Способ получения производных пиридина или их солей
Иллюстрации
Реферат
ОПИСАНИЕ 5528т
ИЗОБРЕТЕН КЯ Севе Феветсхих
Социалистических
Реслублик
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл. C07D213/30
С 07D 213/63 (22) Заявлено 27.10.75 (21) 2100014/
/2184060/04 (23) Приоритет 20.12.74 (32) 26.12.73;
09.10.74 (33) США
Государственный комитет
Совета Министров СССР ло делам изобретений
H открытии (53) УДК 547.821.07 (088.8) Опубликовано 30.03.77. Бюллетень М 12
Дата опубликования описания 08.07.77 (72) Автор изобретения
Иностранец
Сусуму Наканиси (США) Иностранная фирма
«Пфайзер Инк» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДИНА
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
КОСН . СН-СН
wo
1 0 Н, СНО
Изобретение относится к способу получения новых производных пиридина, которые могут найти применение для синтеза биологически активных веществ.
Известен способ получения эпоксисоединений из альдегидов и солей триалкилсульфония (1).
Используя известный способ, получен ряд новых соединений, промежуточных продуктов для синтеза соединений с высокой биологической активностью.
Предложен способ получения производных пиридина общей формулы — бензил, когда Z o3Ha aeT или W u Z взятые вместе, образуют остаток ацеталя или кеталя, заключается в том, что соединение общей формулы: где W u Z взятые вместе образуют остаток ацеталя или кеталя, а когда W означает бензил, то Z означает триметилсилил, подвергают взаимодействию с йодистым или хлористым триметилсульфонием в присутствии гидрида натрия и диметилсульфоксида и/или тетрагидрофурана, полученный при этом продукт обрабатывают водой.
Дооавлением соответствующих кислот це10 левые продукты могут быть переведены в аддитивные соли этих кислот.
Пример 1.
A. 2-Оксиметил-3-бензилоксипиридин-6-эп- оксиэтан.
15 Раствор 700 г (2,88 моль) 2-оксиметил-3бензилоксипиридин - 6 - карбоксальдегида в
6,5 л обезвоженного тетрагидрофурана перемешивают в атмосфере азота при температуре 15+20 С, в процессе чего в течение 5 мин
20 к смеси добавляют 381 мл (3,02 моль) триметилхлорсилана. Перемешивание продолжают еще в течение 15 мин, после чего добавляют к смеси 417 мл триэтиламина, полученную реакционную смесь нагревают до температуры
25 25 С, и хлоргидрат триметиламина отфильтровывают.
Полученный в результате фильтрат добавляют по каплям к суспензии гидрида натрия
552897
3 (128 г 57 /о-ного гидрида натрия в масляной суспепзии, промытой тетрагидрофураном
3,16 моль) и 4,67 л обезвоженного диметил-1 сульфоксида, охлажденного до 0 — 5 С. После добавления фильтрата в течение 20 мин в суспензию вводят 676 r (3,31 моль) порошкообразного йодида триметилсульфония, затем смесь нагревают до комнатной температуры.
Далее в смесь добавляют по каплям в те- чение 1 час 168 мл воды с целью разложения избыточного количества гидрида и перемеши-i вают смесь еще в течение 1 час. Затем ее вводят в 43 л смеси льда с водой и несколько раз экстрагируют изопропиловым эфиром;.
Смешанные экстракты .промывают водным насыщенным раствором хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом натрия. В результате удаления растворителя при пониженном давлении получают промежуточный продукт в виде маслянистой жидкости с выходом 575 г (78О/о).
Исследование методом ядерного магнитного резонанса (СРС1з), пики-части/млн. (б)
3,0 (2Н эпоксида); 3,9 (1Н эпоксида); 4,3 (1Н группы ОН); 4,8 (2Н группы СН ОН);
5,0 (2Н бензила); 7,05 (2Н вЂ” С4, С пиридина) и 7,3 (5Н фенила).
