Способ получения производных циклоалканохинолонов или их солей

Способ получения производных циклоалканохинолонов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

, 1 и 549082

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Реслублик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 11.12.72 (21) 1666806/1856546/

04 (51) М. Кл.2 С 07D 215/20//

А 61К 31/47

25.05.70 (23) Приоритет 17,05.71 (32) 04.09.70

P 2025363,8 (31) P 2043817.9 (33) ФРГ

Опубликовано 28.02.77. Бюллетень № 8

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.831.07 (088.8) ло делам изобретений и открытий

Дата опубликования описания 19.04.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Херберт Бергер (ФРГ), Альфред Ромберг (Австрия), Курт Штах (Австрия), Вольфганг Фемель (ФРГ), и Винфриде 3ауер (ФРГ) (71) Заявитель

Иностранная фирма

«Берингер Маннхайм ГмбХ» (ФРГ) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ЦИКЛОАЛКАНОХИНОЛОНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ или их солей, заключается в том, что циклоалканохинолон формулы II

COY :П з

- в. х где один из остатков R< и R> является водо- 2о где R, R> и R3 имеют приведенные выше родом, галоидом, нитро-, амино-, ациламино-, значения, а алкиламино-, диалкиламино-, окси-, ацилокси, Y îçíà÷àåò окси- или алкоксигруппу, Изобретение относится к способу получения производных циклоалканохинолонов или их солей.

Известен в органической химии способ алкилирования с помощью, например, алкилгалогенидов (1).

Применение известной реакции позволило синтезировать новые циклоалканохинолоновые производные, обладающие ценными свойствами.

Описываемый способ получения производных циклоалканохинолонов формулы 1 алкокси- или арилоксигруппой, в то время как другой остаток, совместно с R3 образует алифатический мостик с 2 — 6 атомами углерода;

Х вЂ” низший алкильный остаток, незаме5 щенный или замещенный атомом галоида, окси-, ацилокси-, алкокси-, арилокси-, аралкокси-, меркапто-, алкилмеркапто-, арилмеркапто-, алкилсульфонил- или арилсульфонильной группой; алкенил-, алленил- или алкинил, 10

549082 подвергают реакции с соединением общей формулы I I I

Х вЂ” Z, Ш где Х имеет приведенное выше значение, а

Z означает реакционноспособный остаток, с выделением целевого продукта в свободном виде или щелочным гидролизом этерифицированной 3-карбоксигруппы полученного соединения и/или, в случае, если Х вЂ” оксигруппа, с последующей этерификацией этой оксигруппы или с выделением полученного соединения в форме соли.

Для N-алкилирования соединений формулы

II применяются соединения формулы III, у которых Z означает галоид или же сульфокислотный остаток. Для этой цели пригодны также симметричные сложные эфиры серной кислоты.

Эту реакцию обменного разложения целесообразно проводить в среде высококипящего инертного растворителя, такого как диметилсульфоксид или диметилформамид с добавлением слабого основания для связывания выделяющейся в свободном виде кислоты.

Пример 1. 1-(P-бензилоксиэтил)-1,4-дигидро-3-карбоксициклопентано-(h)-хинолон-(4).

2,57 г 3-карбэтокси-4 - оксициклопентано-(h)хинолина, 7 r карбоната калия и 830 мг йодида калия суспендируют в 12 мл диметилформамида и при перемешивании при температуре

100 С добавляют по каплям смесь 13,2 г

1-йод-2-бензилоксиэтана и 12 мл диметилформамида в течение 7 час. Отфильтровывают реакционную смесь еще горячей от неорганического материала, остаток промывают горячим диметилформамидом и фильтрат совместно с отфильтрованной промывной жидкостью, упапивают в роторном испарителе.

Остается маслообразный остаток, содержащий большую часть избыточного количества

1-йод-2-бензилоксиэтана. Последний также отгоняют в высоком вакууме (остаточное давление 0,5 мм рт. ст.) при температуре бани около 160 С. Остаток нагревают 2 1/2 час со смесью 30 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия и 30 мл этанола с обратным холодильником. Затем спирт отгоняют в вакууме, смешивают остаток с 30 мл воды и 30 мл этиленхлорида и кипятят примерно 2 — 3 мин. Воду отделяют горячей в делительной воронке, а этиленхлоридную фазу дополнительно экстрагируют трижды порциями по 30 мл горячей воды. Водные фазы объединяют, растворяют при нагревании выделившуюся в виде маслообразного продукта натриевую соль, желательного хинолона, затем горячий раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 1 — 2. Выделившуюся в виде осадка хинолонкарбоновую кислоту отфильтровывают и дважды кипятят с 16 мл диоксана. Диоксановые экстракты упаривают досуха и получают 1,1 г 1-(6-бензилоксиэтил)-1,4дигидро-3 - карбоксициклопентано-(h) - хинолона-(4), имеющего температуру плавления

152 †1 С. Путем псрекристаллизации из смеси спирта с диоксапом достигают температуры плавления 163 — 164 С.

Пример 2. 1-(р-этоксиэтил)-1,4 - дигидро5, З-карбоксициклопентано-(h)-хинолон-(4).

1,3 г 3-карбэтокси-4-оксициклопентано-(h)— хинолина, 5,25 г карбоната калия и 0,5 г йодида калия суспендируют в 13 мл диметилформамида и при перемешивании при темпе1о ратуре 100 — 110 С добавляют по каплям в течение 7 час смесь 4,05 г 1-хлор-2-этоксиэтана и 10,5 мл диметилформамида. Еще горячую смесь отсасывают от неорганического материала, остаток повторно промывают горя15 чим диметилформамидом и фильтрат совместно с отфильтрованной промывной жидкостью упаривают в вакууме. Остаток после упаривапия в течение получаса нагревают со смесью

20 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия и

23 5 мл диоксана с обратным холодильником.

