Способ получения алкиловых эфиров -бис(2-хлорэтил)- карбамоил - -аминокислот

Способ получения алкиловых эфиров -бис(2-хлорэтил)- карбамоил - -аминокислот

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

« а..ноя

ОП ИСА

ИЗОБЬЕТЕ

К АВТОРСКОМУ СВИД (6i) Дополнительное к авт. св (22) Заявлено 14.04.75 (21) 21

Союз Советских

Социалистических

Республик

091

М. Кл.е С 07 С 101/00

С 07 С 101/18 с присоединением заявки №

Гасударственный квинтет

Совета Мнннстреа СССР пе делам нзебрвтеннй н вткрытнй (23) Приоритет (43) Опубликовано 25.0477. Б

УДК 547.466.07 (088,8) (45) Дата опубликования опи (72) Авторы изобретения

Ю. А. Давидович, О. М. Галкин и С. В. Рогожин (71) Заявитель

Ордена Ленина инегнтут элементоорганических соединений (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ N, N — БИС- (2 — ХЛОРЭТИЛ)—

-КАРБАМОИЛ-а-АМИНОКИСЛОТ

Изобретение относится к улучшенному способу получения алкиловых эфиров й, и - бис - (2хлорэтил) - карбамоил - а - аминокислот общей формулы сг-сн,-сй,,и-с-и - сн-е 0

OE СН -CH 11 . . О-.R в я

2 где R> — алкильный радикал нормального или разветвленного строения1с 1 — 5 атомами углерода, . предпочтительно СНз или СзНв;

Rq — боковой радикал при а-углеродном атоме природных а.аминокислот и, в частности Н, алкил, алкиларил, радикал, содержащий гетеро. атом.

Йз Н, алкил (например, СНз).

Алкиловые эфиры й, и - бис - (2- хлорэтил)карбамоил - а - аминокислот являются биологичео ки активными веществами и могут быть использованы в качестве питостатических препаратов с латентной активностью (1 j.

Известен способ получения этнловых эфиров й, и - бис - (2 - хлорэтил) - карбамоил - ааминокислот, основанный на взаимодействии бис(2-хлорэтил) амина с этиловым эфиром соответ: ствующей и - карбонил - а - аминокислоты в среде бензола (1). Этим методом получены этиловые эфиры й, и - бис - (2- хлорэтил) - карбамоил - L5 лейцина, 1:метионина, L-фенилаланина, L)-гйутаминовой или 1=аспарагиновой кислот. Выход целевых продуктов 7О 80%. При оптимальном ведении процесса необходимо использовать строго стехиеметрические соотношения реагентов, что трудно

10 обеспечить вследствие крайней нестабильности сво. бодного р, ф -дихлордиэтиламина. Это обстоятельство не позволяет сразу получать в достаточно чистом виде целевые эфиры й, и - бис - (2хлорэтил) ° карбамоил - а- аминокислот, тогда как

15 их очистка от избытка любого из указанных реагентов или продуктов побочного превращения последних весьма сложна и приводит к большим потерям.

К этому необходимо добавить, что сама реакция бис - (2 - хлорэтил) - амина с эфирами й20 карбонил - а- аминокислот протекает неоднозначно н сопровождается побочной реакцией перегруппировки, что существенно осложняет процесс выделения и очистки целевых продуктов (2j.

Кроме того, в этом способе используется в виде

26 свободного основания черезвычайно нестабильный

555091 склонный к химическим перегруппировкам бис-(2 - хлорэтил) - амин — весьма токсичное соединение (31. Получение и очистка оптически активных зтиловых эфиров М - карбонил - 1 - аминокислот (4), синтез которых сопряжен с использованием огромных количеств газообразного фосгена, сопряжены с большими трудностями.

