Способ получения 1-изопропиламино-3-/4- (2алкоксикарбониламиноэтокси)-фенокси/-пропанолов-2 или их солей, рацематов, или оптически активных антиподов

Способ получения 1-изопропиламино-3-/4- (2алкоксикарбониламиноэтокси)-фенокси/-пропанолов-2 или их солей, рацематов, или оптически активных антиподов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О Il И б "А" - Н--И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ ц 550977

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 27.01.75 (21) 2100968/04 (51) М. Кл.2 С 07С 103/30

С 07С 93/06//

А 61К 31/16 (23) Приоритет — (32) 29.01.74 (31) 7401096/8 (33) Швеция

Опубликовано 15.03.77. Бюллетень № 10

Дата опубликования описания 28.05.77

Государствеииый KQNHTBT

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытнй (53) УДК 547.233.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Педер Бернхард Бернтссон, Густав Бенни и Роджер Самуэльссон (Швеция) Иностранная фирма

«А. Б. Хессле» (Швеция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

1-ИЗОПРОПИЛАМИНО-3-(4 -(2-АЛКОКСИКАРБОНИЛ/ МИНОЭТОКСИ)-ФЕНОКСИ)-ПРОПАНОЛОВ-2 ИЛИ ИХ СОНЕЙ, РАЦЕМАТОВ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АНТИПОДОВ о Сн, СнСн,1 нСн(Сн ), ОН оСН,Сн,жнСо М

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе аминов, которые обладают биологической активностью и могут поэтому использоваться в медицине.

В патентной и технической литературе широко описано взаимодействие аминов с гидрокси- и эпоксисодержащими соединениями (1).

Использование известной реакции в данном случае приводит к получению новых, не описанных в литературе 1-изопропиламино-3-(4 (2 - алкоксикарбониламиноэтокси) — фенокси)пропанолов-2 формулы I где R — метил или этил, которые обладают высокой биологической активностью.

Описывают способ получения соединений формулы 1, их солей, рацематов или оптически активных антиподов, заключающийся в том, что соединение формулы II косоинСн,Сн,о у оСн; CH Сн,2, где R имеет указанные выше значения;

Х вЂ” гидроксильная группа;

Z — реакционноспособная этерифицированная в сложный эфир гидроксильная группа, или

Х и Z вместе образуют эпоксигруппу, подвергают взаимодействию с изопропиламином, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли, в виде рацемата или оптически активного антипода.

Реакционноспособной этерифицированной в сложный эфир гидроксильной группой является предпочтительно гидроксильная группа, этерифицированная сильной неорганической или органической кислотой, предпочтительно галогенводородной кислотой, например хлористоводородной, бромистоводородной или йодистоводородной кислотой, кроме того серной

25 кислотой или сильной органической сульфоно550977 вой кислотой, например сильной ароматической сульфоновой кислотой, например бензолсульфоновой, 4-бромбензолсульфоновой или 4толуолсульфоновой кислотой; Z предпочтительно означает хлор, бром или йод.

Процесс проводят обычным образом. Применяя реакционноспособный сложный эфир в качестве исходного продукта, реакцию предпочтительно проводят в присутствии основного средства конденсации и/или с избытком амина. В качестве основных средств конденсации можно использовать, например, гидроокиси щелочных металлов, например гидроокись натрия или калия, карбонаты щелочных металлов, например карбонат калия, и алкоголяты щелочных металлов, например метилат натрия, этилат калия и третбутилат калия.

Процесс проводят в органическом растворителе, например изопропаноле.

Целевой продукт выделяют в виде солей, используя для этого такие кислоты, как например галогенводородные кислоты, сернач, фосфорная, азотная, хлорная кислоты, алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклические карбоновые или сульфоновые кислоты, например муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, оксималеиновая или пировиноградная кислоты, фенилуксусная, бензойная парааминобензойная, антраниловая, параоксибензойная, салициловая или парааминосалициловая кислоты, метилен-бис-(2-оксинафтойная), метансульфоновая, этансульфоновая, оксиэтансульфоновая, этиленсульфоновая кислоты, галогенбензолсульфоновая, толуолсульфоновая, нафтилсульфоновая кислоты или сульфаниловая кислота, метионин, гриптофан, лизин или аргинин.

Целевой продукт может быть выделен в виде рацемата или оптически активного антипода.

Смеси изомеров (смеси рацематов), которые получают в зависимости от физических и химических свойств, могут быть оазделены на оба стереоизомерных (диастереоизомерных) чистых рацемата, например, путем хроматографии и/или фракционной кристаллизации.

Получаемые рацематы можно разделять известными способами, например путем перекристаллизации из оптически активного растворителя с помощью микроорганизмов, или путем реакции с оптически активными кислотами, причем образуются соли соединения, которые разделяют, например, ввиду их различной растворимости на диастереомеры, из которых под воздействием соответствующего средства можно выделить антиподы. Подходящими оптически активными кислотами являются, например 1- и D-формы винной кислоты, ди-отолилвинной, яблочной, миндальной, камфаросчльфоновой или хинной кислоты.