После охлаждения подкисляют 5 н, раствором хлористоводородной кислоты, затем выделившуюся в виде осадка карбоновую кислоту отфильтровывают и высушивают. Получают

25 700 мг «сырого» по степени частоты 1+этоксиэтил-1,4-дигидро-3 - карбоксициклопентано(h)-хи полон а-(4).

Путем перекристаллизации из смеси диоксана с диметилсульфоксидом (2:1) получают

350 мг чистого продукта с температурой плавления 159 †1 С.

Пример 3. 1-(P-феноксиэтил)-1,4-дигидроЗ-карбоксициклопентано-(й)-хинолон-(4).

1,3 г 3 -,карбэтокси-4 - оксициклопентано-(h)35 хино,чина 5,25 г карбоната калия и 0,5 г йодида калия суспендируют в 13 мл диметилформамида и добавляют отдельными порциями при перемешивании при температуре 100 — 110 С в течение 7 час (около 0,7 мл за 1/4 час)

40 смесь 5,8 г 1-хлор-2-фенилоксиэтана и 15 мл диметилформамида. Реакционную смесь отсасывают еще горячей от неорганического материала„остаток промывают горячим диметилформамидом и фильтрат совместно с отфильт45 рованной промывной жидкостью упаривают в вакууме.

Остаток после упаривания нагревают полчаса со смесью 20 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия и 5 мл диоксана при температу50 ре действия обратного холодильника, после охлаждения подкисляют 5 н. раствором хлористоводородной кислоты, затем выделившийся 1 (р - фенилоксиэтил) - 1,4 - дигидро-3-карбоксициклопентано-(h)-хинолон-(4) отфильтровы55 вают и высушивают. Выход 350 мг.

Соединение выпадает в хроматографически чистом виде, Перекристаллизацию можно было бы производить из диметилформамида.

Температура плавления 239 — 240 С.

6о Пример 4. 1-(р-метоксиэтил)-1,4-дигидроЗ-карбоксициклопентано-(h)-хинолон-(4).

14,48 г 5-.карбэтокси-4-оксициклопентано-(h)хинолина, 59,2 r карбоната калия и 5,64 г йодида калия суспендируют в 145 мл диме65 тилформамида и добавляют при перемешива549082 нии при температуре 100 †1 С смесь 40 г

1-хлор-2-метоксиэтана и 128 .III дпметилформамида в течение 7 час. Реакционную смесь еще горячей отсасывают от неорганического материала, остаток повторно промывают горячим диметилформамидом и фильтрат совместно с отфильтрованной промывной жидкостью упаривают в вакууме.

Остаток после упаривания нагревают полчаса с смесью 115 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия, и 28 мл диоксана с обратным холодильником. После охлаждения подкисляют 5 н. раствором хлористоводородной кислоты до значения рН 2,0, и выделившуюся карбоновую кислоту отфильтровывают и высушивают. Получают 7,0 г 1-(р-метоксиэтил)-1,4-дигидро - 3 - карбоксициклопентано — (й) - хинолона-4. Перекристаллизовывать можно из диметилсульфоксида. В этом случае соединение имеет температуру плавления 222 — 226 С.

Пример 5. 1-(P - оксиэтил)-1,4 - дигидро-3карбоксициклопентано-(h)-хинолон-(4).

А. 2,5 г 1-(р-метоксиэтил)-1,4 - дигидро-3карбоксициклопентано-(h)-хинолона-(4), нагревают при температуре 100 — 110 С с 25 мл

48o -ного водного раствора бромистоводородной кислоты в течение 1 1/4 час. Затем вносят смесь в 125 мл воды, отсасывают и высушивают. Получают 2,2 г почти чистого 1-(8-оксиэтил — 1,4 — дигидро-3 - карбоксициклопентано(h) -хинолона- (4). После перекристаллизации из смеси диоксана с диметилформамидом соединение имело температуру плавления 240—

241 С.

Б. 1 г 1-(р-бензилоксиэтил) - 1,4-дигидро-3карбоксициклопентано - (h)-хинолона-(4) нагревают с 15 мл концентрированной соляной кислоты 1 1/2 час при температуре кипения с обратным холодильником. После этого добавляют 15 мл воды и отсасывают выделившиеся кристаллы. Получают 0,71 r 1-(р-оксиэтил)-1,4дигидро-3-карбоксициклопентано - (h)-хинолона-(4), имеющего температуру плавления

233 †2 С.

Пример 6. 1-(I)-ацетоксиэтил)-1,4-дигидроЗ-карбоксициклопентано-(h)-хинолон-(4).

0,7 г 1-(P - оксиэтил)-1,4-дигидро-3-карбоксициклопентано-(h)-хинолона-(4) нагревают 1 час с обратным холодильником совместно с

8,25 мл ацетилхлорида. Затем избыточное количество ацетилхлорида выпаривают и остаток после выпаривания растирают с водой.