Целью изобретения является упрощение процесса, повышение выхода и чистоты целевых продуктов.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения алкиловых эфиров N, N - бис-(2 - хлорзтил) - карбамоил - cL - аминокислот, состоящим в том, что алкиловый эфир aàìèíîкислоты подвергают взаимодействию с бис - (2хлорэтил) - карбамоилхлоридом в среде инертного органического растворителя, причем реакцию между ними проводят в присутствии, по крайней мере, стехиометрического количества третичного амина, выступающего в роли акцептора хлористого водорода.

Алкиловые эфиры й-аминокислот, используемые в качестве исходных соединений, получают из легкодоступных хлоргидратов алкиловых эфиров соответствующих а-аминокислот обычными методами.

Другое исходное соединение для синтеза целевых эфиров N, и - бис - (2 - хлорэтил) - карбамоил- и - аминокислот - бис - (2 - хлорэтил) карбамоилхлорид, получают взаимодействием P,P - дихлордиэтнламина с фосгеном в среде бензола и очищают перегонкой в вакууме.

В качестве среды для проведения взаимодействия указанных реагентов можно использовать различные, инертные по отношению к ним органические растворители и, в частности, диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, этилацетат, метиленхлорид и т.ц., причем для упрощения процедуры выделения целевого продукта из реакционной смеси предпочтительно применять легколетучие растворители (диэтиловый эфир, метиленхлорид, тетрагидрофуран) .

В качестве органического основания, добавляемого в реакционную смесь для связывания хлористого водорода, образующегося в процессе конденсации реагентов, можно испольэовать различные третичные амины и, в частности, триэтиламин, N-метилморфолин, N-этилпиперидин, диметиламин, пиридин и т.д., предпочтительно триэтиламин (наиболее дешевый и обладающий повышенной основ костью) .

Реакцию бис - (2 - хлорэтил) - амина с алкиловыми эфирами й-аминокислот можно проводить в широком интервале температур. Однако при температуре ниже 0 С скорость реакции заметно падает, а прн температуре выше 30 С возникает опасность протекания нежелательных . побочных процессов.

Поэтому оптимальной температурой для проведеЪ о ння реакции является 0 — 30 С, предпочтительно— комнатная температура.

В этих условиях выход целевых алкиловых эфиров N, И - бис - (2 - хлорэтил) - карбамоил - йаминокислот составляет не менее 95 99% от теоретического.

Пример 1. Получение метилового эфира N; N- бис - (2 - хлорэтил) - карбамоил - L - аланина формулы сссн сн щ (-С -((Н-ОНСООСН, ll 1

О СН

К раствору 1,39 г (0,13 моля) метилового.эфира L-аланина и 1,37 r (0,013 моля) триэтиламина в

15 40 мл сухого диэтилового эфира прибавляют при перемешивании и охлаждении 2,77 г (0,013.моля) бис - (2 - хлорэтил) - карбамоилхлорида, поддерживая температуру реакционной смеси 0 С. После завершения прибавления хлорангидрида реакцион20 ную массу доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 18час, Образовавшийся осадок хлоргидрата триэтиламина отфильтровывают и промывают сухим диэтиловым эфиром.

Фильтрат упаривают в вакууме на роторном испари25 теле до постоянного веса. В остатке получают 3,60 г (98,5%) метилового эфира М, N - бис - (2 хлорэтил) . карбамоил - L - аланина в виде бесцветного вязкого масла, Химическая гомогенность полученного соединения доказана с помощью

ЗО тонкослойной хроматографии (в незакрепленном слое нейтральной окиси алюминия марки "Вельм", с применением в качестве подвйжной фазы смеси эфир/метанол в отношении 10; 1 по обьему); Rg = 0,57, Химическая структура соединения под85 тверждена по результатам элементного анализа и

ИК вЂ” спектроскопии, Найдено,%: С 40,48; Н 6,02; N 9,98; Cl 25,87,

Вычислено,%: С 39,86; Н 5,94; N 10,33;

4О Cl 26,15.

ИК=спектр: 3500 (vsÄ ), 2900 (г „), 1740 (с=о ) 1640 (Амид l) 1530 (амид l1), 1030 (vco) см, Удельное вращение (а) =+3,70 (с = 1%, 45 диок сан) .

