Способ получения -арилсульфонил- "(3-азабициклоалкил) мочевин или их солей

Способ получения -арилсульфонил- "(3-азабициклоалкил) мочевин или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

0 П И (. А Н И Е l ti1 552896

Соки Советских

Социалистическик

Республик

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл С 07С127/15

С 07С 127/19 (22) Заявлено 03.07.74 (21) 2041822/04 (23) Приоритет — (32) 04.07.73 (31) 175626 (33) Канада

Опубликовано 30.03.77. Бюллетень № 12

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делаи изобретений и открытий (53) УДК 547.492.2 (088.8) Дата опубликования описания 17.05.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ласзло Бережи и Пьер Югон (Франция) т;:.; —.—

Иностранная фирма

«Сьянс Юньон э Ко, Сосьете Франсэз де Решерш Медикааъ (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

N-АР ИЛ СУЛ ЬФО Н ИЛ-N -(3-АЗАБ И ЦИ КЛ ОАЛ К ИЛ)-МОЧ ЕВ И Н

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (сн j„Q»» х

- ";0.-. ИН вЂ” С-МН IK е

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, конкретно к производным N - арилсульфонил - N (3 - азабициклоалкил) - мочевин общей формулы I х

30,- Н-„"0 щ „ — СН,1, где Х вЂ” галоид или алкил с 1 — 5 атомами углерода; и — 1 — 3.

Производные N - арилсульфонил - N - (3азабициклоалкил) - мочевин и их соли яв,ляются фармакологически активными соединениями. Они могут быть использованы как .лекарственные препараты гипоклимического ,действия. Они также могут понижать слипание тромбоцитов и проницаемость капилляров.

Указанные соединения и их свойства в литературе не описаны.

Целью изобретения является синтез

N — арилсульфонил - N - (3 — азабициклоалкил)-мочевин, которые могут быть использованы в качестве лекарственных средств.

Производные N - арилсульфонилмочевины общей формулы 1 получают конденсацией

N - амин - 3 - азабициклоалкана общей формулы II

10 в форме основания или хлоргидрата с мочевиной общей формулы III в среде органического растворителя при температуре 20 †1 С, если соединение II находится в форме основания, и в среде ледяной

20 уксусной кислоты, диметилформамида или в смеси ацетонитрила — диметилформамида, если соединение III находится в форме хлоргидрата. Процесс осуществляют при температуре 20 †1 С.

25 Производные формулы I могут быть переведены в их соль кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная, сульфîHoâàÿ, уксусная, малоноBàë, малсино552896 вая, фумаровая, винная и яблочная, или с щелочным и или щелочи озе мель ными гидроокисями.

Производные формулы 1 и их нетоксичные солИ (физиологически совместимые соли) интересны в терапевтическом плане, в частности, благодаря их заметному гипогликемическому действию. С другой стороны, они понижают слипание тромбоцитов и проницаемость капилляров, повышают фибринолитический потенциал и сопротивляемость капилляров, и кроме того, проявляют при этом очень слабую токсичность.

Таким образом соединения формулы 1 и их соли могут применяться в качестве лекарственных препаратов, в частности при лечении диабета и диабетической ангиопатии.

Пример 1. N-Нитрозо - 3 — азабицикло(3,3,0) -октан

А. 83,4 г циклопентандикарбоксимида-1,2 в растворе 278 мл безводного диоксана гидрируют с 24 r хромита меди или бария при

276 С под давлением водорода 110—

100 кг/см до тех пор, пока поглощение водорода не прекратится, что требует 5 — 6 час.

Катализат отфильтровывают и фильтрат выливают в 57,6 г уксусной кислоты. Растворитель упаривают в вакууме и остаток переводят в 390 мл воды. Полученный раствор экстрагиоуют хлороформом для удаления продуктов неосновного характера, затем его нитрозируют при 70 С быстрым добавлением

41,4 г нитрита натрия в 131 мл воды, нагревают при 70 С в течение 1 час, после охлаждения экстрагируют эфиром, промывают экстракт раствором бикарбоната натрия и затем водой. Экстракты сушат, упаривают растворитель и продукт перегоняют. Получают

56,7 — 59,7 r N - нитрозо — 3 - азабицикло — (3, 3,0)-октана в виде желтого масла; т. кип.

90 — 95 С/0,1 мм; п о 1,5153.

Циклопентадикарбоксимид - 1,2 получают из циклопентандикар боновой — 1,2 кислоты.