П р и м ер 1. 4,1 г 1,2-эпокси-3 (4 -(метоксикарбониламиноэтокси)-фенокси)- пропана сме5

15 шивают с 4,1 мл изопропиламина и 2,5 мл изопропанола. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч и упаривают досуха. Остаток растворяют в 2 моль хлористоводородной кислоты и смесь промывают дважды эфиром. Водную фазу подщелачивают гидроокисью натрия и экстрагируют метиленхлоридом. После сушки и упаривания остаток растворяют в этилацетате и содержащий НС1 эфир добавляют до установления значения рН 4. Гидрохлорид отфильтровывают и выделяют после перекристаллизации из ацетона.

Получают 2,6 г гидрохлорида 1-изопропиламино-3- (4 - (2- метоксикар бониламиноэтокси) -фенокси) -пропанола-2.

Точка плавления 108 С. Структуру определяют, применяя ЯМР, Пример 2. Исходный продукт получают

20 следующим образом. 20,0 г гидрохлорида N,Nдибензил-2-хлорэтиламина и 27,6 г карбоната калия смешивают в 250 мл ацетонитрила.

Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 15 мин и добавляют 13,8 г 4-бензил25 оксифенола, после чего, размешивая, смесь нагревают с обратным холодильником в течение

5 ч. После фильтрации и упаривания остаток перекристаллизовывают из петролейного эфира. Получают 18,4 г 1-(N,N-дибензиламино)30 2- (4 -бензилоксифенокси) -этана.

Структуру определяют, применяя ЯМР.

Полученный продукт растворяют в 185 мл

95%-ного этанола и 5,5 мл концентрированного НС1. После гидрирования над Pd (С-катаЗ5 лизатором, фильтрации, упаривания и перекристаллизации из изопропанола) эфира получают 5,8 r 4-аминоэтоксифенола. Точка плавления 175 С. Структуру определяют, применяя ЯМР.

40 Полученный 4-аминоэтоксифенол и 6,3 г бикарбоната натрия смешивают в 25 мл воды и охлаждают на водяной бане, Размешивая, добавляют 5,3 г метилового эфира хлоругольной кислоты. Смесь размешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем экстрагируют хлористым метиленом. Слой хлористого метилена высушивают и упаривают. Полученный таким образом продукт затем гидролизуют с 2М раствором гидроокиси натрия в те50 чение ночи. Смесь подкисляют хлористоводородной кислотой и экстрагируют хлористым метиленом. После сушки и упаривания получают 3,9 г 4-метоксикарбониламиноэтоксифеиола в виде желтого масла. Структуру опреде55 ляют, применяя ЯМР.

Полученный таким образом параметоксикарбониламиноэтоксифенол растворяют в

30 мл эпихлоргидрина и добавляют 1,8 r карбоната натрия. Смесь нагревают с обратным

63 холодильником в течение 2 ч. После фильтрации и упаривания получают 4,1 r 11,2-эпокси-3(4 -метоксикарбониламиноэтоксифенокси)-пропанола-2 в виде масла, которое кристаллизуется. Точка плавления 65 С. Структуру опре65 деляют, применяя ЯМР.

550977

Формула изобретения

О СН СНСН,Т НСН(СН,), 0Н

ОСн,cí,NHt .0îÿ

Составитель С. Ермишкина

Редактор Л. Новожилова Техред И. Карандашова Корректор О. Тюрина

Заказ 604/j9 Изд. Мг 298 Тираж 589 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий

113035, Москва, Ж-З5, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

1. Способ получения 1-изопропиламино-3(4 - (2-алкоксикарбониламиноэтокси) - фенокси) - пропанолов-2 формулы 1 где К вЂ” метил или этил, или их солей, рацематов илн оптически активных антиподов, отличающийся тем, что соединение формулы II

Х

ЯОСЩЧН НзСНгО, -ОСНг Н Нг где R имеет указанные выше значения;

Х вЂ” гидроксильная группа;

Z — реакционноспособная этерифицированная в сложный эфир гидроксильная группа, или Х и Z вместе образуют эпоксигруппу, подвергают взаимодействию с изопропиламином, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде в виде соли, в виде рацемата или оптически активного антипода.

2. Способ по п. 1, о т л н ч а ю шийся тем, что процесс проводят в присутствии основания или в избытке исходного изопропиламина.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве основания используют гидроокись, карбонат или алкоголят щелочного металла.

4. Способ по пп. 1 — 3, отличающийся тем, что процесс проводят в органическом растворителе, например изопропаноле.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: (1). К. Болер, Д. Пирсон, «Органические синтезы», ч. 1, изд. «Мир», М., 1973, стр. 529—

530 — прототип.