Пример 2. Получение этилового эфира N, Nбис - (2 - хлорэтил) - карбамоил - 1. - аланина формулы

СсСН СН

;N С ИН СН сооС Н

ИСН СН ll

О СН

К раствору 1,21 г (0,0103 моля) свежеперегнан55 ного этилового эфира L-аланина и 1,17 г (0,0103 моля) N - этилпиперидина в 40 мл сухого тетрагидрофурана прибавляют при перемешивании

2,11 r (0,0103 моля) бис - (2 - хлорэтил) - карбамоилхлорида, после чего реакционную смесь пере60 мешивают при комнатной температуре в течение

555091

5 iac и обрабатывают rio примеру 1. Получают 2,80 r (95,0%) этилового эфира N,. N - бис - (2 - хлорзтил) карбамоил - 1 - аланина в виде бесцветного вязкого масла. Гомогенность продукта установлена тонкослойной хроматографией. Rf = 0,21 (окись алюминия "Бельм"; диэтиловый эфир). Структура соединения подтверждена элементным анализом и данными ИК вЂ” спектроскопии:

Найдено,%: С 41,80; Н 6,48; М 9,58; C125,43

xiii Н!а 1чг С1гОз

Вышслено,%: С 42,12; Н6,36; М9,83; Cl 24,87;

ИК вЂ” спектр: 3500, 2900, 1740, 1640, 1530, 1030 см .

Удельное вращение (аР = 15,02 (c = 1, диоксан) .

П 1 . ii м e р 3 ПО (!»!с)!!!с: Ieтп!!о!30! о э!1я!1. а N, N»

i4ie . 2 . хлорai;ol) . 1а1рба" !оiiл - 1. лс!!!!!1i! а формулы

С!. 0И 01-1, N0HH0HLOO0H

Р(0Н 01!

О 0„Н

К раствору 2 00 г (О 013 моля) метилового эфира L - лейцина и 1,39 г (0,013 моля) триэтила! пп!а в 40 Mil сухого диэтилового эфира прибавляют при перемен!ивании 2,82 г (0,.013 моля) бис(2 - хлорзтил) - карбамоилхлорида, и реакционную

cMecb перемешивают прп комнатной температуре s течение 15 час, контролируя степень завершенности реакции с помощью тонкослойной хроматографии.

После этого реакционную смесь обрабатывают по методике, описанной в примере !, и получают 5,10 г (95%) целевого метилового эфира N, N - бис - (2-хлорэтил) - карбамоил - L - лейцина в виде бесцветного кристаллического вещества с т.пл. 48 — 50 С (в запаянном капилляре). Гомогенность продукта установлена тонкослойной хроматографией на нейтральной окиси алюминия ("Вельм") в системе диэтиловый эфир/гексан (4:1)

Rf =0,43.

Структура соединения подтверждена элементным анализом и данными ИК вЂ” спектроскопии:

Найдено,%: С 45,80; Н 7,36; 1ч 8,88; Cl 22,87

С-!г Нгг1 1гСlгОз

Выгислено,%: С 46,11; Н7,08; N 8,94; Ct 22,63.

ИК вЂ” спектр: 3600, 2900, 1740, 1660 — 1640 (Амид 1), 1530 (Амид tl), 1030 см, Удельное вращение (а) = — 2,93 (c= 1, диоксан), Пример 4. Получе!и!е метилового эфира N, N-бис- (2-хлорэтил)-карбамоил - L- лейцина форскн си

N С NH0HGOOQH

Ос,0Н СН и 5

О С Н

ct

Получают аналогично примеру 3 с тем отличием, что в качестве акцептора ICI при конденсации бпс- (2-хлорэтил)-карбамоилхлорида с метило6 вым эфиром L-лейцина вместо триэтиламина используют эквивалентное количество N-метилморфолина. Выход целевого продукта составляет 4„15 г . (96%), т.пл. 48-50 С (в капилляре). Rf=0,43

5 (А1г з:, эфир/гексан-4:1); Й) = -2,87" (c=l; диоксан).

