Способ получения производных бифенила или их солей, или рацематов, или оптически активных антиподов

Способ получения производных бифенила или их солей, или рацематов, или оптически активных антиподов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Сова Советских

Социалистических

Республик

И ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 21.10.74 (21) 1958i290/2069110/

/04 (51) М. Кл.з С 07С63/52

С 07 С 69/76

С 07С 5 1/ 52 (23) Приоритет 15.08.73 (32) 17.08.72 (31) P 2240441.7 (33) ФРГ

Опубликовано 15.04.77.,Бюллетень № 14

Государственный комитет

Совета Министоов СССР по делам изобретений н открытий (53) УДК 547.586.1.07 (088.8) Дата опубликования описания 23.06.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Вольфхард Энгель, Хельмут Тойфель, Эрнст Зеегер, Йозеф Никкль и Гюнтер Энгельгардт,(ФРГ) (71) Заявитель

Иностранная фирма

Д-р Карл Тома ГмбХ (ФРГ) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БИФЕНИЛА

ИЛИ HX СОЛЕЙ, ИЛИ РАЦЕМАТОВ, ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АНТИПОДОВ

Изобретение относится к способу получения неописанных в литературе производных бифенила или их солеи, или рацематов, или оптически активных антиподов, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.

Применение известной в органической химии реакции десульфуризации дитиоацеталей позволяет получить новые производные бифенила общей формулы 1 где Ri — атом галогена;

 — окиси- или алкоксигруппа, или солей, Указанные соединения обладают более высокой физиологической активностью по сравнению с известными соединениями того же назначения.

Предложенный способ получения производcii;ix бифенила формулы 1 заключается в том, ч о соединения общей формулы II

5 0Я, где Ri имеет указанное выше значение;

Rã — низший алкилрадикал, подвергают ооработке солями ртути или серебра, никелем, или боридом никеля в среде

10 растворителя.

Предпочтительно обрабатывают соединение форм JIbI I I TOHKOH3VeJIbBeHHbiiXI никелем, HBпример, в виде никеля Ренея. В качестве растворителей предпочтительно использовать низ15 шие спирты и процесс вести при температуре кипения реакционной смеси.

Кислоты формулы I, где  — оксигруппа, получают путем омыления, например щело20 чью, эфиров формулы 1 (т. е.  — алкоксигруппа), и при необходимости переводят известным способом в соли. Последние путем подкисления минеральной кислотой могут быть переведены в кислоты.

15

Кислоты формулы 1 могут быть переведены в соли действием на них также неорганических или органических оснований. В качестве последних наиболее приемлемыми являются диэтаноламин, морфолин, циклогексиламин и пиперазин.

11роизводные бифенила формулы 1 мотут быть выделены или в виде рацемата, или оптически активных антиподов, последние могут оыть получены путем фракционной кристаллизации их солей с оптически активными основаниями, желательно хинолином.

ll р и м е р 1. 3- (2 -Фтор-4-бифенилил) -масляная кислота. а) Метиловый эфир 1,3-дитиан-2-карбоновои кислоты. о3,8 r (0,498 моль) 1,3-пропандитиола и

6(,и г (0,4э9 моль) метилового эфира диметоксиуксусной кислоты, растворенных в

300 мл оезводного хлороформа, в течение

15 мин прикапывают к кипящему раствору из 140 г (u,988 моль) эфирата три<рторида оора в 100 мл сухого хлороформа, и смесь затем кипятят еще 2 ч.

После охлаждения исходную реакционную смесь выливают в 400 мл ледяной воды, отделяют органическую фазу и два раза промывают ее водои, асыщенным раствором оикарооната натрия и еще раз водои, сушат суль рагом натрия и выпаривают под вакуумом. оставшийся остаток дистиллируют в вакууме. l. кип. 96 — 98 С/0,9 мм рт. сг.; т. пл. 35"С (петролейный эфир). Выход составляет 35,0r (S9 ip от теоретического). б) 2-(1- (2 -Фтор - 4 — бифенилил) -1 - этил)1,3-дитиан-2-карооновая кислота.