Твердое вещество отфильтровывают и двукратно кипятят со смесью бензола с диоксаном (1:4). Бензол — диоксановые экстракты отфильтровывают еще горячими от составных частей, оставшихся нерастворимыми и выпаривают. Получают 0,45 r 1-(P-ацетоксиэтил)1,4 - дигидро - 3 — карбоксициклопентано-(h)-хинолона-(4), содержащего лишь незначительные следы примеси загрязнений. После перекристаллизации, например из смеси диоксана с изопропанолом, температура плавления 180—

186 «спекание при температуре от 170 С).

Пример 7. 1-(P-тозилоксиэтил)-1,4- дигидро-З-карбоксицнклопентано-(h)-хинолон-(4).

100 мг-1-ф - оксиэтил)-1,4-дигидро-3 -,карбоксициклопентано -(h)-хинолона-(4) суспендируют в 2 мл абсолютного пиридина и при перемешивании при температуре окружающей среды вносят 418 мг и-толуолсульфонилхлорида в течение 20 мин. Продолжают перемешивание дополнительно 45 мин при комнатной температуре, выливают на лед, отсасывают твердые составные части и промывают небольшими количествами изопропанола и эфира. После перекристаллизации из диметилформамида получают 70 мг 1-(р-тозилоксиэтил)- 1,4 — дигидро-3 - карбоксициклопентано(h)-хинолона-(4), имеющего температуру плавления 237 — 238 С (с разложением).

Пример 8, 1-(р - хлорэтил)-1,4 - дигидро-3карбоксициклопентано-(h)-хинолон-(4), 500 мг 1-(р - оксиэтил)-1,4 - дигидро-3-карбоксициклопентано-(h)-хинолона нагревают в среде 10 мл нитробензола при температуре

140 С и одновременном пропускании газообразного хлористого водорода. Контроль за ходом реакции осуществляют с применением хроматографического метода. Реакция закончена, если на хроматограмме не находится более никакого исходного материала. Воду, образующуюся при галоидировании, необходимо постоянно удалять в течение всего процесса проведения реакции путем отгонки.

После окончания реакции разбавляют смесь примерно 50 мл лигрокна, причем выделяется коричневое масло. Остоявшийся верхний слой представляющий раствор нитробензола в лигроине отделяют декантацией, а оставшееся масло растирают с нзопропанолом и кристаллизуют. Получают 310 мг почти чистого 1-((1хлорэтил)-1,4 - дигидро-3-карбоксициклопентано-(h)-хинолона-(4). После перекристаллизации из смеси диметилформамида с диоксаном (3:7) температура плавления 252 — 253 С.

Пример 9. 1-(р — (хлорацетокси) -этил)-1,4дигидро - 3 - карбоксициклопентано -(h)- хинолон-(4).

273 мг 1-(р- гидр оксиэтил)-1,4-ди гидр о-3- карбоксилциклопентано - (h))-хинолина-(4) и 3 г хлорацетилхлорида нагревают при перемешивании в течение 10 мин до температуры 120 С.

Затем упаривают досуха и маслообразный остаток после выпаривания смешивают со льдом. При этом происходит кристаллизация.

Кристаллизат (около 320 мг) отсасывают, промывают водой, затем небольшим количеством изопропанола и перекристаллизовывают из диоксана. Получают 200 мг 1-(P-(хлорацетокси)-этил)-1,4 - дигидро-3-карбоксициклопентано-(h)-хинолона-(4), имеющего температуру плавления 163 — 165 С.

Пример 10. 1-(р-бензоилокси-этил)-1,4-дигидро-3 — карбоксициклопентано - (h)-хинолон(4).

75 мг 1-(р-оксиэтил)-1,4-дигидро-3-карбоксициклопентано-(h)-хинолона-(4), растворяют в

1 мл 5 н. раствора гидрата окиси калия, затем

549082 добавляют при комнатной температуре и перемешивании встряхиванием со 100 мг хлористого бензоила, причем выделяется белый осадок. Последний отфильтровывают и растирают с 2 н. раствором хлористоводородной кислоты. Избыточную хлористоводородную кислоту удаляют фильтрованием, после чего получают 90 мг хроматографически — чистый

1-(р — бензоилоксиэтил)- 1,4 - дигидро-3-карбоксициклопеHTàно-(Й)-хинолон-(4).

После перекристаллизации из смеси диоксана с водой (4:1) получают продукт, имеющий температ уу плавления 221 — 222 С.

Пример 11. 1-(Р-метилмеркаптоэтил) — 1,4дигидро - 3 - карбоксициклопентано -(о)-хинолон-(4).

0,916 г 3 - карбокси-4-оксициклопентано -(g)xHHoJIHHB, 2,8 г углекислого калия и 0,35 r йодистого калия суспендируют в 10 мл диметилформамида и при перемешивании при температуре 130 С вносят смесь 3,16 г 1-хлор-2метилмеркаптоэтана в 17 мл диметилформамида в течение 4 час. Продолжают перемешивание 45 мин при температуре 130 С, отсасывают от неорганического материала и фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток

° после упаривания нагревают 15 мин с смесью

12 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия и

3 мл спирта с обратным холодильником, затем добавляют 15 мл воды и подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой до значения рН 1 — 2. Выделившийся 1-(P-метилмеркаптоэтил)-1,4 — дигидро-3-карбоксициклопентано-(gl-хинолон-(4). Выход 1,05 г, отфильтровывают и высушивают. Почти хроматографически чистое соединение может быть перекристаллизовано из диметилсульфоксида, с температурой плавления 217 — 220 С.

Пример 12. 1-(р-метилсульфонилэтил)-1,4дигидро - 3 - карбоксициклопентано -(g)-хинолон- (4).

