-фенилглпцпната калия в

350 смз ацетонитрпла. Продолжают перемешивание реакционной смеси в течение 16 ч при

20 С затем концентрируют ее досуха прп пониженном давлении (12 мм рт. ст.) при 30 С.

Полученный остаток извлекают 100 см бензола, отделяют нерастворимую часть фильтрованием и хромятогпафпруют фильтрат на колонкс. tiff;Iifeòpoif 6 и высотой 37 см, заполненной 500 г силикягеля (0,05 — 0,20 мм, рНпсйтралыгое). Сначала э Iro(Ipi ют 500 см" бензола if элюат удаляют. Затем элюируют объемной смесью бензо,(: этилацетат = 96: 4, соб (рая фракц(и по 125 см . фракции 10 — 60

ooъеди(гяют и концентрируют досуха при поfIIIiKefIIfoiI давлении (12 мм рт. ст.! при 30 С. !

in;» чают таким образом 35 г фенацил(2-бен3i л-2-оксп-5-оксо-4 - фенпл-3-т!зихлорэт плоксит(oêàðáош(1- 1 - иifпдазолпдинил) -6-пепI(örf,.f10 л ипата.

R(= 0,61 (силпкагель, хлороформ-этплацетат = 80 — 20 по объему) ЯМР-спектр (CDC1 ).

1,45 (с ÇH) — СН; 1,6 (с ЗН) — СН, 3,3 и 4,5 (AB, т =- 14,2А) — СН в 2; 4,1 (с, 1Н, — СН—

l5 в 4; 4,35 и 5,05 (ЛВ,т=12,2Н) ClgCCHgOCS —:

4,55 (с. 1Н) Н вЂ” в 3; 5,1 (o, т = 4.1Н) Н вЂ” в 5, 52 — 57 (м ÇH) Н вЂ” в 6 и CH- в 3; 645 (с 1Н) — ОН; 7.0 — 7,6 (м 13H) С Н и ароматический в ВКСΠ—; 7,6 — 8,0 (м 2Н) аромати20 ческие в (r к СΠ—.

ИК-crier

1745, 1700, 1460 и 815 см .

Кроме того, фракции 61 и следу(ощие, по1v

25 ченные при ппедыдуц(ей xnoi(aTO(nag((if, объединяются. концентпиру(отся досуха пс((пониженном давлении 12 iiii рт. ст. прп 30 С; так((м образом рекуперпруют !6 г diefiaff(fлового эс!1прз пенициллина.

30 П и и м е р 3. К раствору 51,2 г бензи ового эфира пенициллина Ci в смеси 400 см без(.(iilo(o бс (I (;.Ia и 200 см" безводного толуоля прп — 10 С,добавляют 38,9 см пиридпна, . f.. (пля I за 40 мпн и при температуре

35 of 10 C до — 2 С, добавляют раствор 26,2 г . ",TI..:,ífpI(eToIo фосфора в 350 с»(з безводного толуо "a Реякп(юпную смесь перемешивают в ш е I . при — 5 С, затем вы IIIBBIOT в

1: О() i е Яной(ВОДЫ. Отделенную О!згани-r0: с км(о сйяз промывают последовательно ."50 г."",-e;!s,(.ofo и насыщенного раствора хло . стого натрпч, 500 см водного ледяного 5%сlo пяствопа бикарбоната натрия и 250 см л. I(I(In(0 f(яс (>((ценного раствора хлористого

f*aTnff(I. Опгянпческую Вязу высх шива от над смльAaToif магния при 0 С. После фильтповаго я дооявляют за несколькo ifпн ст паст:on