Б. N - Нитрозо — 3 - азабицикло — (3,3,0)октан также получен следующим путем.

25 г 3 - азабицикло - (3,3,0) - октанона — 2 в растворе 250 мл безводного диоксана гидрируют с 7,2 r хромита меди или бария при

300 С под давлением водорода 140—

130 кг/см до тех пор, пока не прекратится поглощение водорода. Реакционную массу обрабатывают, как и в предыдущем примере, получают 19,2 г И - нитрозо - 3 - азабицикло(3,3,0) -октана, т. кип. 90 — 95 C/0,1 мм; n „

1,513.

3 - Азабицикло — (3,3,0) - октанон - 2 получен электролитическим восстановлением циклопентандикарбоксимида - 1,2 по методу

К. N. Menon и 1. L. Simonsen J. Chem. Soc. (1929), либо гидрированием этил- (2-циан55 1- Н, 60

5

Зо

50 циклопейтанкарбоксилата) илй этил- (2-цианциклопентен-1-карбоксилата) по следующей методике.

В. 33,4 г этил- (2 - цианциклопентанкарбоксилата) в растворе 334 мл изопропанола с

4 r аммиака гидрпруют в присутствии никеля Ренея при 100 С под давлением водорода:

17 — 20 кг/см - до окончания поглощения водорода. 3 атем отфильтровывают катализатор, растворитель упаривают в вакууме, остаток перекристаллпзовывают из 130 мл изопропилового эфира и получают 18,2 г 3-азабицикло — (3,3,0) - октанона - 2; т. пл. 88—

90 С.

Г. 49,5 г этил - (2 - цианциклопентен - 1карбоксилата) в растворе 495 мл изопропанола с 5,1 r аммиака гидрируют в присутствии никеля Ренея при 60 С под давлением водорода 17 — 20 кг/см до окончания поглощения водорода. Остаток, полученный после отфильтровывания катализатора и упаривания растворителя, перекристаллнзовывают из

300 мл циклогексана. Получают 20,5 — 21 г

3 — азабицикло - (3,3,0) - октанона-2; т. пл.

89 — 90 С.

Д. Другой интересны "t вариант получения

N - нитрозо - 3 — азабицикло - (3,3,0) - октана заключается в ведении при 0 C в течение

5 час диборана, полученного добавлением

40,8 г ВН,N 1 л дигли;ta, 228 г (CqHq) qOBFq, и 400 мл диглима в раствор 27,8 г циклопентандикарбоксимида - 1,2 в 500 мл безводного тетрагидрофурана. Смесь перемешивают

2 час при 0 С, оставляют па 24 час, нагревают и кипятят в течение 8 час, гидролизуют с осторожностью добавлением 150 мл 6 н.

HCI, затем вновь кипятят в течение 5 час.

Полученный раствор охлаждают и отфильтровывают нерастворенную часть, подгцелачивают 200 мл 10 н. ХаОН, затем подвергают перегонке с водяным паром, собирая дистиллят в 100 мл 12 н. НСI. Кислый раствор высушивают досуха, забирая 100 мл этанола, и затем остатки воды 100 мл безводного ацетона. Остаток сус епдируют в 100 мл безвод ного ацетона и получают после фильтрования 12,8 г хлоргидрата 3 — азабнцикло - (3, 3,0)-октана; т. пл, 136 — 137 С, который нитрозируется как и в предыдущих примерах нитритом натрия, давая N — нитрозо - 3 — азабицикло - (3 3,0) — октан; т. кип. 90 — 95 С/

/0,1 мм.

Пример 2. N — Амино - 3 - азабицикло(3,3,0) - октан

А, 1050 г N - нитрозо - 3 - азабицикло-(3, 3,0)-октана, суспендированного в 3500 мл воды, гидрируют в присутствии 6 г гептагидрата сульфата двухвалентного железа и 17,5 г мочевины, с 21 г 5%-ного палладия на угле, 552896 при давлении водорода 10 — 7 кг/см, температуре 30 С до полного прекращения поглощения во,порода. После фильтрования катализатора, добавляют 1000 мл бензола, растворяют 2400 г карбоната калия, декантируют, экстрагируют бензолом и сушат над карбонатом калия. Из полученного раствора выделяют 690 г Х-ами-3-азабицикло - (3,3,0)октана; т. кип. 86 С/18 мм.

Б. N - Амино — 3 - азабицикло-(3,3,0)-октан также получают по следующей методике.

