Способ получения 6-фторизоцитозина

Способ получения 6-фторизоцитозина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИ.ЦЕТИЛЬСТВУ ;оюз Советских

Сециалистических

Республик (11) 547447 (61) Дополнительное к авт, свид-ву (22) Заявлено08.08.75 (21) 2161437/04 (51) М. Кл.е

С 07 3.239/42

//А 61 К 31/505 с присоединением заявки №

Гарударственный комитет

@вета Министров СССР оо делам нзаоретеннй и открытий (23) Приоритет (43) Опубликовано 25.02.77.Бюллетень № 7 (45) Дата опубликования описания18,07.77 (53) УДК 547.854.7. ,81.07 (088.8) Е.П. Студенцов, Б.А. Ивин, Е.Г. Сочилин, В.Д. Яковлева

Т.А; Петрова и Л.Л. Малюгина (72) Лвторы изобретения (71) Заявитель Ленинградский ордена Трудового Красного Знамени техноло =кий институт им. Ленсовета (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-ФТОРИЗОЦИТОЗИНА

Схема T

ХН2

С,Н,СН2

О()Н2,Н, О

К И/C-Н> НА) (Н2 1 1

Изобретение относится к усоверш енствованному способу получения б-фторизоцитозина, который является потенциально физиологически активным соединением и как полупродукт для синтеза пиримидиновых производ- 5 ных.

В органической химии известен способ получения 6-фторизоцитозина из 2,4,6трифторпиримидина, кбторый включает три ста- 1О дии: аминирование 2,4,6-трифторпиримидина

F F избытком спиртового раствора аммиака (при

ОоС; 1 час) с последующим разделением образующейся смеси изомерных соединений — 2-амино-4,6-дифторпиримидина (П) и 4-амино-2,6-rrBlfYFoprIHpHMHtlHHB (Ш); взаимодействие 2-амино-4,6-дифторпири» мидина (II ) с бензилатом натрия в безводном толуоле, приводящее к 2-амино-4-бензилокси-6-фторпиримидину (2У); катвлитическое гидрирование 2У в присув ствии РД/С (см. схему I) 547447

Недостатками известного способа являе в- ся то, что на первой стадии аминирование трифторпи ри ми дина протек ает нес елективно,,но преимушествэнно по положению 2, так как содержание (ХХ) в смеси составляет около 70%. Разделение изомеров (11) и (Ш дробной кристаллизацией из различных раст ворителей, хроматографическим путем не удается, поэтому используют перегонку с паром, 2-аминоизомер (11), как наиболее летучий, кристаллизуется в дистилляте, а

4-аминоизомер (!П) остается в кубе, при этом значительная часть обоих соединений гидролизуется в процессе перегонки. Выход чистых 11 и !11 не превышает 66 и 10%,со- ответственно.

На стадии алкоксилирования 2-амино-4, 6-дифторпирид - на (11) бенэилатом натрия в толуоле в основном образуется 2-амино-4-бензилокси-6- фторпиримидин (ХУ), но . по данным хроматографии и элементарного анализа побочно возникает заметное количество 2-амино-4,6-дибенэилоксипиримиди на, трудноотделимого. от основного продукта кристаллизацией. Выход неочищенного

ХУ (в виде масла) составляет около 64%.

Снятие бензильной защиты в 2-амино-4-

-бензилокси-6-фторпиримидине (ХУ) путем каталитического гидрирования в присутствии Pd /С также может сопровождаться побочными процессами гидрирования кратной

Б б . связиС -С пиримидинового кольца и восстано вительным элимированием атома фтора в образующемся 6-фторизоцитоэине. Выход крис таллиэованного 6-фторизоцитозина (ХУ) в третьей стадии составляет 66%.

В силу указанных причин выход 6-фториэоцитозина по известному методу составляет всего 28% в расчете на исходный трифторпири миди н.

Целью изобретения является усовершенствование процесса получения 6-фторизоцитозина и повышение выхода целевого продукта, Поставленная цель достигается путем селективной замены атома фтора в положении 2 в 2,4,6- трифторпиримидине на аминогруппу, с последующим селективным гидролизом одного из BTомов фтора в промежуточном продукте — 2-амино-4,6-дифторпиримидине.

Описывается .усовершенствованный способ получения б-фторизоцитозина, заключающийся в том, что 2,4,6-трифторпиримидин обрабатывают насышенным эфирным раствором аммиака при температуре от -10 до.

