Способ получения производных имидазола или их солей

Способ получения производных имидазола или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

552027 (61);дополнительный к патенту— (22) Заявлено 19.11.75 (21) 2189805/04 (28) Приоритет — (32) 27.1?.74 (51) М. Кл.

С 07 D 233/70

//А 01 и 9/22

Государственный номнтет

Совета Мнннстров СССР оо делам нзооре7вннй н открытнй (з?) P 2455954,4 ()3) ФРГ (43) (1публиковано 25.03,77. Бюллетень № 11 (Ю VLLK 547.781,785.07 (088.8) (45) 7 .(ата опубликования описания 18.10.77 (72) Авторы изобретения

Иносгранцы

Карл Гейнц Бюхел, Вольфганг Кремер и Манфред Племпель (ФРГ) Иностранная фирма

"Байер АГ (ФР1 ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЧИДАЭОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение касается а<особа получения новых производных имидазола общей формулы где Х, У означают галогеп, алкин, анкоксил, галогеналкиптио, нитро, амино, алкиламино или диалки лами но;

Z — прямую связь, ме гилен, кислород, серу, сульфоннл, алкоксиме.ивен или кетогруппу;

А — кетогруппу или С (011) R-группу, в которой R aitKHtt Bittt Boilopc7jt; а и Ь вЂ” целые числа от 0 до 3.

Известные кетоны имидазолил (1) - эфира, 20 именнпие противогрибковое действие (1), имеют спектр действия не очень ши?7<7кий. Предлагаемые новые соединения обладают более широким спектром биологическосо дейсгвия.

Снос б получения соединений общеи формулы 25

1 заключается в том, что кегон галоидного зфи) формулы где Х, У, Z, a u b имеют укаэанные значения", Ha) — хлор или бром, подвергают взаимодействию с имидазопом, преимущественно в присутствии связывающего кислоту средства ипи при необходимости восстанавливают получаемые кетоны имидазолила и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. Восстановление можно проводить согласно следующим вариантам:

?) водородом в присутствии катализатора и при необходимости в присутствии полярного раствори. теля;

2) изопропилатом алюминия в присутствии растворителя;

3) комплексными гидридами, при необходимости B присутствии полярного расгворителя;

4) формамидинсульфиновой кислот<<й н присутствии гидроокисей щелочного металла, при

552027 юобходимости в присутствии полярного растворителя;

5) ме таллоорганическими соединениями формулы III

Ме — R

5 где R — имеет указанное значение;

IIIIe — щеждной металл или радикал  — Mg, причем  — хлор, бром или йод, 1 в присутствии инертного растворителя.

Восстановленные соединения формулы 1 имеют два асимметрических атома углерода; поэтому они могут быть в эритро- и трео- форме. В обоих случаях они могут быль в основном в виде рацематов, В формуле И Х и У предпочтительно означают галогеи, в частности фтор, хлор или бром; алкил с числом атомов углерода до 4, причем в качестве примеров можно назвать метил, этнл, изопропил и трет-бутил; алкоксигруппу с числом атомов углерода до 4, в частности до 2 атомов углерода, как > метоксигруппа, далее, предпочтительно, галогеналкилтиогрупна с числом атомов углерода от 4 до 5, в качестве галогенов предпочтительно применяют фтор и хлор, как например трифторметилтиогруппа; дальше, предпочтительно, нитро-, амино, алкнл и диалкил- аминогруппа с числом атомов утлерода до 4, в частности до 2 в каждой алкильнсй группе, в качестве примеров можно назвать этиламино- н днметнламиногруппу, а предпочтительно означает целые числа от 0 до 2. В качестве исходных веществ формулы Н можно назвать, например:

1-брой-1-(4 -(3 метнлфенил)- фенокси)-3,3-диметили-бутан-2-он;

1-бром-1- (4 - (2"-хлорфенил) - (3 -хпорфенок- з5 сат) j -3,3- диметилбутаи -2-он;

1 - бром - 1 - (4 - (2" - бром - 4" - хлорфенил) .(2 -бромфенокси) ) -3,3-димЬтил- бутан-2-он;