300 мг 1-(P-метилмеркаптоэтил)-1,4-дигидро3 - кабоксициклопентано-(g)-хинолона-(4) кипятят в смеси 1 мл 30 -ного раствора перекиси водорода и 4,5 мл ледяной уксусной кислоты в течение 20 мин. При охлаждении выкристаллизовывается чистый 1-(P — метилсульфонилэтил)-1,4 - дигидро - 3 - карбоксициклопентано(о)-хинолон-(41 Последний отфильтровывают; температура плавления продукта 258 С (при разложении). Выход 300 мг.

Пример 13. 1-(р-и — бутилмеркаптоэтил)1,4-дигидро-3-кар боксициклопентано - (й) -хинолон-(4).

100 мг 1-(P-хлорэтил)-1,4-дигидро-3 - карбоксициклопентано-(Й)- хинолона-(4) суспендируют в 1 мл диоксана и добавляют 1 мл

35,3 -ного метанольного раствора бутилмеркаптида натрия (приготовленного из раствора метилата натрия, в который вносят стехиометрическое количество и-бутилмеркаптана), причем образуется прозрачный раствор. Нагревают 2 час при температуре 60 С, затем добавляют 3 мл воды, экстрагируют эфиром и подкисляют водную фазу 5 н. раствором хлористоводородной кислоты. Наполовину кристаллический материал отсасывают и растирают с изопропанолом. Получают 50 мг хроматографически чистого 1-(р-и-бутилмеркаптоэтил)5 1,4 - дигидро - 3 - карбоксициклопентано-(h)-хинолона-(4). Вещество может быть перекристаллизовано из диоксана, тогда оно будет иметь температуру плавления 180 — 182 С.

Пример 14. 1-(р-этоксиэтил)-1,4-дигидроI0 З-карбоксициклогексано-(g)-хинолон-(4).

0,9 г 3-карбоэтокси-4 - оксициклогексана-(g) хинолина; 3,5 г карбоната калия и 0,35 г йодистого калия суспендируют в 9 мл диметилформамида и при перемешивании добавля15 ют по каплям при температуре 100 — 110 С смесь 2,7 r 1-хлор-2-этокси этана и 6,8 мл диметилформамида в течение 7 час. Реакционную смесь отсасывают от неорганического материала, остаток промывают горячим диме20 тилформамидом и фильтрат упаривают совместно с промывной жидкостью после фильтрования в вакууме.

Остаток после упаривания нагревают 1 час с смесью 2 мл 2 н. раствора гидрата окиси

25 натрия и 1,5 мл диоксана при температуре кипения, определяемой действием обратного холодильника. После охлаждения подкисляют

5 н. раствором хлористоводородной кислоты, причем выделившуюся карбоновую кислоту

30 отфильтровывают и высушивают. Получают

850 мг хроматографически чистого 1-(Р-этоксиэтил) -1,4-дигидро - 3- карбоксициклогексано(g) -хинолона- (4). После перекристаллизации из диметилсульфоксида температура плавле35 ния 206 — 208 С.

Пример 15. 1-(р-метилмеркапто-этил)-1,4дигидро - 3 - карбоксициклопентано -(h)- хинолон-(4), 1,0 г 1-(р-хлорэтил)-1,4-дигидро-3 — карбокси40 циклопентано-(Й)-хинолона-(4) суспендируют в

10 мл диоксана и добавляют раствор 2,4 r твердого метилмеркаптида натрия в 10 мл метанола. После 2 час перемешивания при 60 С охлаждают, добавляют 20 мл воды и подкис45 ляют 5 н. раствором хлористоводородной кислоты. Выделившийся 1-(Р-метилмеркаптоэтил)1,4-дигидро - 3 - карбоксициклопентано-(h) - хинолон-(4) отфильтровывают и высушивают (выход 950 мг). Соединение может перекри50 сталлизовываться из диметилформамида, тогда оно будет иметь температуру плавления

228 †2 С.

Пример 16. 1-метил-1,4-дигидро-З-карбоксициклопентано-(Ь)-хинолон-(4).

55 460 мг металлического натрия растворяют в 20 мл горячего диметилсульфоксида. После охлаждения добавляют 2,57 г 3-карбэтокси-4гидроокисициклопентано - (h)-хинолина и 7,1 г йодистого метила, затем перемешивают 7 час

50 при температуре 100 С. Далее добавляют

20 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия, причем выделяется в виде осадка твердое вещество. Нагревают 1 час при 120 С, охлаждают и добавляют воду до тех пор, пока не об65 разуется прозрачный раствор. Отфильтровы549082 вают его от незначительного количества нерастворившихся составных частей. Фильтрат обрабатывают животным углем, добавляют следы бисульфита натрия до существенного исчезновения коричневого окрашивания и подкисляют 5 н. раствором хлористоводородной кислоты. Выделившуюся карбоновую кислоту промывают водой, высушивают и перекристаллизовывают из диметилсульфоксида. Получают 1,65 г чистого 1-метил-1,4-дигидро-3карбоксициклопентано-(h) - хинолона-(4), имеющего температуру плавления 318 С (с разложением).

Пример 17. 1-пропил-1,4-дигидро-3-карбоксициклопентано- (g) -хинолон- (4).

1,3 г 3-карбэтокси-4-гидроксициклопентано(g)-хинолина, 2,1 г углекислого калия, 4,25 г н. пропилйодида и 12,5 мл диметилформамида перемешивают 2 час при температуре 100 С.