Пример 2. 2-Фенил-4Н-пиридо(3,2-d)1,3диоксин-6-эпоксиэтан.
А. 6-Оксиметил-2- фенил - 4Н - пиридо(3,2—
d) 1,3-диоксин.
К перемешанной суспензии 31 r (0,2 моль)
2,6-бис- (оксиметил) -3-оксипиридина в 101 мл (1 моль) бензальдегида при температуре
20 — 25 С добавляют по каплям в течение
45 мин 56,7 г (0,4 моль) алкоксибортрифторида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час, и избыточное количество бензальдегида удаляют при пониженном давлении. Полученный остаточный продукт после выдержки его при комнатной температуре вводят в 75 мл 10-молярного вводного раствора гидрата окиси натрия, и полученный продукт экстрагируют двуххлористым метиленом. Органическую фазу отделяют, выпаривают в вакууме до получения объема
10 мл и двуххлористый метилен разбавляют н-гексаном. Выкристаллизованный сырой продукт фильтруют и высушивают, выход его составляет 37,4 г (77 /о), температура плавления продукта составляет 85 — 89 С. Последующая очистка заключается в перекристаллизации из смеси ацетона с н-гексаном, в результате чего получают 22,1 г очищенного продукта с температурой плавления 114—
118 С.
Вычислено для CI4HIqOqN, о/о .. С 69,13; Н
5,39; N 5,76.
Найдено, : С 69,21; Н 5,43; N 5,70.
Б. 6-Формил-2-фенил-4Н-пиридо (3,2-d) 1,3диоксин, К суспензии 38,8 г (0,4 моль) активированной двуокиси марганца в 400 мл бензола добавляют 48,6 г (0,2 моль) 6-оксиметил-2-фе5
1О
4 нил-4Н-пиридо (3,2-d) 1,3-диоксина в 250 мл того же растворителя, и смесь перемешивают с одновременным нагреванием с обратным холодильником в течение ночи. Далее смесь фильтруют в горячем состоянии (50 С) и фильтрат выпаривают в вакууме до получения маслянистой пены, выход которой составляет 49,7 г. Этот промежуточный продукт очищают посредством хроматографического разделения с использованием колонки, наполненной силикагелем (1 кг силикагеля с размером частиц 60 — 200 меш (О;25 — 0,075 мм); размер колонки 8 75 см), причем получаемый продукт элюируют этилацетатом. Элюаты смешивают и выпаривают досуха, получая продукт в количестве 11,75 г с температурой плавления 110 — 114 С.
Вычислено для CI4H»OaN о/О. С 6971 Н
4,60; N 5,80.
Найдено, %. С 69,57; Н 4,69; N 5,73.
В. 2-Фенил-4Н-пиридо (3,2-d) 1,3-диоксин-6эпоксиэтан.
К смеси метилида диметилоксосульфония, полученного путем нагревания смеси 132 мг (13 ммоль) гидрида натрия с 1 67 г (13 ммоль) хлорида триметилсульфония в
20 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям 2,4 г (10 ммоль) 6-формил-2-фенил-4Нпиридо(3,2-d)1,3-диоксина в 10 мл обезвоженного тетрагидрофурана, в ходе чего поддерживают температуру смеси, равную 55+2 С.
После добавления раствора к смеси в течение
1 час перемешивают при 55 С еще в течение
1,5 час. Реакционную смесь выпаривают н вакууме до получения 10 мл, добавляют по каплям 25 мл воды в атмосфере азота и полученный промежуточный продукт экстрагируют этилацетатом.
Экстракт отделяют, высушивают над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении, в результате чего получают продукт в виде маслянистого твердого вещества в количестве 2,45 г. Исследование методом ядерного магнитного резонанса: (CDC13): пики-части/млн. (6); 3,1 (2Н эпоксида); 4,0 (1Н эпоксида); 5,19 (2Н 1,3-диоксина); 6,1 (1Н диоксина); 7,2 (С и С пиридина); и 7,28 (5Н фенила).