1-хлор-1- (4 - (4"-ннтрофеиил)- (2,6 -дихлор., фенокси) j -3,3- диметил-бутан-2-он;

1-хлор-1- (4 - (4"-этоксифеиил) - (2*-бром-6 -! чслорфе нокси) ) - 3,3- диме тил- бутан-2- он;

1-хлор-1- (4 - (3"-аминофенил) . (2 .диметил фенил) ) -3,3-диметил- бутан-2-он;

1 хлор-1- (4 - (2"-диметилфенокси) - (2 -хлор- 45 феиокси) ) -3,3- диметилбутан-2-он;

1 - хлор - 1 - (4 - (3 - хлорфенокси) - фенокси)° 3,3- диметилбутан-2-он;

1-хлоР" 1- (4 -феноксн-2, 6 -дибромфенокси}-3,3. ди метил- бутан-2- он; 50

1-бром-1- (4 - (3"-иитрофенилтио) - (2 -бромфеиокси) ) -3,3- диметил- бутан- 2- он;

1-бром 1- (4 -, (2"-метокснфенилтио) - (2

-хлорфеноксн) ) -3,3- диметил- бутан-2-он;

1-бром-1- (4 .(4"-бромфенилтио) - (3 -хлор- 55 фенокси) ) -3,3- диметил-бутан-2-он;

1 - бром - 1 ° (4 - (2" - хлорфеннлсульфонил)-феиокси) - 3,3- пи метил- бутан-2-он;

1-бром-1- (4 - (4"-этилфенилсульфонил) - (2, б -дпхлорфеиокси) ) -3,3-диметил- бутан-2-он; е0

1-хлор-1- (4 - (2"-хлорфенилкарбонил)

-(2 -бромфенокси) ) -3,3-диметил- бутан-2-он;

1-хлор-1- (4 - (2", 6"-дихлорфенилкарбонил)-(2 - хлорфенокси) ) - 3,3- диметилбу ган- 2-он;

1-хлор-1- (4 -,(2"-нитрофенилкарбоннл)- фенокси) -3,3-диметил- бутан-2-он;

1-хлор-1- (4 - (4 -бромбензнл)! - (3 -бромфенокси)- 3,3- диметнл - бутан- 2- он;

1- хлор- 1- (4 - (4 - трифторметнлтнобензнл)

-(2, 7-дихлорфеноксн) j -3,3-диметил-бутан-2-он;

1-хлор-1- (4 - (3", 5"-днхлорбензил) - (2 -метилфеноксн) ) - 3,3-диметил-бутан-2-он;

1-бром-1- (4"- (4 -трет-бутилбензнл) -фенокси)° 3,3- диме тил- бутан-2- он;

1-бром-1- (4 - (2"-этиламинобензил) - (2 -нитрофенокси) ) -3,3-диметил- бутан-2-он.

Используемые в качестве исходных веществ кетоны галоидного эфира формулы I I не известны, но их можно получать известными приемами, если, например, соединения формулы

Х 0HЙ

Yt, где Х, У, 2 а и Ь имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с галоидокетоном формулы

На! — СНз-CO — С(СНз), Ч где На! означает галоген, предпочтительно хлор н бром. Оставшийся активный атом водорода заменяют затем галогеном, В качестве солей соединений формулы 1 можно использовать соли с фнзнолоп!чески переносимыми кислотами. К ннм принадлежат предпочтительно, галоидоводородные кислоты, как, например, хлористоводородная и бромистоводородная, в частности хлористоводородная, фосфорная, азотная кислоты, моно- и бифункциональные карбоновые кислоты и оксикарбоновые кислоты, такие как, например, уксусная, малеиновая, янтарная, фумаровая, винная, лимонная, салицнловая,, сорбиновая, молочная, 1,5- нафталиндисульфоновая кислоты, В качестве растворителей реакции можно использовать предпочтительно полярные органические растворнтели. К ннм относятся нитрилы, как ацетоннтрил; сульфок сиды, как диметилсульфоксид, формамиды, как диметилформамид; кетоны, как ацетон; простые эфиры, как диэтиловый эфир и тетрагндрофуран; нитроалканы, как нитрометан и несимметричные хлорированные углеводороды, как хлористый метилен и хлороформ. реакцию проводят в присутствии связывающего кислоту средства, Можно использовать обычно применяемые неорганические или органические связывающие кислоту средства, как щелочиый карбонат, например, карбонат натрия, карбонат калин и двууглекислый натрий или ниэияте третичные алкиламины, циклоалкиламины или аралкил ."амины, например триэтиламин, диметилбензил

