Способ получения производных диазепина или их 5-окисей, или их солей

Способ получения производных диазепина или их 5-окисей, или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

Союз Советскии

Социалистических

Республик . (11) 552028

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К flAIEHTV (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 09.10.74 (21) 1878321/2067388/04 (23) Приоритет 31.01.73 (32) 07.02.72 (31) 1738/72 (33) Швейцария (43) Опубликовано 25,03.77. Бюллетень № 11 (45) Дата опубликования описания 18.10.77 (51) М. Кл.

С 07 D 243/16

С 07 D 243/32

//А 61 К 31/33

Государственный комитет

Совета MMHNQTpOB СССР оо делам изооретений н открытий (53) УДК 547.892.07(088 8) (72) Авторы иэобретенття

Иностранцы

А "дре Ганьеероланд Хеккендорн и Рене Мейер (ецвейцария) Иностранная фирма

Циба-Гейгн АГ"

; (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИАЗЕПИНА

ИЛИ ИХ 5-ОКИСЕЙ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1S

Изобретение относится к способу получения новых производных диазепина, обладающих биологической активностью. способ получения основан на реакции сольволизафтальимида с одновременной циклизацией образующегося амина (1), и позволяет получить новые соединения, которые обладают лучшими юойствами, чем известные структурные аналоги подобного действия.

Предлагается способ получения производных диазепина общей формулы с- со-н

К N 3

I где й, — атом водорода нли елкнлгруппа с 1-3 атомам и углерода, Не и Вз — атом водорода или алкилгруппа с

1-6 атомами утлерода; кольца А и В могут быть замещеные галоидом до атомного номера 35, алкил- или алкоксигруппами с 1-6 атомами углерода каждая, трифторьвтил- или нитрогруппами, . или их 5-окисей, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы

t .0 — N е„- З

N . К ! l1

N С

А Сн-к

6-О у. где У вЂ” ф тали мидогруппа;

R, Rq и R имеют указанные значения, расгвору дноксана прибавляют 36 г !(),8 моля)

1ицроокиси натрия, растворешюй в 2 л воды, смесь перемешивают 30 мин и дноксан питом выпаривают в вакууме. Остаток разбавляют 500 мл воды, прибавляют 20 г активированного угля, смесь интенсивно перемешивают и фнльтруюч через очишенную диатомовую землю. К фильчрату при интенсивном перемешивании прибавляют 2 н. соляную кислоту до получения кислой реакции по Конго, вьшавшую карбоновую кислоту огсасывают, дополнительно промывают водой и пе рек ристалли зов ывают нз горячего метанола. Полученная 1- (2-бензонл4.хлорфенил) - 5 - (хлорметил) -1Н- 1,".,4- триазол-3- карбоновая кислота спекается нри 137-138 и о плавится с разложением при 169- !71, Кристаллы содержат зквимолярное количество метанола.

Аналогично а) и б) получают при применении

66,5 г (0,25,моля) 2-амико-2, 5-дихлорбензофе нона 1 - (2- (о - хлорбензоил) - 4 - хлорфенил) - 5-(хлорметил) - I Í- 1,2,4- трнаэол- 3- карбоновую кислоту с т. пл. 170-175 (разложение; в.шество осаждают из раствора в водном аммиаке при помощи 2 и. соляной кислоты); при применении 62,5 г (0,25 моля) 2-амино-5- хлор-2 - фторбензофенона 1- (2- (о- фторбензоил) -4-хлорфенил)-5- (хлорметил)- IН-1,2,4-триазол-3- карбоновую кислоту (затвердевшая пена); в) на 11,7 г (0,031 моля) 1-(2-бензоил-4-хлорфенил) -5. (хлорметил)- IН-1,2,4- трцазол-3-карбоновой кислоты (см. пример 1а и б)выливают

60 мл оксалилхлорида и в течение часа кипятят с обратным холодильником. Прозрачный желтьчй раствор выпаривают цри 40 в вакууме и к остатку прибавляют 100 мл бензола и его еше раз выпаривают с целью полного удаления оксалилхлорида.

Полученный сырой 1- (2- бензоил-4- хлорфенил)- 5- (хлорметил) -1 Н- 1,2,4-триазол- 3- карбонилхлорида растворяют в 400 мл диоксана к прикалывают в течение 90 мин при комнатной температуре раствор 4,55 r(0,,062 моля) диэисламина в 100 мл диоксана. При этом постепенно вьвчадает диэтиламин-гидрохлорид. Реакционную сыесь в вакууме выпаривают досуха. К остатку прибавляют ледяную воду и простой эфир, органическую фазу отделяют н промывают ее сначала холодной I и. соляной кислотой, затем холодной 1 н. гидроокисью натрия и насыщенным раствором хлористого натрия. После высушивания над сульфатом натрия и выпаривания в вакууме получают сырой N, N-диэтил-1- (2-бензоил-4-хлорфенил) -5- (хлорметил) -IН-1,2,4-триазол - 3 - карбоксамид, который плавится после о иерекристаллизации из изопропанола при 118-119 .