Пример 3. 2,2-Диметил - 4 — пиридо(3,2d) 1,3-диоксин-6-эпоксиэтан.
A. 2,2-Диметил-6-оксиметил-4Н-пиридо (3,2d) 1,3-диоксин.
В 250-миллилитровую колбу, снабженную холодильником, сушильной трубкой, термометром и магнитной мешалкой, вводят 3,0 г (19,3 ммоль) 2,6-бис- (оксиметил) -3-оксипиридина, 45 мл (362 моль) 2,2-диметоксипропана, 60 мл диметилформамида и 30 мг моногидрата п-толуолсульфокислоты, и полученную смесь нагревают при 110 — 115 С в течение 2,5 час. Затем в смесь добавляют бикарбонат натрия (500 мг) и желтую реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Эту смесь фильтруют и фильтрат вводят в смесь 100 мл воды со 100 мл этилаце552897 тата, эту смесь перемешивают в течение
20 мин. Органический слой отделяют, водный слой насыщают хлористым натрием, затем экстр агируют этилацетатом. Соединенные этилацетатные экстракты высушивают над безводным сульфатом магния, после чего выпаривают, в результате получают желтый маслянистый продукт в количестве 3,47 r.
514 мг образца остаточного маслянистого продукта в 15 мл смеси этанола с водой (в соотношении 1: 1) подвергали обработке 1 мл
5ю/ю-ного раствора уксусной кислоты, и перемешивают в течение трех часов. Этот раствор подщелачивают до величины рН 8 путем добавления 5 -ного раствора бикорбоната натрия и основную часть этанола удаляют при пониженном давлении. Остаточный продукт насыщают хлористым натрием, и несколько раз экстрагируют хлористым метиленом. Соединенные, высушенные над сульфатом магния экстракты выпаривают досуха, в результате чего получают требуемый продукт в количестве 332 мг в виде желтого маслянистого вещества.
Результат исследования методом ядерного магнитного резонанса (CDC13): пики-части/млн. (б) 1,5 (бН группы 2 СНю); 4,6 (2Н группы СН); 4,8 (2Н вЂ” СН диоксина) и 7,0 и
7,25 (2Н вЂ” С4, Сю пиридина).
Б. 2,2-Диметил-4Н - пиридо (3,2 - d) 1,3 - диоксин-б-карбоксальдегид.
Смесь 4,55 г (52,5 ммоль) активированной двуокиси марганца в 160 мл бензола, содер>кащейся в колбе, снабженной обратным холодильником, и ловушкой перегонной колбы
Дина и Старка, нагревают с обратным холо- дильником до тех пор, пока через ловушку не удалялось примерно 88 мм бензола. К полученной суспензии, оставшейся в колбе, добавляют 2,06 r (10,5 ммоль) 2,2-диметил-б-оксиметил-4Н-пиридо (3,2-d) 1,3-диоксина в 20 мл бензола, нагрев продолжают еще в течение
3 час. Эту смесь фильтруют, фильтрат выпаривают в вакууме до получения маслянистого продукта, который выкристаллизовывают, получая продукт в количестве 1,85 г. Дальнейшую очистку осуществляют путем перекристаллизации из гексана, в результате чего получают 1,3 г чистого продукта с температурой плавления 78,5 — 79 С.
Вычислено для С юН ОюК, ю/ю. С 62,2; Н 5,7;
N 7,3.
Найдено, /o. С 62,1; Н 5,8; N 7,2.
Исследование методом ядерного магнитного резонанса: пики-части/млн. (6) 1,6 (бН групп 2 СНЗ);
4,9 (2Н вЂ” СН ) 7,2 и 7,8 (2НС4 Сю пиридина); и 9,9 (1Н вЂ” СНО) .
В. 2,2-Диметил-4Н вЂ” пиридо (3,2 — d) 1,3 — диоксин-б-эпоксиэтан.