552027 циклогексиламин; или такие, как пиридин и диазабициклооктан. Предпочтительно используют соответствующий избыток имидазола.

Температура реакции может колебаться в широких пределах, как правило 20-150 С, предпо пительно при 60-120 С. В присутствии растворителя целесообразно работать при точке кипения данного растворителя.

При проведении предлагаемого способа на 1 моль соединения формулы И используют предпочтительно 2 моля имидазола и 1 моль связывающего кислоту средства. Укаэанные концентрации можно понизить или повысить примерно на 20%, Для выделения соединений формулы 1 растворитель отгоняют, поглощают остаток органическим растворителем и промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и под вакуумом отгоняют растворитель. Остаток очищают дистилляцией и перекристаллизацией.

В качестве растворителя для процесса восстановления согласно варианту 1 можно использовать полярные органические растворители. К ним пренадлежат предпочтительно спирты, такие, как метанол и этанол, и нитрилы, как ацетонитрил.

Реакцию проводят в присутствии катализатора.

Предпочтительно применяют катализаторы благородного металла, окиси благородного металла или гидроокиси благородного металла, или так называемые "катализаторы Ренея", в частности платину, окись платины и никель. Температура реакции может колебаться в широких пределах. В общем работают при температуре 20-40 С. Реакцию можно проводить при нормальном и повышенном (например, 1-2 атм) давлении. При реакции согласно варианту 1 на 1моль соединения формулы И используют примерно 1 моль водорода и 0,1 моля катализатора. Для вьщеления соединений отфильтровывают катализаторы, отгоняют растворитель в вакууме и полученные продукты формулы I очищают дистилляцией или перекристаллиэацией. По хелаиию соли предлагаемых соединений можно получать известными приемами.

Если работают согласно варианту 1, то в каmcrse растворителя применяют спирты, как изоцропанол, или инертные утлеводороды, как бензол.

Температура реакции составляет 20-120 С, предпочтительно 50.100 С. Для проведения реакции на

1 моль соединения формулы И используют примерно 1-2 моля алюминиевого изонропилата. Для вьщеления соединения формулы 1 удаляют избыточный растворитель путем дистилляции в вакууме и разлагают полученное соединение алюминия разбавленной серной кислотой или натровим щелоком.

Если работают согласно вариыпу 3, то в качестве растворителя реакции можно использовать полярные органические расгворители, К ним принадлежат спирты, такие, как метанол, зтанол, бутанол, изопропанол и простой эфир, как дизтиловый эфир или тетрагидрофуран. Реакцию в

t0

t5

З0

40 общем проводят при 0-30 С, предпочтительно при

0-20 С. При этом на 1 моль соединения формулы И используют примерно 1 моль комплексного гидрида, как боран натрия или аланат лития. Для выделения соединений формулы 1 остаток поглощают в разбавленной соляной кислоте, затем подщелачивают, экстрагируют с помощью органического растворителя, В качестве растворителя процесса восстановления, согласно варианту 4, можно испольэовать полярные органические растворители, предпочтительно спирты, такие, как метанол и этанол, а также воду, Температура реакции и здесь может колео баться в широких пределах. Работают при 20-100 С, предпочтительно при 50-100 С. Для проведения реакции ю 1 моль соединений формулы It используют примерно 1-3 моля сульфиновой кислоту формамидина и 2-3 моля гидроокиси щелочного металла. Для выделения целевых продуктов освобождают реакционную смесь от растворителя и экстрагируют остаток водой и органическими растворителями и вьщеляют его.