+25оС, с последуюшим гидролизом проме1 жуточного 2-амино-4,6-дифторпиримидина водной шелочью в присутствии органического растворителя при молярном соотношении реагентов 1:2 при 70-100 С и выделением целевого продукта нейтрализацией раствора кислотой (см. схему 2)

Схема 2

10 г) н+

HzN N

Преимуществом усовершенствованного способа является то, что аминирование три6 торпиримидина (Т) в среде диэтилового эфира вместо этилового спирта позволяет добиться большей селективности замещения атома фтора в положении 2 и обеспечить

85% выход целевого 2-амино-4,6-дифторпи римидина (II ). При этом суммарный выход изомеров II u III составляет почти 100%, Соотношение изомеров II и Ш установле 9 но по.,данным УФ-, ИК- и ЯМР— F — спектроскопии и химическим путем. Изомер II имеющий. два эквивалентных атома фтора, 19 дает в спектре ЯМР- химический сдвиг

С4 F и С Г в виде синглета при

=104 м.д., а у изомера ill обнаруживаются два сигнала а томов фтора при д =1 1 6, 6 м.д. и д =95,3 м. д. (в диметилсульфоксиде; внутренний стандарт С -F ).

УФ-спектры поглощения чистого изомера

ХТ характеризуется постоянным отношением значений максимумов поглощения при 225 и 265 нм, равным 4,92, в то время как у

4> чистого изомера Й(оно составляет 2.Предлагаемый способ устраняет технические трудности, связанные с разделением изомеров

11 и 111, путем щелочного гидролиза смеси

II u 11! до целевого -б-фторизоцитоэина, при этом легко и полностью отделяется примесЬ побочного 6-фторцитозина. Выход 6-фторизоцитоэина после перекристаллизации из воды составляет в среднем 80%.

При гидролизе соединения 11 в качестве шелочей могут быть использованы гидроокиси и карбонаты шелочных металлов, а органических растворителей, например, ацетон, спирт, диоксан, которые смешиваются с во дой. Высокая степень избирательности заме6О ны только одного атома фтора в соединении

547447

l1 на гидроксильную группу объясняется тем, что атом фтора в положении 4 и 6 эквивалентны, а при щепочном гидролиэе одно-. го из них возникает соль 6-фторизоцитозина (анион) и происходит стабилизация непро- 5 реагировавшего атома фтора.

Строение 6-фторизоцитоэина (У) доказано на основе аналитических и спектральных данных (УФ-, ИК-, ЯМР-спектры), которые были тождественны истинному образцу целе Ip вого продукта а также превращением в известный 2,6-диамино-4-оксипиримидин пу- . тем аминирования соединения II под давлением.

Таким образом, настоящий способ поэво- 15 ляет увеличить выход чистого 6-фторизоцитоэина почти в 2,5 раза, так как суммарный выход целевого продукта составляет 69% в расчете на исходный трифторпиримидин.

Одновременно с этим упрощается техноло- 20 гия производства б-фторизоцитоэина, сокращаются непроизводительные затраты сырья и времени и устраняются опасности известного метода, связанные с употреблением ме таллического натрия, водородом, больших ко-25 личеств толуола, бензилового спирта, метанола, а также дефицитного палладиевого ка-. тализатора.

Исходный 2,4,6-трифторпиримидин имеет следующие константы: т.кип. 98о (760 мм); 30

1) -1,4047, УФ-спектр (в метаноле) д 233 нм .(8д Я 3,86); макс.

Найдено, %: С 36,01; Н 0,69;Р 42,13>

М,20,57.

Вычислено,%: С 35,8> Н 0,74; F 42,5> 20,8. ЯМР- F (внешний стандарт

19

CF COOH): С -F —, (-) 35,2 м.д. С вЂ” F

40 и С -F —; (-) 24,0 м.д. с соотношением интенсивностей 1:2..

Пример 1. 2-Амико-4,6 — дифторпиримидин (II) и 4-ВМННо-2,6-дифторпиримидин (Ш).

В трехгорлую колбу (0,25 л), снабженную мешалкой, термометром, капельной воронкой и холодильником с СаС8 -трубкой

Э заливают 70 мл абсолютного серного эфира, предварительно насышенного М Н при ОоС. @

Раствор аммиака в эфире охлаждают до -10оС и при перемешивании прикапывают 11,2 г (0,083 мл) 2,4,6-трифторпиримидина с такой скоростью, чтобы температура реакцион- ной смеси была -5-10оС. Смесь перемешивают 3 часа при ОоС, затем постепенно температуру доводят до комнатной и оставляют на ночь. На следуюший день эфир полностью упаривают под уменьшенным давлением, су- g) 6 хой белый кристаллический остаток суспендируют в небольшом количестве ледяной во ды, фильтруют, промывают минимальным количеством холодной воды и осадок высуши= вают в вакуум-эксикаторе над P 0 до пос тоянного веса. Получают 10,8 r смеси П и

Ш (99%)с т.пл. 200-215оС,(с частичной возгонкой ) .