ИК-спектр:1740, 1660-1640, 1530, 1030 см .

Найдено,%: С 45,90; Н 7,27; N8,90; Сl 22,70

С,, Н,, К, С1, О, 1р Вычислено,%: С 46,11; Н 7,08; N 8,94; Ct 22,63.

П р и м e p 5. Получение этилового эфира N, N-бис-(2-хлорэтил)-карбамоил - t - изолейцина формулы ксн сн ,, г NC NHCH0QQQH

0l. Рь1, 1 11 ll 1 5

t, Н,.

1:. 1!ас ГВО1>г 3.00 i (0.0 1 ь!о. !Я) этилового эфи20 pa i -пзолсй.!Hi!a и 1,90 г (0,018 моля) трпэтиламииа в 40 IvlB c ;". o! c ш!оксана !!1и!бавляют !три перемешиванли 3,68 г (0„018 моля) бис- (2- хлорэтпл)карбамоплхлорпда, и реакционную смесь перемешиьают itin комнатной температуре в течение 5 час, я5 контролируя сге!!ень завершен!ности реакции с помощью i OHKGcëoéíoé хроматографии. После этого реакциош!ую смесь обрабатывают по методике, описашгой в примере 1, В итоге получают 5,79 г (98,4%) этилового эфира N, N-бис-(2-хлорэтил)30 карбамоил - си золейцина в виде бесцветного вяз. кого масла. Гомогенность продукта установлена тонкослойной хроматографией на нейтральной окиси алюминия в системе диэтиловый эфир/гексан

0 (4:1}, Rf=0,70. Удельное вращение (!!.у = -1,0

55 (с = 1%, метанол).

Найдено,%: С47,31; Н7,50; N9,11; C121,10

С,,Н,, М, С1,0, Вычислено,%: С 47,71; Н 7,39; N 8,56; Cl 21,66

ИК- спектр: 3600, 1740, 1660-1640, 1540, 1030

40 см

Пример 6. Получение этилового эфира И, N-бис- (2-хлорэтип)-карбамоил-1- валина формулы с сн,сн,, НСйНСНС000 И

45 06 СН СН и о сн„

К раствору 3,00 г (0,021 моля} этилового эфира 1-валина и 2,09 г (0,021 моля) триэтиламийа в 40 мл сухого,метиленхлорида прибавляют при

50 перемешивании 4,63 г (0,021 моля) бис- (2-хлорэтил)- карбамоилхлорида, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 час, контролируя степень завершенности реакции с помощью тонкослойной хроматографии. Да55 лее реакционную смесь обрабатывают по методике, описанной в примере 1. Получают 6,42 г (98%) этилового эфира N, N-бис- (2-хлорэтил) -карбамоил-1-валина, Гомогенность продукта, представляющего собой бесцветное вязкое масло, устанавли60 вают методом тонкослойной хроматографии.

Rf=0,75 (AIzO, система диэтиловый эфир/гексан4; 1) . Удельное вращение (d.) = - 21,0 (с 0,5%, метанол).

ИК- спектр: 3600, 1730, 1660-1640, 1520, 1025 см ., Найдено, %: С 46,29; Н 7,29; N 8,92; С1 22,88.

C„Hzz Nz CIzОз

Вычислено,%: С 46,01; Н 7,08, N 8,94; С! 22,63.

Пример 7. Полученйе этилового эфира N, N-бис- (2-хлорэтил)-карбамоил- L- фенилаланина формулы

555091

ИК-спектр: 3600, 1740, 1640 см .

Найдено%:С 40,09: Н 6,12; N 8,45.

С,, Н,,М,CI,O, Вычислено,% . С 39,88; Н 6,09; N 8,46.