При восстановлении, согласно варианту 5 получают такие соединения общей формулы 1, в которых 8 не означает водород. Формула И,1 описывает применяемые металлоорганические соединения. В этой формуле R означает алкил с числом атомов углерода до 6„предпочтительно до 4. В фор муле I И Ме означает литий, натрий и так называемую "группу Гриньяра Mg — 8", причем В означает хлор, бром и йод, Металлоогранические соединения формулы И! известны.

В качестве растворителя для восстановления, согласно варианту 5, можно использовать предпочтительно безводный простой эфир, как диэтиловый и дибутиловый эфир, так и тетрагидрофуран. Температура реакции 0-80 С, предпочтительно 30-60 С. При проведении процесса на 1 моль соединения формулы И используют примерно 1 моль металлоорганичеокого соединения формулы И i

Соли соединений формулы 1 можно получать по обычным способам солеобраэования, например путем растворения основания в простом эфире, например в диэтиловом эфире, и путем добавления кислоты, например хлористого водорода, и их можно выделять известными приемами, например путем фильтрования, и при необходимости очищать.

Пример 1. 44 г (0,107 моля) 1-бром-1(4 -фенилсульфонил-фенокси) - 3,3-димпил-бутан-2-она нагревают в 500 мл абсолютного ацетонитрила с 34 г (0,5 моля) имидазола в течение

26 час с обратным холодильником. Затем отгоняют растворитель под вакуумом водоструйиого насоса и поглощают остаток в 100 мл води. Получаемый осадок дважды промьвают по 100мл воды а нерекристаллиэовывают из беиэола. Получают 26 г (66% от теории) 1- 1имидазолил- (1) 3 -1- (4 -фенил. сульфонпл-фенокси) -3,3- димепж бутвн-2-osa c т.пл. 146 C.

552027

Точка плавления, "С

Пример, И

102-104

4-С}

1 2 — Cl

76 — 100 (хЦС}) СО

1 2-Cl

4- Cl

132-134

СО

1 2,6-С}

4 Br

СН, — СО

i 27-129

СО

94-97

СО

15} (х}}с}) 180-18l (x}}Ci ) СО

4- NO }

Исходный продукт. К 99,6 г (0,3 моля)

1- (4 -фанилсульфонил-фенокси) -3,3- диметнл-бут»н-2-она, суспендированного в 600 мл четыреххлористого углерода, прикалывают 49 r брома при комнатной температуре. После наступления обесцвечивания отсасывают полученный осадок, промывают петролейным эфиром и перекристаллизовывают из бензола. Получают 89 г (72% от теории) 1-бром-1- (4 -фенилсулъфоннл-фенокси)-3,3- ди метил-бутан-2-она с т. пл. 157-162 C, 280 г (2 моля) порошкообразного поташа суспендируют в 2 л метилзтилкетонз. Затем добавляют 467 г (2 моля) 4-фенил-сульфонил-оксифенила и нагревают до кипения. Затем в течение ч»с» по каплям добавляют 269 г (2 моля) а-хлорпинаколона и нагревают с обратным холодильником в течение 15 час.

После охлаждения твердый остаток отсасывают на иутче, промыВают и перекристаллизовывают иэ лигроина. Получают 687 r (86% от теории) 1-(4 -фе нилсульфонил- фенокси) - 3,3- диме тыл-бутан.2-она с т. пл. 105-108 С.

Пример 2. (восстановление по варианту 3) .

К 11 r (0,028 моля) 1- (имидазолил- (1) ) -1-(4 -фенилсульфонил- фенокси) -3,3- диметил-бутан-2-она, суспендированного в 100 мл метанола, порциями добавляют 1,6 г (0,042 моля) борана натрия при -5 С. Размешивают в. течение 17 час при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляют 6,5 мл концентрырованюй соляной кислоты и размешивают опять в течение 17 час п ри комнатной температуре. Затем три янды экстрагируют метиленхлоридом, каждый раз по

200 мл. Обьединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют под вакуумом водоструйного насоса. К остатку добавляют 50 мл и-пентана и отсасывают кристаллы.

