Производные дипиримидо [(4,5 - @ )(5,4 - @ )]-(1,4)тиазинов и способ их получения
Иллюстрации
Показать всеРеферат
1.. Производные дипиримидо ^(^,5- Ь)
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИН
)л «Ф
3 «
«««
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ
ПРИ П НТ СССР (21) 2198440/04 (22) 03.12.75 (46) 23.05.92. Бюл. Г 19 (71) Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический инсти-тут им. Серго Орджоникидзе (72) Т,С. Сафонова,. М,П. Немерюк,,Н.A. Нерсесян, О,Л. Апарникова, А.Ф, Керемов и Т.П. Рыжикова (53) 549,863.5 869.2.07 (088.8)
{56) D.S. Nise, "В". »п hesys of new
Dipiridazino — thiazin ring systems", J. Hetегоcyc1. Chem, 1974, Х1, Р 6, с. 1001.
С. Radzilcows!ci, "Antitumor properties of 14 nevi Acridine Deriva"tives Arch, Immuno1, Ther.. Ехр.
1967, т . 15, с. 233.
Патент ФРГ 8 1220432, кл. 12р 10/10, 1967.
Патент ФРГ М 1148556, кл. 12р 10/10, 1964.
Патент Великобритании Г 990857, кл. С 2С, 1965, Патент Великобритании N 1015784, кл. С 2С, 1966. (54) ПРОИЗВОДНЫЕ ДИПИРИМИДО ((4,5-b) (5,4-1) -(«<<,4) ТИАЗИНОВ И СПОСОВ
ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (57) 1. Производные дипиримидо E(4,5Ь)(5,4-1) (1,4) тиазинов общей Фор" мулы 1
„„SU „, 550829А1 (51)5 С 07 0 513/14, 279/20, 239/т0
2 где к и R могут быть одинаковыми или различными и обозначают ОЛ1к или
М(А1к) где А1к - алкильная группа
2) с 1-4 "атомами углерода.
2. Способ получения соединений по и 1, з а к л ю ч а ю шийся в том, что производные 5-амино-6-меркаптопиримидина формулы II ! пиримидина формулы II
Ы где В имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с производными 5-нитро-6-хлорпиримидина
Формулы 111
Я где R имеет указанные значения, в среде органического растворителя в присутствии основания, образовавшийся дипиримидилсульфид общей формулы IV где R и R< имеют указанные значения, .ацилируют и полученный продукт ацилирования общей формулы Ч подвергают циклизации при обработке основанием.
0829
3. Способ no n.2, з а к л ю ч аю шийся в том, что в качестве оснований используют гидроокиси. щелочных ) щелочно-земельных металлов.
4. Способ по п.2, з а к л ю ч: аю щ и " c я в том, что в качестве органического растворителя используют диметилформамид или низшие спир10 ты.
Изобретение относится к области синтеза неизвестной ранее гетероциклической системы - производных дипиримидо- ((4,5-Ь)(5,4-1) (1,4) тиазинов, которые могут найти применение в синтезе биологически активных соединений.
Известно, что различные производные фентиазина находят практическое применение в качестве лекарственных препаратов. Известно также, что производные аналогов фентиазинов обладают ценными биологическими свойствами, Целью изобретения является разработка способа получения новой гетероциклической системы - тетраазааналога известных биологически активных производных фентиазина, которые могут найти применение в синтезе биологически активных соединений.
Предлагается новая гетероциклическая система - производные дипири-. мидо (4,5-b)(5,4"1) (1,4) тиазинов общей формулы I г где R и R могут быть одинаковыми или различными и обозначают ОА1к или И(А1к), где А1к - алкильная группа с 1-4 атомами углерода.
Способ получения дипиримидо 4,5Ь)(5,4-1) $ (1,4) тиазинов формулы 1 заключается в том, что производные
5-амино-6-меркаптопиримидина форму.лы II. подвергают взаимодействию с производными 5-нитро-6-хлорпиримидина формулы Ш в среде органического растворителя в присутствии основания, образовавшийся дипиримидилсульфид формулы 17 ацилируют и по20 лученный продукт ацилирования формулы V подвергают циклизации при обработке основанием по следующей схеме
R. Н(R
МН1 СИ N „N,»
R Н к кнлсио, и
К 3 М
N S ) . Значения R u R 1 приведены выше ))е
Структура производных дипиримидо ((4,о-b) (5,4 "1)) (),й)тиааиноа подтверждена данными ИК-спектров.,В примерах температура указана в градусах Цельсия.