4! г трпхлорэтплокситпокарбонпл — D(x- фенилглш ипата калия в 550 см а;етонитрпла. П(ю,(ол>сают (Iepc»e(rr»(raff(re ((ея(сп((0 ((ой смеси в течен,е 16 ч (in(I 20 С. Образовавшийся осадок

o 1, (ел(1(От фильт!)ОВан((еil ((фff;Iьт ят конI(eнтпппуют досуха при пониженном чавлении (12 мм рт. ст.) прп 30 С. Полу ченный остаток растворяют в 500 см бепзол и хроматогпафируют па колонке диаметром 5 и высотой 37 см, заполненной 50 г силикагеля (0,05 — 0.20 мм. рН нейтральное). Сначала эг((оппу.от 500 см бензота и элюат удаляют. Зате эл(оиоуют

6f) объемной смесью бензол — этилацетат = 96 — 4. собирая фракции по 100 см ; фракции 10 — 43 объедин;:,ют II концентрируют досуха при пониженном давлении 12 мм рт. ст. прп 30 С.

Получают таким образом 53,2 г бензпл (2-бен65 зил-2-оксп-5-оксо-4 — фенил-3-трихлорэтплокси547176

10 где R

М—

65 тиокарбонил-1 - имидазолидинил) - б-пешгциллината.

gf = 0,80 (спликагель, объемная смесь хлороформ — этилацетат = 85 — 15) .

Найдено, о)1О: С 54,6; Н 4,55; Х 5,65; S 8,75;

С! 14,10.

Вычислено, ",о. С 54,2, Н 4,28, (f(5,61, S 8.57, Cl 14,20.

ЯМР-спектр (СВС(з). 1,42 (с.бН) — СН; 3.3 и 4,5 (ЛВ т = 14,2Н) — СН) — в 2; 4,1 (с 1Н)— — СН в 4; 4,45 (с.1Н)) Н в 3; 4,38 и 5,05 (ЛВ т = 12,2Н) С1ЗССН2 — OOS —; 5,1(с 5,2Н)— — СН вЂ” в 3; 5,1 (g,ò = 4,1Н)Н вЂ” в 5; 5,5 (g,т = 4,1Н) Н вЂ” в 6; 6,45 (с, 1Н) — ОН; 7,0—

7,4 м. 15Н вЂ” СбН„=.

ИК-спектр (определение в растворе бромоформа), характеристические полосы 1790, 1740, 1455 и 815 см- .

Пример 4. К раствору 3,4 см диметилформамида в 230 см бензола при ЗО С добавляют 4,4 г фосгена в течение 50 мин. По окончании добавления фосгена выдерживают прп хорошем перемешивании в течение 25 мин, затем пропускают ток азота с такой скоростью, чтобы удалить непревращенный фосген. Затем к полученной таким образом суспензпп белого цвета добавляют при 30 С 1,6 см" ппридина, затем 4,65 г трпхлорэтплового эфира пенициллина G в виде раствора в 10 с:i хлористого метилена. Оставляют при перемешпвании в течение 5 ч. После быстрого фильтрования через уголь до осветления, фильтрат промывают два раза 4 см в целом охлажденным водным пасыгценным раствором хлористого натрия, затем один раз 25 см ледяного водного 5%-ного раствора бпкарбоната натрия ii снова два раза 50 смз в целом раствором хлористого натрия. Фильтрат высушивают над сульфатом натрия, затем вылива!от в раствор 3,42 г трихлорэтилокситиокарбонил-D — фенплглицпна в

20 см ацетонитрила и предварительно обрабатывают 1,4 см" безводного трпэтилампна. Оставляют реагировать в течение 15 ч. Отфильтровывают хлорпстый трпэтиламмоний, фпльтрат хроматографируют на колонке, заполненной 75 г силикагеля (0,05 — 0,20 мм, рН нейтральное) . Получают таким образом 5,4 г трихлорэтпл- (2-бензил-2 - окси-5-оксо - 4-фенпл-3трихлорэтилокситиокарбонпл - 1-импдазолидппил) -б-пеницпллата.