Отфильтровывают от углекислого калия, упаривают в вакууме почти досуха. остаток после упаривания нагревают при действии обратного холодильника 1 час с 24 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия и подкисляют 5 н. раствором хлористоводородной кислоты. Выделившуюся карбоновую кислоту отфильтровывают и высушивают. Получают 830 мг 1-пропил-1,4дигидро-3 - карбоксициклопентано-(g)-хинолина-(4). После перекристаллизации и диметилсульшоксида температура плавления 269—

270 С.

Пример 18. 1-этил-1,4-дигидро-8-нитро-3карбоксициклопентано-(g)-хинолон-(4).

8,2 г 1-этил-1,4 - дигидро-3 - карбоксициклопентано-()-хинолон-(4) растворяют в 40 мл концентрированной серной кислоты и смешивают при температуре 20 — 40 С с 6 мл

100 / -ной азотной кислоты. Дополнительно перемешивают 45 мин при комнатной температуре и выливают на лед. Выделившийся в виде осадка 1-этил-1,4-дигидро-8-нитро-3-карбоксициклопентано - (g)-хинолон-(4) — 8,0 г отфильтровывают и высушивают, температура плавления превышает 300 С. Перекристаллизацию можно осуществить из диметилформамида.

Пример 19. 1-метил-1,4-дигидро-З-карбоксициклогексано-(h)-хинолон-(4).

1,84 r 3-карбэтокси-4-гидроксициклогексано(Й)-хинолина-(4), 60 г углекислого калия и

10 мл диметилформамида перемешивают при

70 С, добавляют по каплям 4.,57 r йодистого метила (разбавленного 10 мл диметилформамида) в течение 8 час. Контроль за ходом развивающейся реакции алкилирования осуществляют по хроматографическому методу.

Если при заданных условиях алкилирование еще не заканчивается полностью, то добавляют по каплям йодистый метил, растворенный в диметилформамиде до полного завершения реакции обменного разложения полностью.

Затем упаривают в вакууме досуха, остаток после выпаривания нагревают 3 час совместно с 20 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия до температуры кипения подкисляют 5 н.

33

49

10 раствором хлористоводородной кислоты. Выделившийся в виде осадка 1-метил-1,4-дигидро-3-карбоксициклогексано — (h) - хинолин- (4) отфильтровывают, высушивают и перекристаллизовывают из диметилформамида. Выход 1,42 г, температура плавления 258 — 260 С.

Пример 20. 1-этил-1,4-дигидро - 3-карбокси-8-а миноциклопентано- (g) -хинолон- (4) .

17 г 1-этил-1,4-дигидро-8-нитро - 3 - карбоксициклопентано-(g)-хпнолона -(4) растворяют в 15 мл концентрированной серной кислоты, добавляют 130 мл ледяной уксусной кислоты и гидрируют водородом при нормальных условиях с применением палладия, нанесенного на уголь. После отфильтровыванпя катализатора выливают на лед и снова фильтруют.

Получают 16,1 г 1-этил-1,4-дпгидро-З-карбокси8-аминоциклопентано-(g) - хинолона-(4). После перекристаллизации из смеси диметилформамида с диоксаном (2: 1) вещество имеет температуру плавления 285 †2 С.

Пример 21. 1-этил-3 — карбокси-1,4-дигидро-8 - ацетиламиноциклопентано-(g) - хинолон(4).

1,08 г 1-этил-1,4-дигидро-З-карбокси-8-аминоциклопентано-(g)-хинолона-(4) нагревают в

8 мл уксусного ангидрида 45 мин до температуры 120 С. Затем отфильтровывают горячую смесь, охлаждают, отфильтровывают выделившиеся кристаллы и перекристаллизовывают из диметилформамида. Получают 0,7 г

1-этил-3-карбокси-1,4 - дигидро-8- ацетиламиноциклопентано - (g) - хинолона-(4), имеющего температуру плавления 295 — 299 С.

Пример 22. 1-зтил-3-карбокси-1,4-дигидро-8-хлорциклопентано-(g)-хинолон-(4).

1,63 г 1-этил-З-карбокси-1,4-дигидро- 8 -амипоциклопентано-(g)-хинолона-(4) суспендируют в 16 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 16 мл воды и диазотируют раствором при температуре 0 С 414 мг нитрата натрия в 1 мл воды. Реакционную смесь замешивают в кипящий раствор 1,2 г медь (1)-хлорида в 12 мл воды и продолжают перемешиванпе 10 мин при температуре 90 С. Затем охлаждают отфильтровывают выделившийся

1-этил-З-карбоси-1,4 - дпгидро-8 - хлор-циклопентано- (g) - хинолон- (4) и перекристаллизовьтвают его из днмстплформамида. Выход 1,2г, температура плавления 340 — 351 С (с разложением).

Пример 23. 1-этил-3-карбокси - 1,4-дигидро-б-.:лорцпклопентано-(h)-хинолон-(4).

816 мг 1-зтил-3-карбокси-1,4-дигпдро-б-аминоциклопентано-(!z)-хинолона-(4) суспендируют в 8 мл концентрированной хлористоводородной кислоты п 8 мл воды и диазотируют при температуре 0 С раствором 207 мг нитрата натрия (растворенного в 0,5 мл воды). Реакционную смесь быстро добавляют каплями в нагретый до 90 С раствор 600 мг медь (I)хлорнда в 6 мл воды и затем охлаждают. Выделившийся в 1-зтил-3-карбокси - 1,4-дигидроб-хлорциклопентано-(h) - хинолон- (4) отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси

549082

12 диметилформампда с диоксапом (1:1). Получают 550 мг продукта, имеющего температуру плавления 259 — "-0 С (с разложением) .