-Пример 9. Получение этилового эфира N, Ф бис- (2- хлорйил)-- карбамоил - L - щюлина формулы (с он,сн,1,исо „ сооо,н, (МОМУ!,01 1 N0O

СН2СБН

К раствору 3,00 г (0,015 моля) этилового эфира L-фенилаланина и 1,57 г (0,015 моля) триэтиламина в 40 мл сухого тетрагидрофурана прибавляют при перемешивании 3,18 г (0,015 моля) бис- (2-хлорэтил) карбамоилхлорида, и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час, контролируя степень завершенности реакции с помощью тонкослойной хроматографии. После обработки реакционной смеси по методике, аналогичной описанной в примере 1, получают 5,37 г (99%) целевого этилового эфира N, N- бис- (2- хлорэтил) -карбамоил- != фенилаланина в виде бесцветного вязкого масла. Иденти-. фикацию полученного продукта.осуществляют по аналогии с описанными примерами.

Rp0,70 (А!з0з "Вельм", эфир/гексан=4:1) . (««) = — 249 (с=1%, метанол). ИК-спектр: 3600

1748 1660-1640, 1530, 1030 см .

Найдено,%: С 53,28; Н6,23; N79%, Вычислено, %: С 53,19, Н 6,14; N 7,75%.

Пример 8. Получение метилового эфира N, N-бис- (2-хлорэтил) -карбамоил- - метионина формулы (СССН СН ) ВСОСНСООСН

2 Я

СН СН «ЪСН, К раствору 2,00 r (0,012 моля) метилового эфира L-метионина и 1,26 г (0,012 моля) триэтиламина в 40 мл сухого диэтилового эфира прибавляют при перемешивании 2,55 г (0,012 моля) бис- (2-хлорэтил) - карбамоилхлорида, после чего реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 час, контролируя степень завершения реакции с помощью тонкослойной хроматографии. Далее реакционную смесь обрабатывают по методике, описанной в примере 1, получают 3,93 г (95% от теоретического) метилового эфира N, N- бис- (2- хлорэтил) - карбамоил- 1.-метионина в виде желтоватого вязкого масла, Полученное соединение идентифицируют с применением обычных методов анализа, указанных в предыдущих примерах. 81=0,62 (AI,O, "Вельм, система: эфир/метанол= 10:1) . (n) = — 3 9 (с=1%, диоксан) К раствору 2,00 r- (0,014 моля) этилового эфиg ра б-пролина и 1,48 г (0,014 моля) N-метилморфолина в 40 мл сухого тетрагидрофурана прибавляют при перемешиванж .3,10 г (0«014 моля) бис- (2- хлорэтил) -карбамоилхлорида, Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час до исчезновения пятен исходных реагентов на тонкослойной хроматограмме реакционного раствора) и обрабатывают по примеру 1. Получают 4,60 г (98,9%) целевого этилового эфира N, N-бис- (2-хлорэтил)-карбамоил - L- пролина в виде бесцветного вязкого масла.

Rf = 0,52 (AlzOz "Вельм", системы хлороформ

/! ек сан "- 4-1):

Найдено,%; С 46,63; Н6,64; N 8,99: Cl 22,28.

80 Вычислено,%: С 46,31, Н 6,48; N9,00; Cl 22,78.

ИК-спектр: 2900, 1740, 1660-1640 см . В спектре отсутствуют полосы, характерные для валентных и деформационных колебаний N Н -группы.Щ = -5,75 (с=1%, диоксан).

85 Пример 10. Получение этилового эфира N, N-бис- (2- хлорэтил) - карбамоилглицина.

К раствору 2,00 г (0,019 моля) этилового эфира глицина и 1,50 г (0,019 моля) пиридина в 40 мл

40 сухого диэтилового эфира прибавляют при перемешивании и охлаждении 3,96 г (0,019 моля) бис — (2 — хлорэтил) — карбамоилхлорида, подцерживая температуру на уровне О С. Затем реакционную смесь доводят до комнатной температуры и пере45 мешивают в этих условиях в течение 4 час, контролируя степень завершения реакции с помощью тонкослойной хроматографии. Дальнейшую обработку реакционной смеси осуществляют по аналогии с примером 1.