К 28 г N-нитрозо-Ç-азаоицикло-(3,3,0)-октана и 36,8 г абсолютного этанола в 500 мл жидкого аммиака добавляют за 1,5 час, поддерживая постоянным уоовень, 18,4 r натрия.

Реакционную массу перемешивают в течение

1 час, затем аммиак медленно упаривают одновременным добавлением 300 мл воды и

200 мл эфира. После насыщения водной фазы 100 r NaOH в таблетках, смесь декантируют, экстрагируют эфиром, сушат и упаривают растворитель. Получают 13 г 3 - азабицикло - (3,3,0) - октана; т. кип. 86 С/18 мм.

Пример 3. N- (метил - 4 — бензосульфонил) - N - (З-азабицикло-(3,3,0)-октил-З)-мочевина

К 6,3 г N - амино - 3 - азабицикло - (3,3, О)-октана в растворе 80 г безводного бензола добавляют за 15 минут при перемешивании 9,85 г л - толуолсульфонилизоцианата в растворе 20 г безводного бензола. Температуру поддерживают 25 — 40"C. После охлаждения до комнатной температуры образовавшийся осадок отделяют и перекристаллизовывают из 100 мл этанола. Получают 8,8 r

N-(метил - 4 - бензосульфонил) — N - (3-азабицикло - (3,3,0) — октил - 3) - мочевины; т. пл.

178 С.

Это соединение также получают по следующим методикам.

К теплому раствору (40 — 50 С) 10,7 г

n - толуолсуьфонилмочевины в 100 мл смеси ацетонитрил — диметилформамид (4/1) добавляют 8,1 г хлоргидрата N - амино — 3-азабицикло - (3,3,0) - октана, затем раствор кипятят. При этом наблюдают легкое помутнение, которое усиливается по мере образования осадка хлористого аммония. После

45 мин кипячения, реакционную массу разбавляют 90 мл воды. Полученный осадок отделяют и перекристаллизовывают из 100 мл этанола. Получают 12 г N-(метил - 4 — бензолсульфонил) — N — (3 - азабицикло-(3,3,0)октил-3)-мочевины; т. пл. 178 С; выход 74ю/ю.

Такой синтез осуществляют также ведя реакцию в диметилформамиде при 80 С в течение 45 мин; получают 10 r N — (метил — 4бензолсульфонил) — N - (3-азабицикло- (3,3, О)-октил — 3) — мочевины; т. пл. 178 С, или

Пример ы 4 — 10. Следующие производ40 ные приготовлены согласно способу, описанному в примерах 1 — 3.

4. N — (этпл — 4 - бензолсульфонил)-N -(аза3 - бицикло — (З,З,О) - октил — 3) — мочевина; т. пл. 149=С (этиловый спирт); выход 28ю/ю.

5. N - -(хлор - 4 - бензолсульфонил) - N -аза3 — бицикло — (3,3,0) - октил — 3 - мочевина; температура плавления 207 †2 С этиловый спирт; выход 40ю/ю.

6. N - (бром - 4-бензолсульфонил)-N -(аза3-бицикло - (3,3,0) - октил — 3-мочевипа; температура плавления 213 С (толуол); выход

54 /ю.

7. N-(метил - 4 - бензолсульфонил) — N -аза3-бицикло - (3,3,0) — гептил-3-мочевина; температура плавления 228 — 230 С (диметилформамид — вода); выход 55ю/ю.

Его монометансульфонат приготовляют растворением отдельно в этаноле эквимолекулярноro количества М- (4-метилбензолсуль00 фонил)-N -(3 - азабицикло - (З,З,О)-Ç-гептил)мочеви,! ы и мета нсульфокислоты, смешиванием двух растворов и выдерживанием смеси до кристаллизации соли. Эта последняя имеет точку плавления 195 — 200"С (при разло05 женин) .

Зо

35 проводя реакцию в ледяной уксусной кисло: е по слсд юшей методике.

10,7 г и - толуолсульфонмочевины, 8,1 г хлоргидоата N — амино — 3 - азабицикло-(3,3, 0)-октана и 50 г ледяной уксусной кислоты нагревают при 80 С в течение 30 мин. Смесь становится гомогенной к концу 10 мин, а затем наблюдается легкое помутнение. После разбавления 50 мл воды, полученный осадок отделяют и перекписталлпзовывают из 90 мл кипяп:его этанола. Пол "чают 11,5 г N-(метил4 - бензолс .льфонил)-N -(3 - азабипикло-(3, 3.01-октил-Ç) - мочевины; т. пл. 178 С; выход

70o/ .