Пример 24. 1-этил-3-карбокси - 1,4-дигидро-6 - формилампноциклопентано-(й)-хинолон(4).

А. 1,36 г 1-этил-3-карбокси - 1,4 - дигидро-6аминоциклопентако-(h)-хинолона-(4) нагревают в 8,8 мл смешанного ангидрида уксусной и муравьиной кислот 30 мин при температуре кипения и действии обратного холодильника.

После охлаждения осаждают небольшим количеством эфиопа, отфильтровывают выделившийся 1-этил-3-карбокси - 1,4 - дигидро-6-формиламиноциклопентано-(6)-хинолон-(4) и перекписталлизовывают из диметилформамида.

Получают 950;;и п..одчкта, имеющего температуру плавления 277 С (c разложением).

Б. 150 г технического по степени чистоты

3-карбэтокси-4-гидрокси - 6-формиламиноциклопентано-(Ч-хпнолппа перемешивают совместно с 540 r углекислого калия, 15 г йодистого калия и 1.04 л диметилформамида при температуре 70 С, затем добавляют 468 r диэтилсульфата примерно 7 — 10 попциями в течение

7 час. Продолжают перемешивание еше 1 час при 70 С, отсасывают неорганический материал, промывают повторно двумя порциями

200 — 300 мл горячего диметилформамида и объединенные фильтраты выпаривают в вакууме досуха. Остаток после выпаривания кипятят с 1,5 г 2 н раствора гидрата окиси натрия 20 мин и еще горячую смесь подкисляют концентпированной хлористоводородной кислотой. После охлаждения фильтруют, промывают водой и высушивают. Для последующего формулирования перемешивают 15 мин с 1,07 л смешанного ангидрида муравьиной и уксусной кислот при т . пепатуре 100 С, охлаждают и выделившийся 1-этил-3-карбокси1,4-дигидро-6 - формиламиноциклопснтано-(h)хинолон-4 отфильтровь:rают, затем перекристаллизовывают из диметнлсульфоксида. Получают 78,3 г пподукта, имеющего температуру плавления 277 С (с разложением), Применяемый в качестве исходного материала 3-капбэтокси-4 - гилрокси-6-формиламиноциклопентано- I h) -хинолин получают следующим образом.

200 r т. ч. 3-карбэтокси-4-гидроксициклопентано-(h)-хинолина растворяют в 1 л концентрированной серной кислоты с таким пасчетом, чтобы температура не превышала 40 С. Затем в течение 1,5 час добавляют по каплям 150 мл

100 -ной азотной кислоты при температуре

10 — 12 С. По окончании добавления продолжают перемешивание 1 час при температуре окружающей среды, затем выливают примерно на 4 кг льда, отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 213,9 г

3-карбэтокси-4 - гидрокси-6-нитроциклопентано-(6)-хинолина, имеющего температуру плавления 250 †2 С.

200 г 3-карбоэтокси — 4 - гидрокси - 6 - нитроциклопентано - (h) -хинолина суспендируют

10 л

65 в ледяной уксусной кислоте, добавляют при перемешиванин 80 мл концентрированной серной кислоты и полученный раствор гидрируют при pîðìàëüíûõ условиях водородом с помощью палладия, нанесенного на уголь (температура может повышаться до 40 С). После прекпащения поглощения водорода катализатор отфильтровывают, раствор упаривают до объема около 600 мл и выливают примерно на 2 кг льда. Осторожно нейтрализуют водным раствором аммиака до значения рН 8,0, фильтруют и хорошо промывают водой, небольшим количеством изопропанола и после этого эфиром. Получают 152 г смеси 3-карбэтокси-4 - гидрокси-6 — аминоциклопентано-(h)хинолина и 3-карбокси-4 - гидрокси-6-аминоциклопентано-(h)-хинолина. Последний образуется в результате омыления в условиях осуществления процесса гидрирования по мере его прохождения и наступающего самостоятельного разогревания реакционной смеси.

Смесь 3-карбэтокси-4-гидрокси-6-аминоциклопентано-(h)-хинолина и 3-карбокси-4-гидрокси-6 - аминоциклопентано-(h)-хинолина вносят в 1.37 г смешанного ангидрида муравьиной и уксусной кислот и при интенсивном перемешивании нагревают 20 мин до 80 С. После охлаждения отсасывак т и промывают ледяной уксусной кислотой. Получают 165,3 r смеси 3-карбэтокси-4 — гидрокси-6-формиламиноциклопентано- (h) -хинолина и 3-карбокси4-гидрокси-6-формиламиноциклопентано (h)хинолина. Сырую смесь можно применить для

N-этилирования.

Пример 25. 1-этил-3-карбокси - 1,4-дигидро-6 - пропиониламиноциклопентано - (h)-хинолон-(4). !,36 1-этил-З-карбокси-1,4-дигидро-6 - аминоциклопентано-(h)-хинолона-(4) суспендируют в

13 г ангидрида пропионовой кислоты и нагревают при действии обратного холодильника до тех пор, пока не образуется прозрачный раствор. Затем охлаждают, разбавляют эфиром и отсасывают выделившиеся кристаллы.

Получают 1,15 г 1-этил-З-карбокси-1,4-дигидро-6 - пропиониламиноциклопентано — (h)-хинолона-(4). После перекристаллизации из смеси с диметилформамидом (1: 1) температура плавления 203 — 205 С.