Найдено, %: С 36,49; Н 2,19; F 29,01j

Й 31,98.

4 3 2 3

Вычислено,%: С 36,65; Н 2,31;F 28,99;

Й 32,05.

Соотношение максимумов поглощения в

УФ-спектре продукта при 225 н 265 нм равно 4,1; что соответствует 85% содержа нию II в указанной смеси, Отношение ин19 тегральных площадей пиков в ЯМР- F cneK; трах смеси изомеров II u III равно 8,5:

:1,5 R =О,91 на силуфоле U<= 254 в системе метанол-/этилацетат/-хлороформ (4:2:1); R = 0,85 в системе этанол /вода (85:15) в тонком слое целлюлозы, т.е. изомеры не делятся.

Пример 2. 6-Фториэоцитозин (У).

В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником, капельной воронкой, эасыпакт 4 г (0,03 моля) смеси 2-амино-4,6-дифторпиримидина (II) и 4-аминоизомера (1И) (см. пример 1). Приливают 100 мл ацетона и после полного растворения вешества прикапывают раствор 3,4г (0,06 моля) гидроокиси калия в 100 мл воды. Смесь нагревают при перемешивании до 85-90оС и выдерживают при этой температуре до полного исчезновения на хроматограммах исходног0 продукта (около 45 мин) .

Ацетон отгоняют в вакууме и концен1 . рированный раствор (. 30 мл) охлаждают, до ОоС, а затем нейтрализуютдо рН 6 солянойкислогой. После стояния на холоду бесцветный осадок отфильтровывают, промывают неболь шим количеством воды, эфиром и сушат в вакууме-эксикаторе над P 0 . Получают

3,15 г (80%) б-фторизоцитозина, бесцветные кристаллы с т.пп, 280оС (разложение).

Найдено, %: С 37,02; Н 3,01;.F 14,57;

М 32,74.

С Н FQ О.

Вычислено,% С 37, 22> Н 3, 1 2 > F 1 4,72;

N32,55. R =0,68 на силуфоле QV =254 в системе метанол /хлористый метилен(4:1).

УФ-спектр:1 н. НС1 1катион); Л макс, 222 HM (Ря Я.3:92), 3. 270 ann (8g Я макс.

4,00; Л 242 нм (F0 Я3,32); 1 н.

КОН {анион); М 226 нм (8,о"Е3,86)( макс.

847447

Составитель Т. Архипова

Редактор H. Джарагетти Техред М. Левицкая Корректор B. К)гас

Зак аз 777/88 Тираж 553 Подписное

UHHHHH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

259 нм (gg $ 3,87): Л 243нм макс. мин. (kg Е 361). ,ЯМР F: С -Р синглет при 6 -97 м.д.

6 (B диметилсульфоксиде, внутренний стандарч

С F ).

ИК-спектр: 1 750 д N H ); 1655

2 (9С О); 1600 (4 С-"-С); 1210 (ДС=Р);

820 Н ) см рКа (отщепление протона) = 8,38, рКа (присоединение протона)0. Маточник от опыта по данным хроматографии содержит

6-фторцитозин (R -О, 1 3), который можно выделить. После отделения маточник быстИ ро нейтрализуют водным аммиаком, раствор выпаривают в вакууме при температуре не выше 35оС до начала кристаллизации и оставляют в холодильнике. Холодную смесь фильтруют, осадок промывают минимальным количеством ледяной воды, эфиром и сушат в вакууме над Р

Получают 0,250 г (74%) аммонийной соли б-фторцитозина, бесцветные кристаллы с т.разл. 280оС. И

Найдено, %: ЙЗЯ,16; Р 12,89.

С Н6F Й О (145,1)

4 6

Вычислено,%: N 38,6; F. 13,09;Ry0,13 на силуфоле Щ-254 в системе метан/хлористый метилен (4:1); УФ-спектр соли (ани она): А 265 (Rgb Я 3,69). Соль при макс. хранении разлагается с выделением 6-фторцитозина.

Аналогичные результаты получены при применении 40-70%-ного водного этилового спирта в качестве среды для щелочного гидролиза соединения (lI) в соединение (У).

Формула изобретения

Способ получения 6-фторизоцитозина включающий аминирование раствором аммиака 2, 4,6-трифторпиримидина, о т л и ч а ю щ и йс я тем,. что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, 2,4,6-трифторпиримидин обрабатывают насыщенным эфирным раствором аммиака при температуре от 10 до +25оС, с последующим гидролизом промежуточного 2-амино-

-4,6-дифторпиримидина водной щелочью в присутствии органического растворителя прЦ молярном соотношении реагентов 1:2 при

7 -100 C и выделением целевого продукта нейтрализацией раствора кислотой.