Аналогичным образом получают при применении 12,8 г (0,031 моля) 1- (2- (о-хлорбензоил) -4- хлорфенил) -5- (хлорметил) . I Н-1,2,4-триазол-З-карбоновой кислоты и 4,55 ч (0,062 моля) дизтиламина N, й-диэтил-1- (2- (о-хлорбеизоил)-4- хлорфенил) - 5- (хлорметил)

-1H-1,2,4-чриазол -3- карбоксамид; и!щ применении 12.26 г (0,031 мчля) 1 ((с фторбензоил) 4-хлорфения) 5 (хлорметич)

- Ill- 1,2,4-триазол-З-карбононой кислоты и 2,8 г (0.062 моля) диметиламина, N, N-димегил-15 ("- (о- фторбензонл) -4-хлорфе ннл) - 5- (хлорметил)Ill- 1,2,4- триазол-3-карбоксамид; нри применении 11,66 г (0,031 моля) 1- (2-бензоил-4 хлорфенил) -5- (хлорметил) -! Н-!,2,4-триззол-3-карбоновой кислоты и 2,8 г (0,062 моля) димечиламина N, N- диметил-1- (2-бензоил-4-хлорфенил j - 5- (хлорметил) - I Н-1,2,4- триаэол -3карбоксамид; .

r) раствор 8,62 г (0,02 моля) N,N-диэтил- l. (2 . бензоил - 4 - хлорфенил) - 5 (хлорметил)- IH-1,2,4-триазол-З-карбоксамнда и

4,63 r (0,025 моля) фталимида калия в 200 М7, днметилформамида перемешивают 2 час при 50 .

Затем реакционную смесь выливают на ледяную воду и дважды экстрагируют зтилацетатом. Органическую фазу два раза промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме досуха.

Остаток растворяют в эччшацетате и раствор хроматографируют на 500 r силикагеля. В качестве злюента используют зтилацетат. Содержащие желаемый продукт фракции соединяют. Получают чистьчй, аморфный N, N-дизтил-1- (2- бензонл-4-хлорфенил) . 5- (фталимидо метил) - I Н- 1,".,4- триазол-З-карбоксамид, который раэжижается при

85-90 .

Аналогичным образом получают исходя из 9,32 г (0,02 моля} N, N-дизтил- 1-(2- (о-хлорбензоил) -4-хлорфенил) -5- (хлормечил)

- IН-1,2,4-триазол-3-карбоксамида N, И-днэтил-1-(2-(о-хлорбензоил) -4- хлорфенил) ° 5- (фталимидометил) - I Н- 1,2,4- триазол- 3- карбоксамид; исходя из 8,43 r (0,02 моля) N, N-диметил-1-(2- (о-фторбензоил) -4- хлорфеннл) -5- (хлорметил) - IИ-1,2,4-триаэол-3-карбоксамида И, N-диметил- 1- (2- (о- фторбензоил) -4- хлорфе пил) - 54п (фталимидо метил) - 1Н- 1,2 4- триазол- 3- карбоксамид; исходя из 8,06r (0,02 моля) N, N- äèìr.òèë-1-(2- бенэоил- 4- хлорфенил) -5- (хлорметил)

- IН-1,2,4-тряазол-З-карбоксамида И, N-диметил-145 (2- бензоил-4-хяорфеал) -5- (фталимидоме тип)

-1Н- 1,2,4- триаяоя-3- карбок сами К, исходя мз. 8 76 г (0,02 молл) N, N-pgm 1-(2- (о - хлорбензоил) - 4 - хлорфенил)—

-5- (хлорметил)- IН-1,2,4-триазол - 3- карбоксамида, Ю N,N - диметил- 1- (2- (о -хлорбензоил) - 4- хлорфенил)

- 5- (фталимидометил) - IH- 1,2,4- триазол-3- карбоксамид.

Пример 2. К раствору 6,8 r (0,018 моля) N.

N-днметпл-6- (о-фторфенил) -8- хлор-4Н-8-триазо

55 ло (1,5-а) (1,4) бензодиазепин-2-карбоксамидв s

270 мл хлористого метилена прикапьвают при 0 раствор 6,1 г (0,035 моля) 75%-тюй м-хлорперокси- бензойной кислоты в !40 мл хлористого мечи. лена в течение 20 мин. Прозрачную реакционную

60 смесь перемешивают 3 час при 0-5 и 20 ас при

55202È

Составитель С Чернова

Техред И, Аствлош

НД р

Корректор Е. Скучкв

Заказ 145/33

Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Госудврсгъенного комитета Совета Министров (ССР но делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Рвушская иаб., д. 4/5

Филиал ППП " Патент ", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 комнатной температуре. Реакционный раствор выпаривают в вакууме досуха, остаток растворяют в небольшом количестве хлористого метилена и прибавляют простой эфир до слабого помутнения.

Выпавшие кристаллы отфильтровывают, перекристаллизовывают из хлористого метилена/простого эфира, высушивают при 100 в течение 20 час и получают 5-окись N, N-диметил-6- (о-фторфенил)-8-хлор-4Н-S-триазоло (1,5-a) (1,4) -бензодиазепин-2-карбоксамнда с т. пл. 170-172к, (разложение).

Соединение содержит приблизительно 1/2 моля хлористого метилена.

Формула изобретения

i. Способ получения производных диазепина общей формулы

С вЂ” 0 — N . Я

N N 3 (t

N — 4 1.

А Сн-я (в где Яг — атом водсрода или алкилгруппа с 1-3 атомами углерода; йв и Яз — атом водорода или алкилгруппа с

1-6 атомами углерода; кольца А и В могут быть замещены галоидом до атомного номера 35, алкнл- или алкокснгруппами с 1-6 атомами углерода каждая, трифторметил- нли нитрогруппами, или нх 5-окисей, нлн их солей, о тли ч а ющ н и с я тем, что соединение обшей фар мулы (O Н- г

Я

l

N N !

N С г

А Сн — я

С-О у где У вЂ” фталимидсгруппа;

Вг, йз и R3 имеют указанные значения; кольца А и В могут быть замещены так же, как указано в ыиаг, подвергают взаимодействию с гидразином с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его 5-окиси, илн в виде его соли.

2. Способ поп. l,о тли чаю щ ий ся тем,что процесс ведут при 20- 60 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе;

1. Патент Швейцарии 11е 463518, кл. 12 р 10/01, 1968 r.