Способ получения 11 -или 11 , 13 -ретинолов

Способ получения 11 -или 11 , 13 -ретинолов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И С А Н И Е п) 548595

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 19.09.75 (21) 2173920/04 с присоединением заявки № (23) Приоритет

Опубликовано 28.02.77. Бюллетень № 8

Дата опубликования описания 28.03.77 (51) М. Кл. - С 07С 33/02

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.593.2.07 (088.8) до делам изобретений и открытий (72) Авторы изобретения

Н. А. Соколова, Б. И. Мицнер, Н. Ю. Горина и P. П. Евстигнеева (71) Заявитель

Московский ордена Трудового Красного Знамени институт тонкой химической технологии им. М. В. Ломоносова (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 11Z- ИЛИ 11Z, 13Z-РЕТИНОЛОВ

Данное изобретение относится к способу получения 11Z- или 11Z, 13Z-ретинолов, которые могут найти применение для получения соответствующих альдегидов хромофорных групп зрительных пигментов животных и человека.

Известен способ получения 11Z- или 11Z, 13Z-ретинолов, заключающийся в том, что

2Е- или 2Z-изомеры 3-метил-2-пентен-4-ин-1ола подвергают взаимодействию с этилмагнийбромидом в среде хлористого метилена и эфира при кипячении, полученный при этом реактив Иоцича обрабатывают 9-метил-7-(1,1, 3-триметилциклогексен - 5-ил-6) - бутен - 8алем-10 (альдегид Р-С14) и образовавшийся при этом гликоль ацетилируют уксусным ангидридом до моноацетата, который дегидратируют в среде бензола в присутствии п-толуолсульфокислоты, полученный при этом ацетат омыляют, а затем гидрируют на палладиевом катализаторе с добавками свинца. Выход конечных продуктов составляет соответственно

35 и 43% от теории (1).

Недостатком известного способа являются образование нерастворимого комплекса Иоцича в случае применения Е-изомера 3-метил-2пентен-4-ин-1-ола, что не позволяет получить

11Z-ретинол с выходом более 35 . Кроме того, имеет место образование диацетатов гликоля, что также снижает выход конечных соединений. Недостатком известного способа является также и использование труднодоступного катализатора гидрирования.

Предложенный способ заключается в том, что 2Е- или 2Z-изомеры 3 - метил - 2 — пентен4-ин-1-ола подвергают взаимодействию с трифенилхлорсиланом в присутствии пиридина и образовавшиеся при этом соответствующие

1-0-трифенилсилил-3-метил - 2 - пентен-4-nt1-олы подвергают взаимодействию с этилмагнийбромидом в эфире с последующей конденсацией полученного таким образом полностью растворимого реактива Иоцича с альдегидом р-С14 и кипячением в толуоле в присутствии и-толуолсульфокислоты. 13Е- или 13Z-изомеры 11, 12-дегидроретинола, полученные омылением реакционной массы в присутствии фтористого аммония, гидрируют на никелевом катализаторе в этаноле.

Предложенный способ позволяет увеличить выходы 11Z- и 11Z, 13Z-ретинолов до 55%, а также сократить стадийность процесса с 5 до

3. Данные изобретения иллюстрируются нижеследующими примерами.

Пример 1. Получение 1-0-трпфенилсилил2Z-3-метил-2-пентен-4-ин-1-ола.

К раствору 5,0 г 2Z-3-метил-2-пентен-4-ин-1ола в 15 мл сухого четыреххлористого углерода и 6,3 мл сухого пиридина при перемешива30 нии в атмосфере аргона добавляют за 20 мпн

548595

Зо

Формула изобретения

3

16,8 г трифенилхлорсилана в 40 мл четыреххлористого углерода. Перемешивание продолжают 1 час, осадок хлоргидрата пиридина отделяют, растворитель удаляют. Выход 16,7 г (91,0%); т. пл. 53 — 54 С (из гексана); Rf О,б, силуфол, система гексан — ацетон 10: 1, проявление иодом.

ИК-спектр (ем †) (в вазелиновом масле):

3280 с., 3080 cp., 2110 сл., 1650 сл., 1600 ср.;

1270 ср., 1190 сл., 1120 с., 1 060 с., 1030 с., 1000 ср., 970 ср., 860 ср., 790 ср., 750 ср., 710 ср.

Найдено, %: Si 7,90.

С 4Н ОS1

Вычислено, %: Si 7,92.

Пример 2. Получение 13Z-11, 12-дегидроретинола.