П р II м е р 5. Раствор 1,87 г трихлорэтплового эфира пенициллина Gп0,,7 см"" безводного ппридпна в 72 см толуола и 4 см бензола при перемешивании за 50 мин при 24 С выливают в суспензпю 2.05 г комплекса дю1етилЙормампд — хлористый тионпл в 15 см"" бензола. Смесь перемешивают в течение 24 ч, Получают суспензию коричневого цвета. Смесь охлаждают до 3 С и после декантацип промывают последовательно ледяным насыщенным

1)аствором хлористого натрия (2 раза 20 см г, целом) затем ледяц 5О1о-ным раствором бпкарбоната натрия (одпн раз 10 см") и, наконец, ледяным насып.енным раствором хлористого натрия (2 раза 20 смз в целом). Органическую фазу выс i шпваlот над с i.1h()2Tohil натрия. После фильтрования к ней быстро добавляют при температуре около 20 С раствор

1,52 г трпхлорэт!поксптиокарбоп)п-D-фенилглпцината калия в 1,2 см ацстонптрпл",. Смесь выдерживают при IIe()eileillilkialaIIII в течение

15 ч прп 20 С. затем концентрируют досуха при пониженном давлепи!1, при 30 "С. Полученный остаток извлекают 5 см"" бензола. По10 лученный раствор хроматографируют на колонне диаметром 2 и высотой 31 см, заполненный 48 г силпкагеля (0,05 — 0,20 мм, рН нейтральное), элюируя объемной смесью бензол— этилацетат = 95 — 1. После концентрирования

15 элюатов. получают 2,35 г трпхлорэтил-(2-бензил-2-оксп-5 - оксо-4-фенпл-3-трихлорэтплокситпокарбонил-1 - импдазолидинил) -6- пешгциллината.

Используемый комплекс диметплформ20 амид — хлористый тпонил может быть получен следующим образом.

В отсутствие влаги и прп температуре около

20 С за 15 мин добавляют раствор 1,9 см свежеперегнанного хлористого тпонпла в 5 см"

25 безводного бензола к смеси 1,8 см диметплформампда и 20 см" бензола. После 30 мп!! перемешпвания прп температуре около 20 С смесь концентрируют досуха прп пониженном давлени (3 мм 1)т. ст.). Полученный остаток

30 извлекают 20 см" бензола, и смесь снова коицентоируют досуха прп пониженном дав I

Полученный ок1пгчательно остаток промывают декант!!ро1)анпем 5 раз в целом 100 см" бспзо35 ла l! окончательно полученный остаток и!1лшпвают 11()ll пони>кепном даял Ill!i!.

Формула изобретения

Способ получения пенициллинов ф1)рм т!ы

ОН

СН

CgHg СН вЂ” С

-Сн ! к н, Rz0 — С1 — N

СОИ„

C,н; где К1 — бепз!п. Ii-нптробензпл, трихлорэтпл пли п-бромфепацпл, фенац!!л, Š— трпхлорэтил, о т л 11 ч а ю гц II и я тем. что производное D-фс плглшш- 0 на формулы

К О вЂ” CS — UH — C1-1--СОИМ.

С,Н, пмее! приведенное значение, а атом шелочного металла ll ill трпэти 1г1мм )IIIIC нылl 11011, в11 )151 в рсаl 1111 IO С II () O I! 3 130:1 П Ы ) Ii! 1)1110 I,Ъ l l l l i 1 фоРМ\ IЬI Н5 СН вЂ”, &ЬГ $

С1

1 1

ВООК

547176

Составитель Е, Зинченко

Редактор Л. Емельянова

Текред И. Карандашова

Корректор Н. Аук

Заказ 1125/1 Изд. Хо 246 Тираж 580 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, >К-35, Раушская наб., д. 4 5

Типография, пр. Сапунова, 2 где R> — имеет приведенные значения. в среде растворителя или смеси растворителей прн 0 — 30 С.

Источники информации, принятые во внимание прн экспертизе:

1. Патент CILIA _#_o 3079307, кл. 260 — 239.1, 1963 г.

2. Патент Бельгии No 763589, кл, Л 61К, 5 1971 г.