Заменяя 8,1 г хлоргидрата N - амино — 3азабппикло-(3.3,0)-октана на 6,3 г соответству. ошего основания получают 11,7 г N-(метил4-бензолсульфонил) - N — (3-азабипикло- (3, 3.01-октил-З) - мочевины, т. пл. 178 С; выход

72 /

Соли присоединения N-арилсульфонил-N (3-азабиппклоалкил) - мочевин могут быть получены следующим образом.

Добавляют 30 частей метанолового раствора, содержащего 4 части КОН в таблетках, к раствопу, содержащему 103 частей N-(4метилбензолсульфонил)-Г- (3 - азабициклоl3,З,О)-З-октил) - мочевины в 100 частях метанола. температура поддерживается при

45 С. Полученный раствор концентрируется в вакууме до 20 частей, затем добавляют

50 !астей безводного этано IB и выдерживают полученный раствор до кгпсталлизации требуемой соли. Получают 8,5 частей соли калия N-(4 - метилбензолсульфонил) -N (3азабипin. o — (3,3,0) - 3-октил) - мочевины; т, пл. 225 — 260 С.

55289В с1, О/

Вг,;, 0 с, найвылено дено

Пример найдено вычислено вычислено вычислено вычислено вычислено найдено найдено найдено найдено

9,91

9,50

9,32

8,25

10,36

9,91

9,72

10,85

12,99

12,45

12,22

10,82

13,58

12,99

12,74

14,22

9,94

9,70

9,33

8,36

10,41

9,81

9,75

10,96

6,54

6,86

5,27

4,67

6,18

6,54

4,89

5,80

55,70

56,94

48,90

43,30

54,34

55,70

47,34

52,86

13,26

12,33

12,53

10,74

13,99

12,94

13,09

14,23

6,60

6,79

5,18

4,45

5,95

6,82

4,93

5,88

55,73

57,48

48,84

43,05

54,70

55,91

47,23

52,57

4

6

8

10

10,72

10,31

20,33

20,58

10,75

10,71

Составитель В. Жндкова

Корректор О. Тюрина

Текред И. Карандашова

Редактор Л. Герасимова

Заказ 621/18 Изд. ¹ 327 Тира>к 589 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам пзобрстсшш и открытий

113035, Москва, )К-35, Раугпская иаб., д. 4/5

Типография, ир. Сапунова, 2

8. N - (этил — 4 - бензолсульфонил)-N -(аза3-бицикло - (3,2,0) -гептил - 3) -мочевина, температура плавления 200 — 201 С (этиловый спирт); выход 51%.

9. N-(хлор - 4 — бензолсульфонил)-N -(аза3- бицикло - (3,2,0) — гептил — 3) — мочевина, температура плавления 234 †2 C (диметилформамид — вода); выход 56%.

10. N- (метил - 4 - бензолсульфонил) - N (аза - 3 — бицикло — (3,1,0) - гексил-3)-мочевина, температура плавления 206 — 207 С (диметилформамид — вода); выход 76%.

Элементный анализ полученных соединений дан в таблице.

Производные N - арилсульфонил — N - (3азабициклоалкил) -мочевины обладают лучшими гипоклимическими свойствами, чем толбутамид при заметно идентичной токсичности и в три раза менее токсичны и тем не менее гораздо более активны, чем хлорпропамид (1).

Формула изобретения

Способ получения N — арилсульфонил-N (3-азабициклоалкил) -мочевин общей формулы I где Х вЂ” атом галогена или алкил с числом атомов углерода 1 — 5; и — 1 — 3, или их солей, отличающийся тем, что

N - амин - 3 - азабициклоалкан общей формулы П

5 (СН21п М-1ЧН, II

1/) 1 в форме основания или хлоргидрата конденсируют с мочевиной общей формулы III

Г0

15 в эквимолекулярных количествах при температуре 20 — 100 С в среде органического растворителя.

2. Способ по п, 1, от л ич а ю щи и с я тем, что, в случае использования соединения общей формулы II в форме основания, в качестве растворителя используют ледяную уксусную кислоту.

3. Способ по п, 1, отличающийся тем, что, в случае использования соединения общей формулы II в форме хлоргидрата, в качестве растворителя используют ледяную уксусную кислоту, диметилформ амид или смесь ацетонитрила — диметилформамида.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Машковский М. Д. Лекарственные средства, ч. 2, Издание 7, переработанное и дополненное, Изд. «Медицина», М,, 1972, с. 89, 35 91.