К 12 мл 1,44 н. эфирного раствора этилмагнийбромида добавляют в атмосфере аргона по каплям при перемешивании 5,8 г 1-О-трифенилсилил-2Z-3 - метил - 2 — пентен-4-ин-1-ола в 20 мл эфира. Кипятят 1 час, охлаждают до

20 С и добавляют за 20 мин раствор 3,4 г альдегида р-С 4 в 10 мл эфира. Реакционную массу кипятят 2 час, охлаждают и выливают в перемешиваемую смесь 50 г льда и 30 мл разбавленной соляной кислоты (1: 4). Через

15 мин эфирный слой отделяют, водный экстрагируют эфиром (ЗР,50 мл), Объединенный эфирный экстракт промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, снова водой до рН 7, сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют. Остаток растворяют в

150 мл сухого толуола и кипятят в присутствии и-толуолсульфокислоты с водоотделителем 1 час. Реакционную массу выливают в

150 мл ледяной воды, органический слой отделяют, водный экстрагируют бензолом (Зр, (ЗО мл). Объединенный органический экстракт промывают водой до рН7, сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют.

Остаток нагревают 5 мин в смеси 50 мл ацетона, 10 мл пиридина, 10 мл воды и 1,1 г кислого фтористого аммония, охлаждают и выливают в смесь 50 г льда и

50 мл разбавленной соляной кислоты (1: 4).

Вещество экстрагируют хлороформом (5р, 50 мл), объединенный органический экстракт промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и снова водой до рН 7, сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют. Остаток чистят на колонке с 200 г окиси алюминия. Фракции, содержащие вещество, объединяют, растворитель удаляют, добавляют 50 мл гексана, осадок трифенилсиланола отделяют, фильтрат упаривают досуха.

Выход 2,8 г (60,2%) P 0,5, силуол, система гексан †ацет, 10: 3, проявление иодом.

ИК-спектр (см †) (пленка): 3400 с. ш., 2190 сл., 1640 сл., 1270 сл., 1210 сл., 1130 с., 1070 сл., 1010 с. ш., 970 ср., 870 сл., 830 сл., 800 сл., 750 ср., 720 ср.

УФ-спектр: 4 с 317 нм (Е 32100).

Пример 3. Получение 11Z, 13Z-ретинола.

К раствору 1,06 г тетрагидрата ацетата никеля в 20 мл этанола при перемешивании в атмосфере азота добавляют суспензию 0,35 г борогидрида натрия в 5 мл этанола. К полученному катализатору добавляют 0,8 г этилендиамина и 2,5 г 13Z-11, 12-дегидроретинола в

10 мл этанола. Гидрируют до поглощения

220 мл водорода (105% от теоретического количества) при атмосферном давлении. Катализатор отделяют, фильтруя реакционную массу через небольшой слой окиси алюминия, р а створ ител ь уда л я ют. В ы ход 2,43 г (96,7% );

Rf 0,55, силуфол, система гексан — ацетон

10: 3, проявление серной кислотой.

Пример 4. Получение 11Z-ретинола.

Получают аналогично конденсацией 1-О-трифенилсилил-2Е - 3-метил — 2-пентен-4-ил-1-ола с альдегидом Р-С 4 и последующим восстановлением в указанных выше условиях с выходом 54,5%, и-Фенилазабензоат 11Z-ретинола; т. пл. 65 — 65,5 С (из пентана); Rf 0,72, силуфол, система гексан †ацет 10: 1, проявление серной кислотой.

ИК-спектр (см ) (в вазелиновом масле):

1720 с., 1610 с., 1270 с., 1220 ср., 1180 сл., 1150 ср., 1110 с., 1090 с., 1080 ср., 1010 сл., 970 ср., 930 сл., 870 ср., 780 ср., 760 сл., 700 ср.

УФ-спектр: 3,„„<, 229 нм (Е 21450); «л„„<;

320 нм (Е 44200).

Способ получения 11Z- или 11Z, 13Z-ретинолов на основе 2Е- или 2Z-изомеров 3-метил2-пентен-4-ин-1-ола и 9 - метил - 7- (1,1,3 - триметилциклогексен-5-ил-6) - бутен — 8 - аля-10альдегида р-С 4 с применением каталитического гидрирования промежуточного продукта

13Е- или 13Z, 11,12-дегидроретинола и выделением целевых продуктов, о т л н ч а ю щ и йся тем, что, с целью упрощения процесса и увеличения выхода целевых продуктов, исходные 2Е- или 2Z-изомеры 3-метил-2-пентен-4ин-1-олов обрабатывают трифенилхлорсиланом, полученные при этом о-трифенилсилильные производные подвергают взаимодействию с этилмагнийбромидом с последующей последовательной конденсацией соответствующего реактива Иоцича с альдегидом р-С 4, дегидратацией образующегося гликоля в присутствии п-толуолсульфокислоты, омылением под действием кислого фтористого аммония и гидрированием полученного соответственно 13Еили 13Z- 11, 12-дегидроретинола в присутствии никелевого катализатора.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент Швейцарии № 356758, кл. 12о, 25, 1961 (прототип) .