384 мг 50 /ю-ного гидрида натрия, находящегося в масляной суспензии, промывают пентаном в атмосфере азота с целью очистки его от масла. К очищенному от масла гидриду натрия добавляют 10 мл диметилсульфJ
1 Гсн Т соль
ОН
Соль
Лаур ат
Пальмитат
Капроат
Пропионат
Ацетат
Фенилацетат
Стеарат
Нонаноат
Деканоат
Точка плавления, С
120,5 — 124
121,5 — 122,5
134,5 — 135,5
141 — 142,5
157 †1
166,5 — 168
125,5 — 126,5
131,5 — 132,5
124 †1
55
Формула изобретения
Способ получения производных пиридина
60 общей формулы
wo
1!
i0СН - ".Н вЂ” СН
- 2 -Ы . 2
65 оксида, полученную суспензию нагревают до температуры 65 — 70 С з течение 45 мин. Раствор охлаждают до температуры от — 5 до — 8 С, добавляют к нему 20 мл тетрагидрофу5 рана. Затем к нему добавляли 1 92 г (1,5 ммоль) йодида триметилсульфония в
15 мл диметилсульфоксида, и спустя примерно одну минуту добавляют 1,3 г (6,7 ммоль)
2,2 - диметил — 4Н - пиридо (3,2 - d) диоксина в
10 15 мл тетрагидрофурана. Охлаждение продол>кают в течение 10 мин, а затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. К ней добавляют воду (30 мл) и диэтиловый эфир (40 мл) и водный диметилсульф15 оксидный слой отделяют, после чего его экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты соединяют друг с другом, высушивают над сульфатом магния, и выпаривают, в результате чего получают 1,11 r продукта в виде желто20 го масла.
Вычислено для С Нд ОюХ, /ю. С 63,8; Н
6,3; N 6,8.
Найдено, ю/ю. С 63,2; Н 6,3; N 6,6.
Исследование с помощью спектра ядерного
25 магнитного резонанса: (CDC13) пики-части/(млн.) (6) 1,56 (6Н группы 2 СНЗ); 3,03 (2H эпоксида); 3,9 (1Н эпоксида); 4,87 (2Н
СН ) и 7,05 (2Н С4, Сю пиридина).
Пример 4. Используя в качестве исход30 ных продуктов бензофенон и ацетофенон вместо бензальдегида и осуществляя процесс таким же образом, как описано в примере
2А — В, получают соответственно 2,2-дифенил4Н-пиридо (3,2-d) 1,5-диоксин-б-эпоксиэтан и 255 метил-2-фенил-4Н-пиридо (3,2-d) 1,3 - диоксинб-эпоксиэтан.
Примерами аддитивных солей кислот соединений, полученных по способу изобретения, могут служить следующие соли общей
40 форму лы
552897
Ф0 г
) Х СН Ф С1ЧО
Составитель Г. Мосина
Техред И. Карандашова
Редактор Л. Герасимова
Корректор О. Тюрина
Заказ 1267/5 Изд. № 441 Тираж 560 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушакая наб., д. 4/5
Типография, пр. Сапунова, 2 где % †- бензил, когда 7. означает водород, или д! и Z вместе взятые. образуют остаток ацеталя пли ксталя, или их со". åé, о тл и ч а ющи йс я тем, что сосдинс ие общей формулы где W и Z вместе взятые образуют остаток ацеталя или кеталя и когда W означает бензил, то Z означает триметилсилил, подвергают взаимодействию с йодистым или хлористым триметилсульфонием в присутствии гидрида натрия и диметилсульфоксида и/или тетрагидрофурана, полученный при этом продукт обрабатывают водой, и целевой продукт гыделя1от в свободном виде или в виде соли.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:
1. Патент США № 3442912, кл. 260 — 348, 1969.
10 Приоритет по признакам:
26.12.73:
W — бензил, Z — водород, W u Z взятые вместе образуют остаток ацеталя.
09. 10.74:
15 W u Z взятые вместе образуют кеталь.