4 — Br 1 2-8r, 6-С}

Получают 10 r (90% от теории) 1- (имидаэолил- (1) 1 -1- (4 -фенилсульфонил-фенокси) -3,3- диметил- бутан-2-ола с т. пл. 198 С.

Пример 3. (восстановление согласно варианту 5).

2,4 r (0,1 моля) магниевых стружек суспендируют в 30 мл простого эфира прикалывают раствор 14,2 г (0,1 моля) йодистого метила в 50 мл абсолютного простого эфира. После 2 час прикапывают раствор 18;4 r (0,05 моля) 1- (4 - (4"-хлорфенил) -фенокси) ° 1- (имидаэолил - (1). ) -3,3пиметил-бутан-2-она в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана при 10 С и размешивают в течение 15 час. при комнатной температуре. Затем реакционную смесь при раэмешивании подают при 0 С в раствор

10 г хлорида алюминия в 500 мл воды и оставляют стоять в течение ночи. Отделяют фазу простого эфира, промываю: дважды по 100 мл воды, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель под вакуумом водоструйного насоса. Остается масло, которое кристаллизуется при растирании с петролейным эфиром. Масло перекристаллизовывают из

40 мл этилового эфира уксусной кислоты, Получают 16,6 г (86% от теории) 1- (4 (4"-хлорфед5 нил)-фенокси) ° 1. (имидазолил. (1) ) -2- метил-3,3-диметилбутаи-2-ола с т. пл. 177 С.

Растворяют 5 г (0,013 моля) 1- (4 (4"-хлорфенил)-фенокси) -1- (ымидазолил (1) ) -2-метил*3,3- диметил-бутан-2-ола в 25 мл ацетона и 25 мл щ хлористого метилена. Добавляют 20 мл эфирной соляной кислоты, отгоняют растворитель под вакуумом водоструйного насоса ы кипятят остаток в ацетоне. Получают 4,7 r (86% теории) гидрохлорида

1- (4 - (4"-хлорфенил)-фенокои) -1. (имидазоз5 лил- (1) ) -2-метил-3,3-диметил- бутан-2-ола с т. пл.

220 224 С (разложения). Согласно примерам 1-4 получают соединения, указанные в таблице.

552027

П1юдолжение таблицы.

5 6

128

СО

СО

132-133

СНОН

4 — CI

173-177 (хН, $0,)

187 — 192 (xHCI)

158-164 (x2H, РО, )

145-150 (xHNO,) СНОН

CHOEi

4 — С!

4 — CI

СНОН

4 — CI

СН0Н

4-CI

-СН, - СИОН

142

120-124

-СН- СНОН

0.НЗ

Составитель Ф. Мнхайлидын

Редактор И- Джаратетти Техред О. Луговая а

Тираж .553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров ГСС Р ао делам изобретений и открытий

I l 3035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ l45/33

Фипнал ППП "Патент", г. Ужгород, уп. Проекттптя, 4

Формула изобретения

1. Способ получения производных имидазола об25 щей формулы где Х, У означают галоген, алкил, алкокси-, галогеналкилтио-, нитро-, амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппа; 35

2 — прямую связь, метилен, кислород, серу, сульфонил, алкоксиметилен или кетогруппу;

А — кетогрунпу или С (ОН) й-группу, в которой R-алкил или водород; а и b — целые числа от 0 до 3, 4Q или их солей, о тли ча ющий ся тем, что кетон галоидного эфира формулы где Х, У, 2, а и Ь имеют указанные значении;

Ha I — хлор или бром, Р подвергают взаимодействию с имидазолом при

20-150 С с последующим выделением целевого продукта формулы I, где А — кетогруппа, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, илн в случае необходимости восстанавливают соединение формулы I, где А — кетогруппа, до соединения формулы 1, где А — имеет значением, (ОН) й, где R — алкил или водород с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по и, 1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии связывающего кислоту средства.

3. Способ по пл. 1 и 2, о т л и ч а ю щ и и ся тем, что восстановление осуществляют, например, комплексными гидридами металлов.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе;

1. Выложенная заявка ФРГ М 2 105490, кл. 12 р, 9, выложенная 10.08.72 r.