Пример 26. 1-Алленил-3-карбокси-1,4-дигидроциклопентано-(h)-хинолон-(4).

900 мг 1-(пропин †(2 )-ил - (1 ))-3-капбокси1,4-дигидроциклопентано-(h)-хинолон-(4) перемешивают 1,5 час в 18 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия при температуре 50 С, Затем подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой до значения водородного показателя рН 1 — 2 и выделившийся 1-алленил-3 - карбокси-1,4 - дигидроциклопентано(h)-хинолон-(4)-отфильтровывают и перекристаллизовыгают из диметилформамида. Получают 630 мг продукта, имеющего температуру плавления 213 — 214 С. Требуемый в качестве исходного материала 1-(пропил-(2 )-ил-(1 ))-3549082

13 карбокси - 1,4 - дигидроциклопентано-(h)-хинолон-(4) получают следующим образом.

1,4 г 3- карбоэтокси-4 - гидроксициклопентано-(h)-хинолина и 3,5 г углекислого калия суспендируют в 10 мл диметилформамида и при перемешивании при 50 С добавляют по каплям смесь 2,8 r пропаргилхлорида и 5 мл диметилформамида в течение 4 час. Затем продолжают перемешивание дополнительно 2 час при температуре 50 С, смешивают с водой и выделившийся маслообразный продукт кристаллизуют путем растирания. Кристаллизат отфильтровывают и нагревают в течение 2 час с 15 мл 2 н. раствора хлористоводородной кислоты при температуре кипения и действии обратного холодильника. После охлаждения отфильтровывают и перекоисталлизовывают из диметилйормамида. Получают 450 мг

1-(пропин- (2 ) -ил- (1 ) ) -3-карбокси - 1,4-дигидроциклопентано — (h) -хинолона-(41, имеющего температуру плавления 249 — 251 С.

Пример 27. 1-этил-3 - каобокси-1,4-дигидроциклопентано-!д)-хинолон-t41.

1.36 r 3-карбэтокси-4 - гидпоксициклопентано-(g)-хинолина, 2,1 г карбоната калия, 3,9 r йодистого этила ц 12,5 мл диметилформамида перемешивают 5 час при температуре 100 С.

Затем упаривают в вакууме досуха и остаток после упариванпя нагревают 1 час с 10 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия при температуре кипения и действии обратного холодильника. Подкисляют смесь 2 н. раствором хлористоводородной кислоты и выделившийся

1-этил-3-карбокси - 1,4 - дигидроциклопентано(р)-хинолон-(4) отсасывают и высушивают.

После перекристаллизации из диметилформамида получают 780 мг пподукта. имеющего температуру плавления 251 — 253 С.

Применяемый в качестве исходного материала 3-карбэтокси-4 - гидроксициклопентано(g)-хинолин получают следующи л образом.

Смесь 7.5 мл концентрированной серной кислоты и 4,7 мл 56 /о-ного раствора азотной кислоты добавляют по каплям при температуре

0 — 5 С и 7,85 г бензосуберапа пои перемешивании. После дополнктельного 30 мин перемешивания при температуре 0 — 5 С выливают смесь на лед и экстрагируют хлороформом.

Хлороформную фазу высушивают над сернокислым натрием и упаривают. Получают 9,7 г остатка после упаривания. Последний разделяют путем пропускания через колонку, заполненную гелем кремнекислоты (средство для прохождения через колонку — лигроин).

Получают 3,39 г чистого 8-нитробензосуберана (индентифицировапного с помощью NMRспектроскопии).

3,3 г 8-нитробензосуберана, растворенного в

50 мл метанола, гидрируют водородом в присутствии палладия, нанесенного на уголь или никеля Ренел при нормальных условиях. Получают 2,26 г 8-а., инобензосуберана. Эти

2,26 г совместно с 3,04 г этоксиметиленмалонового эфира в среде 7 мл бензола нагревают при температуре кипения и действии обратно5

23

53

65 го холодильника. Затем упаривают в вакууме досуха. Остается 4,.95 г продукта конденсации.

Его вносят 15 — 20-кратное количество предварительно нагретого до температуры 250 С дифенилового эфира, оставляют на 20 мин при 250 С и быстро охлаждают. При разбавлении лигроином выпадает З-,карбэтокси-4гидроксициклопентано -(g)-хинолина, который можно отфильтровать и подвергнуть дополнительной обработке. Выход 2,30 г.

Пример 28. 1-пропил-1.4 - дигидро-3-карбокси-б-формиламино - циклопентано-(h)-хинолон (4).

3,16 г 1 - пропил-1.4 — дигидро-3-карбокси-6нитпоциклопентано-Ih)-хинолон-(4I растворяют в 150 мл диметилформамида и гидрируют водородом в присутствии Реней-никеля при нормальных условиях. После отфильтровывания ката.чизатора разбавляют водой и выделившийся 1-пропил-1.4-дигидпо-3-карбокси-б-аминопиклопентаíî-(h1-хинолон-(41, отфильтровывают и высушивают. Затем сырой по степени чистоты аминоциклопентанохинолон нагревают совместно с 13,5 г смешанного ангидрида муравьиной и уксусной кислот 30 мин до кипения. После охлаждения осаждают эфиром, отфильтровывают и перекристаллизовывают из диметилформамида. Получают 955 г 1-пропил1,4-дигидоо-З-карбокси - 6 - формиламиноциклопентано- fh) -хинолина- (4), имеющего температуру кипения 238 †2 С.