60 В итоге получают 5,08 r (98,5%) целевого этилового эфира N,N — бис — (2 — хлорэтил) — карбамоилгилицина в виде бесцветного кристаллического вещества с т.пл. 48 С. Химическую однородность полученного продукта устанавливают с помощью

М тонкослойной хроматографии: Rg = 0,80 (незакрепленный слой нейтральной окиси алюминия

"Вельм"; система диэтиловый эфир/гексац = 4: 1).

ИК вЂ” спектр 3600, 1740, 1640, 1550, 1030 см

Найдено,%: С 39,64; Н 6,12; N 9,80; CI 26,59.

80 С,,Н,,N,CI,Î, 555091

Вычислено,%: С 39,86; Н 5,94; N 10,383; CI

26,15.

Пример 11. Получение этилового эфира

N, N — бис — (2 — хлорэтил) — карбамоилсаркозина. формулы 5 (0(СН,СН ) XCONCI-I ЛООС Н сн, К раствору 2,00 г (0,017 моля) этилового эфи- 10 ра саркозина и 1,92 r (0,017 моля) сухого N — этилпиперидина в 40 мл сухого этилацетата прибавляют при перемешивании 3,49 г (0,017 моля) бис— (2 — хлорэтил) — карбамоилхлорида и реакционную смесь перемешивают при 30 С в течение 5 час, I5 контролируя степень завершенности реакции с помощью тонкослойной хроматографии. Дальнейшую обработку реакционной смеси осуществляют по методике, описанной в примере 1. Получают

4,7 r (97%) целевого этилового. эфира N,N — бис- 26 — (2 — хлорэтил) — карбамоилсаркозина в виде бесцветного вязкого масла. Химическую однородность полученного соединения устанавливают ТСХ вЂ” анализом: В = 0,54 (нейтральная Al, О, "Вельм", система хлороформ/гексан = 4:1), 25 ()с-н) 1740 (9е- ), 1660 — 1640 (Амид1), 1030см " (9 ). В спектре отсутствуют полосы поглощения, характерные для валентных и деформационных колебаний NH — группы. 30

Элементньгй анализ

Найдено, %: С 42,36; Н 6,40; N 9,63; Cl 25,04

C p Hy g NgClgOg

Вычислено,%: С 42,11; Н 6,32; N 9,82; Cl 24,86.

Пример 12. Получение метилового эфира N,N — бис — (2 — хлорэтил) — карбамоил — L триптофана формулы (CECHаСНа)аNC0N HCH — СН

I соосн

К раствору 1,98 г (0,0196 моля) триэтиламина в 40 мл сухого диоксана прибавляют при перемешивании сначала 2,48 г (0,098 моля) хлоргидрата метилового эфира L — триптофана, а затем 2,00г (0,0098 моля) бис — (2 — хлорэтил) — карбамоилхлорида, и реакционную смесь перемешивают при ком- щ натной температуре в течение 6час, контролируя степень завершенности реакции с помощью тонкослойной хроматографии. Вьшавший осадок хлор: гидрата тризтиламина отфильтровывают, промывают несколькими порциями сухого диоксана, а объединен- б ный фильтрат упаривают в вакууме досуха. В остатке получают 3,70 г (97,8%) целевого метилового эфира N, N — бис- (2-.хлорэтил) — карбамоил—

L — триптофгна в виде бесцветного кристаллического вещества с т.пл. 86-90 С (в запаянном калил- 60

10 л яре) . Химическую однородность полученного соединения устанавливают методом тониослоинои хроматографии: R7 = 0,57 (AI,О, "Вельм"; система дизтиловыи эфир/метанол = 10: I).

Найдено,%: С 52,84; Н 5,50; N 10,85; CI 17,91.

С,,Н,, N,CI,Î,.

Вычислено,%: С 52,86; Н 5,48; N 10,87; Cl

18,35.