Пример 1. 4,9-Диметокси40
5Н-дипиримидо1(4,5-Ь) (5,4-1) } (1,4) тиазин. а) 4-Иетокси,5-амино-б-тио-(4-мег метокси 5- нитропиримидил"6)-пирими" дин, К раствору 1 г (6,4 ммоль) 4метокси-5-амино-6-меркаптопиримиди45— на в 30 мл метанола, содержащего
0,4 г К0Н, прибавляют раствор l,2 г (6,4 ммоля) 4-метокси-5-нитро-6" . хлорпиримидина в 20 мл метанола.
Реакционную смесь оставляют на сутки при комнатной температуре, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе.
Получают 1,2 г (64,5Ф) желтого кристаллического порошка с т.пл, 226-228О(спирт). Упариванием фильтрата получают дополнительное коли чество. Общий выход составляет 78833.
Найдено,Ф: С 38 55; Н 3 19.
С «о Н «о N60+S
Вычислено,4: С 38,70; Н 3,2.
ИК-спектр: 3120 см, 3300 см — 1 -1 (ИН ) . б) 4-Метокси-5-а цетиламино-6тио-(4-метокси-5-нитропиримидил-6)пиримидин. Смесь 1 г (3,2 ммоль)
4-метокси-5-амина-6-тио-(4-метокси5-нитропиримидил-6)-пиримидина и
430 мл уксусного ангидрида нагревают при 65-70 в течение 2 час, уксусный ангидрид отгоняют,. остаток растирают с водой, осадок отфильтровывают и высушивают на воздухе.
Получают 1 г (91 ) белого кристаллического порошка с т.пл. 217-218 (спирт). ИК-спектр: !730 см (С=О).
Найдено, o: С 40,85: Н 3,19.
C „Н„ 1 0,$
Вычислено, : С 40,90; Н 3,43 ° в) 4,9-Диметокси -5Н-дипиримидо ) (4,5-b) (5,4-1)3(1,4)тиазин (1а}
-- К раствору 3,5 г (10 ммоль) 4-меток-си-5-ацетиламино-6-тио- (4-метокси5-нитропиримидил-6)-пиримидина в
30 мл диметилформамида при 60-70
С прибавляют 5 мл 4-ного раствора КОН в метаноле. Реакционную смесь перемешивают при 60-70 в течение 1 час, охлаждают до 20 и выпавший осадок отфильтровьвают. Получают 1,85 r (71,424) ярко-желтого кристаллического порошка с т.пл. 246-248 (из диметилформамида). ИК-спектр: 3220 см (БН) .
Найдено,В: С 45,49; Н 3,46;
N 26,68; $ 12,23.
С «,>Нч N 0 zS
Вычислено, Ф» С 45 62 Н 3 44;
N 26,60; S 12, 18.
Пример 2, 4-Метокси-9-диме-и тилами но-5Н-дипиримидо- Г {4, 5-b ) (5, 4-
1) .(1,4) тиазин. а) 4-Метокси-5-амино-6-тио-(4-диметиламино-5-нитропиримидил-6)-пиримидин. К раствору 1,6 г (10 ммоль)
4-метокси-5-амино-6-меркаптопиримидина в 30 мл метанола, содержащего ,0,64 г К« Н, прибавляют раствор 2,02 г (10 ммоль) 4-диметиламино-5-нитро-6хлорпиримидина в 30 мл метанола.
Реакционную смесь оставляют на сутки при комнатной температуре. Выпавий осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе, Получают 3 г (951) желтых кристаллов с т пл 185-187 (из этанола) ИКспектр: 3150 см, 3320 см (NH ) .
Найдено,Ф: С 40,94.; Н 4,21.