Тпебуемый в качестве исходного материала

1-пропил-1.4-лигидоо-3 - карбокси-6-нитроциклопентано- (Й1-хинолон- (4) получают следуюшим образом.

1.62 r 1-ппопил-1,4-дигидро-3- карбоксициклопентано- fh)-хинолон-(4) растворяют в 7,5 мл концентриоованной сединой кислоты и вносят по каплям 1.17 мл азотной кислоты (100О/о-ной) пои охлаждении льдом. По окончании добавленил продолжают пепемешивать еще 45 мин при температуре окоужающей соечы и затем выливают на лед. ОтфильтроBbIB3IoT пподукт, промывают водой и высушивают. Получают 1.9 г сырого по степени чистоты 1-пропил-! .4-дигидро - 3-карбокси-6-нитропиклопентапо-(6)-хинолона-(4).

Пример 29. 1-аллил-3-карбокси- 1,4-дигичпо-б-аминос иклопснтано-(/)-хинолон-(4).

3,5 г З-.«арбо <си-4-rIIJJpoI cII-6-формиламинопиклопентано-Ih1-хинолина (полученного по п>имепу 24Á) 350 мл йодистого калия, 12,8 г углекислого калил. 3,5 мл волы, 35 мл диметилформамида и 7,05 г а.члилбромида перемешивают 2 час прп температуре 70 С, затем отсасывают от неорганического материала и фильтрат выпаривают досуха. Остаток после выпаривания нагревают с 35 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия и 3 мл диоксана 10 мин при температуре кипения и действии обратного холодильника, затем в горячий раствор при вносят 50 мл ледяной уксусной кислоты. После охлаждения отсасывают выделившиеся кристаллы и перекристаллизовывают из диметп.—. Ъормамида. Получают 1,4 г

549082

5

20

25

Ri со,н

1-аллил-3-карбокси — 1,4-дигидро-6-аминоциклопентано-(h)-хинолина-(4), имеющего температуру плавления 253 †2 С.

Пример 30. 1-Аллил-З-карбокси-1,4-дигидро-6 - формиламиноциклопентано- (h) -хинолон-(4).

1,0 г 1-аллил-З-карбокси-1,4-дигидро-6-аминоциклопентано - (h) - хинолон-(4) нагревают

10 мин совместно с 6,4 г смешанного ангидрида муравьиной и уксусной кислот при температуре 120 С и действии обратного холодильника. После охлаждения отфильтровывают и перекристаллизовывают из диметилформамида. Получают 0,95 г 1-аллил-3-карбокси1,4-дигидро-6 - формиламиноциклопентано-(6)хинолон- (4), имеющего температуру плавления

250 С.

Пример 31. 1-кротил-1,4-дигидро-3-карбоксициклопентано-(Й)-хинолон-(4).

2,29 r 3-карбокси-4 - гидроксициклопентано(h)-хинолина, 8,25 г углекислого калия и

150 мг йодистого калия суспендируют в

11,5 мл диметилформамида и при температуре

100 С и перемешивании добавляют по каплям смесь 4,5 г кротилхлорида и 22,5 мл диметилформамида в течение 5 час. Горячую смесь отфильтровывают от неорганического материала и остаток на фильтре дополнительно промывают небольшим количеством горячего диметилформамида. Фильтрат совместно с фильтром промывной жидкости выпаривают в вакууме досуха и полученный остаток нагревают 1/2 час с смесью 15 мл раствора гидрата окиси натрия и 2,5 мл диоксана при температуре действия обратного холодильника.

После охлаждения растворяют небольшим количеством воды и подкисляют 5 н. раствором хлористоводородной кислоты до значения водородного показателя рН 2, выделившуюся в виде осадка карбоновую кислоту отфильтровывают (2,5 г) и перекристаллизовывают из смеси диметилформамида с диоксаном. Получают 1,45 г чистого 1-кротил-1,4-дигидро-3кар боксициклопентано- (h) -хинолона- (4), имеющего температуру плавления 220 †2 С.

Аналогичным образом получают:

1-этил-3-карбокси - 1,4 - дигидроциклопентано-(h)-хинолон-(4); т. пл. 263 †2 С;

1-изопропил-3-карбокси — 1,4 - дигидроциклопентано-(Ь)-хинолон-(4); т. пл. 278 †2 С (спекание).

Формула изобретения

1. Способ получения производных циклоалканохинолонов общей формулы I где один из остатков R и R — атом водорода, галоида, нитро-, амино-, ациламино-, алкиламино-, диалкиламино-, окси-, ацилокси-, алкокси- или арилоксигруппа, в то время как другой остаток совместно с Кз образует алифатический мостик, имеющий 2 — 6 атомов углерода;

Х вЂ” низший алкильный остаток, незамещенный или замещенный атомом галоида, окси-, ацилокси-, алкокси-, арилокси-, аралкокси-, меркапто,- алкилмеркапто-, арилмеркапто-, алкилсульфонил- или арилсульфонильной группой, алкенил-, алленил- или алкинильная группа, или их солей, отличающийся тем, что циклоалканохинолон общей формулы П где R>, Rz и Кз имеют приведенные выше значения, а Y означает окси-, или алкоксигруппу, подвергают реакции с соединением общей формулы I II

Х вЂ” Z III где Х имеет приведенное выше значение, а Z означает реакционноспособный остаток с выделением целевого продукта в свободном виде или щелочным гидролизом этерифицированной 3-карбоксигруппы полученного соединения и/или, в случае, если Х вЂ” оксигр