ИК-спектр: 3500, 2900, 1750, 1630, 1530, 1025 см, (а) = -1,50 (с = 1%, диоксан).

Пример 13. Получение амилового эфира

N, N — бис — (2 — хлорэтил) — карбамоил — L — валина, К раствору 2,00 r (0,011 моля) свободного амилового эфира L-âàëèíà и 1,33 г (0,011 моля) диметиланилийа в 40 мл сухого этилацетата прибавляют при перемешивании 2,18 г (0,011 моля) бис — (2 — хлорэтил) — карбамоилхлорида и .реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 час, контролируя степень завершенности реакции с помощью тонкослойной хроматографии, Дальнейшую обработку реакционной смеси и вьщеление целевого продукта осуществляют по методике, описанной в примере 1. Получают 3,67 r (97,5%) эмилового эфира N,N — бис— (2 — хлорэтил) — карбамоил — 1 — валина в виде бесцветного вязкого масла. Химическую однородность полученного соединения устанавливают методом тонкослойной хроматографии на незакрепленном слое нейтральной окиси алюминия "Вельм ; Нг =

=0,40 (система хлороформ/гексан = 4:1) .

Идентификацию продукта проводят с применением обычных методов анализа и характеристики органических соединений.

Найдено,%: С 50,50; Н7,89; и 8,00: Cl 19,72.

С,,Н,S N, CI,Î, Вычислено,%: С 50,70; Н 7,94; Н 7,91; Cl 19;88.

ИК- спектр: 340, 1740, 1660-1640 (Амид 1), 1530 (Амид 11) см .

Пример 14. Получение третичного бутилового эфира бис — (2 — хлорзтил) — карбамоил — L — валиК раствору 1,21 г (0,007 моля) свободного трет- бутилового эфира L — валина и 0,71 г (0,007 моля) триэтиламина в 50 мл сухого диэтилового эфира прибавляют при перемешивании

1,43 г (0,07 моля) бис — (2 — хлорэтил) — карбамоилхлорида, после чего реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час, контролируя степень завершенности реакции с помощью тонкослойно-хроматографнческого анализа реакционного раствора. Дальнейшую обработку реакционной смеси и выделение целевого продукта осуществляют пб методике, аналогичной описанной в примере 1. 8 итоге получают 2,32 г (99,5%) целевого трет-бутилов ого эфира N, N — -бис — (2— хлорэтил) — карбамоил — L — валина в виде бесцветного вязкого масла.

Найдено,%: С 47,36; Н 7,40; N 8,01; О 22,44.

С,„Н,,N,CI,О, 555091

11

Вычислено,%: С 49,26; Н 7,68; и 8,21; CI 20,78

ИК вЂ” спектр: 3500, (4„, „), 1900 (ч, „), 1720 (с-о), 1650 — 1640 см (Амид I,), 1610 (Амид П), 1140 и 870 см " (полосы, характерные о для трет-бутильной групны), fa j = — 0,41 (с = 1%,,диок сан) .

Й р и м е р 15. Получение третичного бутилов ого эфира бис — (2 — хлорэтил) — карбамоил—

L фенилаланина формулы

К раствору 2,34г (0,011 моля) трет-бутилового эфира L фенилаланина и 1,07г (0,011моля) 15 триэтиламина в 50 мл сухого диэтилового эфира прибавляют при перемешивании 2,16 г (0,11 моля) бис — (2 — хлорэтил) — карбамоилхлорида, и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 час, контролируя 20 степень завершенности реакции с помощью тонкослойной хроматографии. Дальнейшую обработку реакционной смеси и выделение целевого продукта осуществляют по методике, описанной в примера 1.

Получают 4,18 г (98%) трет-бутилового эфира N,Nбис - (2- хлорэтил) - карбамоил - L - фенилаланина в виде бесцветного вязкого масла. Химическую однородность продукта устанавливают методом тонкослойной хроматографии на незакрепленном слое нейтральной окиси алюминия "Бельм" при использо- ЗО ванин в качестве подвижной фазы диэтилового эфира Rg = 0,50, Найдено,%: С 55,52; Н7,11; и 6,75

С,,Н,,М,С1, О, Выыслено,%: С 55,52, Н6,75; N 7,19.