К суспензии из 2,76 г (0,115 моль) гидрида натрия (3,45 г 80 "/ц-ной суспензии в минераль.ном масле) в 150 мл безводного бензола в течение приблизительно 30 мин прикапывают при поддержании температуры +б"С раствор из 20,0 г (0,112 моль) метилового эфира 1,3дитиан-2-карбоновой кислоты и 35,0 г (0,125 моль) 1-бром-1- (2 -фтор-4-бифенилил) - этана в 90 мл абсолютного диметилформамида. 1осле реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при — 1О (; и в течение 12 ч при комнатной температуре, отгоняют большую часть бензола под уменьшенным давлением и нагревают после добавления 100 мл безводного диметилформамида в течение 1 ч до

30 С. Исходную реакционную смесь смешивают с 500 мл ледяной воды, подкисляют разбавленной соляной кислотой, и растворяют выпавший кристаллический продукт в этилацетате. Объединенные экстракты уксусного эфира промывают по очереди водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают. Оставшийся остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты и получают продукт с т. пл. 151 — 152 С. Выход его составляет 33,0 г (78 / от теоретического). в) 2-(1-(2 -Фтор-4-бифенилил) - l-этил)-1,3дитиан-2-карбоновая кислота.

Смесь из 20,0 г (0,0533 моль) метилового эфира 2- (1- (2 -Фтор-4-бифенилил) -1-этил) -1,3дитиан-2-карбоновой кислоты, 8,9 г (0,16 моль) гидроокиси калия и 200 мл этанола в течение 15 ч кипятят. Затем отгоняют приблизительно 2/3 растворителя, выливают оставшуюся смесь в 1 л воды и обрабатывают полученную смесь многократно эфиром. Эфирные экстракты удаляют. Боднощелочную фазу добавлением разбавленной соляной кислоты доводят до значения рН 3 и затем еще обрабатывают этилацетатом. Объединенные экстракты уксусного эфира многократно промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают. Оставшееся желтоватое масло кристаллизуется после затирания петролейным эфиром. Г1олучаемый в количестве 16,0 г (83 /ц от теоретического) продукт имеет т. пл. после перекристаллизации из циклогексана) метиленхлорида (объемное соотношение 8: 2)

157 †1 С. г) 3- (2 -Фтор-4-бифенилил) -масляная кислота.

Раствор из 7,20 г (0,0198 моль) 2- (1-(2 фтор-4-бифенилил) - 1-этил) - 1,3-дитиан - 2карооновой кислоты в 200 мл этанола после добавления 48 г (-0,82 моль) никеля. Ренея кипятят в течение 16 ч. Никель Ренея отфильтровывают, фильтрат концентрируют под вакуумом, остаток — масло зеленого цвета, обраоатывают 10 /д-HbIM едким натром, а затем многократно обрабатывают эфиром.

Эфирные экстракты удаляют. Воднощелочную фазу подкисляют разбавленной соляной кислотой, выделившийся продукт обрабатывают эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат сулыратом натрия и выпаривают.

Оставшийся остаток очищают через соль циклогексиламмония (т. пл. 163 — 164 С), Свободная кислота имеет т. пл. после перекристаллизации из циклогексана 98 — 99 С.

Выход составляет 2,95 г (58 /ц от теоретического).

Лналогичным образом получают следующие масляные кислоты: а) 3-(4 -фтор-4-бифенилил) - масляная кислота, т. пл. 141 — 143"С, (этанол), из 2-(1-(4 фтор-4-бифенилил) - l-этил)-1,3-дитиан-2-карооновой кислоты; б) 3-(2 -хлор-4-бифенилил)-масляная кислота, т. пл. 128 — 129 С, из 2-jl-(2 -хлор-4-бифенилил)-l-этил)-1,3-дитиан-2-карбоновой кислоты. в) З-(3 -хлор-4-бифенилил) - масляная кислота, т. пл. 106 — 108 С, из 2-(1-(3 -хлор-4-бифенилил) -1-этил) -1,3 - дитиан-2 — кар боновой кислоты.

Пример 2. Метиловый эфир 3-(2 -фтор-4бифенилил) - масляной кислоты.