С, "«3N705S
Вычислено,Ф: С 40,86; Н 4,03. б) 4-Метокси-9-диметиламино-5Н» дипиримидо (4,5-b)(5,4-1)Д (1,4)тиазин. Смесь 3,6 r (11 ммоль) 4-ме16 токси-5-амино-6-тио (4-диметиламино5-нитропиримидил-6) -пиримидина и
30 мл уксусного ангидрида нагревают при 65-70О в течение 2 час, уксусный ангидрид отгоняют, остаток растирают с водой, отфильтровывают и высушивают на воздухе. Полученное вещество растворяют в 30 мл диметилформамида и при 60-70 прибавляют 5 мл
41-ного раствора KOH в метаноле.
Я Реакционную .смесь перемешивают при
60-70 в течение 1 час, охлаждают до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают. Получают 1,7 г (631) желтого кристаллического ве25 щества, с т.пл. 180 (из этанола).
ИК-спектр: 3200 см (ИН) — «
Найдено,4: С 47,9; Н 4,35;
N 30,61; S 11,85.
С ««Н Ь 0$ .
Вычислено, l; C 47,81; Н 4,38;
N 30,42; S 11,6.
Пример 3. 4-Диметиламино-9метокси-5Н-дипиримидоg(4,5-Ь)(5,4- -)) (1,4)тиазин, а) 4-Диметиламино"5-анино-6-тио35 (4-метокси-5-нитропиримидил-6)-пиримидин. К раствору 1,7 г (10 ммоль)
4-диметиламино-5-амино-6-меркаптопиримидина в 30 мл метанола, содержащего 0,64 г КОН, прибавляют раствор
1,9 г {10 ммоль) 4-метокси-5-нитро6-хлорпиримидина в 30 мл метанола.
Реакционную смесь оставляют на сутки при комнатной температуре, Раствори" тель отгоняют досуха, остаток расти" рают с водой, осадок отфильтровывают и высушивают на воздухе. Получают 3 г (92 ) желтых кристаллов с т.пл. 213-215 (из этанола). ИКспектр: 3110 см, 3260 см- (11Н ).
Найдено,4: С 40,84; Н 4,06.
С „Н,>N>0,$ °
Вычислено,4: С 40.,86; Н 4,03. б) 4-Диметиламино-5-ацетиламино6-тио-(4-метокси-5-нитропиримидил6)-пиримидин. Смесь 3,2 г (10 ммоль)
4-диметиламино-5-амино-6-тио-(4-метокси-5-нитропиримидил-6)-пиримидина и 30 мл уксусного ангидрида нагре550829
8 о (4-метокси-5-нитропиримидил-6)-пиримидина в 30 мл диметилформамида при
;60-70 прибавляют 5 мл 4Ф-ного растieopa K0H в метаноле. Реакционную смесь перемешивают при 60-70 в течение 1 час, охлаждают до 20, вью делившийся осадок отфильтровывают.
Получают 1,75 г (653) зеленовато10 желтых кристаллов с т.пл. 205-206 (из этанола).
Найдено,i: С 47,96; Н 4,50;
N 30,56; S 11,15. .. I< c2 á " - .
Вычислено,i: С 47,81; Н 4,38;
N 30,42; S 11,6. вают при 65-70 в течение 2 час, растворитель отгоняют досуха, остаток растирают с водой и отфильтровы" вают. Получают 3,4 г (95 ь) белого кристаллического порошка с т.пл. 164166 (из водного метанола).ИК-спектр:
1940 см (С=О).
Найдено,4: С 42,42; Н 4,03.
С ЯН ЮИ7 14
Ю
Вычислено,3: С 42,73; Н 4,14. в) 4-Диметиламино-9-метокси-5Ндипиримидо 1 (4,5-Ь)(5,4-1) 1(1,4)тиазин. К раствору 3,6 г (10 ммоль) 4диметиламино-5-ацетиламино-6-тиоf
Редактор О. Филиппова Техред M.Ìoðråíòàë Корректор Л. Пилийенко
:Р
Заказ 2439 Тираж Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям прн ГКНТ СССР
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4!5
Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óærîðîä, ул. Гагарина, 101