ИК-спектр: 3500, 2900, 1730, 1660-1640, 1510, 1140, 870 см . Оптическое вращение: j ) 0=+0,92

1с = 1%, диоксан).

Таким образом, способ позволяет получа:ть раз- 40 нообразные алкиловые эфиры N,N — бис — (2 — хлорэтил) — карбамоил — (.— аминокислот с высоким выходом (95 — 99%) .

Целевые продукты, полученные предлагаемым способом, являются химически однородными и 45 практически не содержат примесей.. Это обстоятельство является весьма важным с практической точки зрения, поскольку создает предпосылки для непосредственного использования данных соединений в качестве физиологически активных веществ (на- 50 пример,в качестве антибластомных препаратов) без дополнительной очистки.. Исходные реагенты для получения целевых веществ — алкиловый эфир c — аминокислот и 55 бис — (2 — хлорэтил) — карбамоилхлорид — являются . легко доступными и стабильными химическими соединениями, которые можно эффективно очищать обычными методами и хранить до момента использования в течение длительного времени. 60

Кроме того, следует отметить, что описываемый способ позволяет получать производные иминокарбоновых кислот (например, пролина, саркозина и т,д.), которые не представляется возможным синтезировать известным методом. То же самое можно сказать в отношении синтеза N,N— - бис= (2 — х торэпш) — карбамоильных производных эфиров сложных а — аминокислот типа триптофана, которые успешно получаются посредством предлагаемого способа (см. пример 12), но которые практически невозможно получить известным методом из-за недостутнюсти соответствуюших эфиров N — карбониламинокислот. Это позволяет значительно расширить ассортимент целевых веществ и повысить интерес, который они представляют в качестве потенциальных биологически активных сосди1юнш1.

Формула изобретения

Способ получения алкиловых эфиров N, N» — бис — (2 — хлорэтил) — карбамоил — n — аминокислот общей формулы

"Ъ а Д О 1 ОН г и I 03

С1-OH - OH 0

2 2 2 где R, — алкильный радикал нормальпого или разветвленного строения с числом атомов углерода от 1 до 5;

R, — боковой радикал прн а-углеродном атоме аминокислот природного происхождения, например Н, алкил, алкиларил, радикал, содержащий гетероатом;

R, — Н„алкил, например. метил, путем взаимодействия производного аминокислоты с, производным бис - (2 - хлорэтил) - амина в среде инертного органического растворителя, о тлича ющий ся тем, что, с целью упрощения процесса, повышения выхода и чистоты целевого продукта, в качестве соответствующего производного аминокислоты используют алкиловый эфир а — аминокислоты общей формулы R О

3 N Щ .О

Г < OR

Н 1 где R,, 8, и R, имеют указанные значениь,-. качестве производного бис — (2 — хлорэтил) — амина используют бис — (2 — хлорэтил) — карбамоилхлорид, и реакцию проводят в присутствии третичного амина, выполняющего роль акцептора хлористого водорода, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

4. С1, КЪеоеОЛ i сип8 ath., й, й-Ъа{,э-CMoroethyl) осгЪагпоу1 ferivAt iong of К-amipo>o

2,5.7.Cb i Lds,3. Chem. Йос., 1948, 2174 Ami res

555091 .

13

Редактор Н. Джарагетти

Тираж .553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 411/11

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Э, Г. М а и и, J. С И е rn. 5 оо с е.,,, 11993344, 461

НаЬитоии 5 ЕСИу 1еие 3аее8, 4.АУ.СИ1И ubev Рет11.1А-ВЧиФ Иебеп 1

Liebi(6 Аии. Сйеги 575, 217 (1952), Составитель Е. Григорьева

Техред И. Асталош корректор С. Шекмар