В раствор из 48,0 г (0,202 моль) гексагидрата хлорида никеля в 180 мл этанола подают, размешивая, по небольшим порциям 15,2 г (0,4 моль) боргидрида натрия. Получаемую черную суспензию размешивают еще 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляют

i554810

Формула изобретения

20 .Н- .Н; C 03

Она

Составитель М. Меркулова

Техред И. Карандашова Корректор Н. Аук

Редактор Л. Новожилова

Заказ 980/17 Изд. ¹ 371 Тираж 560 Подписное

ЦНИИПИ Государственного когиитета Совета Министров СССР

I1o делам изобретений H открытий

113035, Москва, 7К-35, Раушская паб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

7,5 г (0,199 моль) метилового эфира 2-(1-(2 фтор-4-бифенилил)-1-этил) - 1,3-дитиан - 2карооновой кислоты и, размешивая, кипятят в течение 70 мин с обратным холодильником.

Охлажденную смесь фильтруют, сгущают и дистиллируют в среднем вакууме (т. кип.

/0,05 мм рт. ст./ 124 — 130 С), затем с небольшим количеством петролейного эфира выкристаллизовывают и перекристаллизовывают из и-гексана. 11олучают S,7о г (59% от теоретического) оесцветных кристаллов с т. пл. 49—

50 С.

I1р и м ер 3. Получение оптически активных антиподов а-(2 -cprop-4-бифенилил) †маслян кислоты.

77,5 r (0,3 моль) 3- (2 -фтор-4-бифенилил)масляной кислоты растворяют в 1,5 л этанола и смешивают с раствором из 97,2 г (0,3 моль) хинолина в 1,5 л этанола. Получают бесцветный осадок А, который отсасывают,, и фильтрат Б. Осадок Л 15 раз перекристаллизовывают из этанола (всего 30 л), причем получают правовращающую 3- (2 -фтор-4 - бифенилил)масляную кислоту с т. пл. 87 — 88"С (из циклогексана) (я) +34,5 . Выход 5,5 r.

Из фильтрата Б удаляют растворитель и остаток растворяют в горячем метаноле (500 мл). При охлаждении выпадает осадок, который отфильтровывают, а фильтрат 4 раза обрабатывают таким же ооразом метанолом. Оставшийся при удалении метанола остаток растворяют в 500 мл теплого этилацетата и получают при состоянии осадок, который отфильтровывают и перекристаллизовывают приблизительно из 500 мл этилацетата.

Получают левовращающую 3-(2 -фтор-4-бифенилил)-масляную кислоту с т. пл. 85 — 87"С (из циклогексана) (ск) — 33,5 с выходом

2,3 г.

Пример 4, Натриевая соль 3-(2 -фтор-4бифенилил) -масляной кислоты.

К теплому раствору из 193,0 г (2,297 моль) бикарбоната натрия в 4000 мл воды по порциям при перемешивании добавляют б25,0 г (2,42 моль) 3- (2 -фтор-4-бифенилил) -масляной кислоты, которая растворяется с сильным пенообразованием. Затем реакционную массу нагревают в течение 20 мин, охлаждают и пять раз обрабатывают (каждый раз 1 л)

5 этилового эфира с целью удаления избыточной 3-(2 -фтор-4-бифенилил)-масляной кислоты. Водный раствор затем перегоняют в вакууме, маслянистый остаток постепенно растворяют (каждый раз берут 1 л) в этаноле, 10 отсасывают и сушат в вакууме при 70 С. Получают 600,0 г (93% от теоретического) бесцветных кристаллов, имеющих т. пл. 212—

213 С.

1. Способ получения производных бифенила общей формулы 1 где RI — атом галогена;

 — окси- или алкоксигруппа, или их солей, или рацематов, или оптически активных антиподов, отличающийся тем, что соединение общей формулы II где Ri имеет указанное выше значение;

35 К2 — низший алкилрадикал, подвергают обработке солями ртути или серебра, никелем, или боридом никеля в среде растворителя, полученный при этом продукт выделяют в виде эфира, или кислоты, или со40 ли, или рацематов, или оптически активных антиподов.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют низшие спирты.

45 3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре кипения реакционной смеси.