6 -фторциклогексано (1",2",16 ,17 ) -прегн-4-ен-3,20-дион, обладающий гестагенной активностью и способ его получения

6 -фторциклогексано (1",2",16 ,17 ) -прегн-4-ен-3,20-дион, обладающий гестагенной активностью и способ его получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Оп ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДИТВЛбСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 55513 6 (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено14.01.76 (21) 2312326/04 с присоединением заявки №вЂ” (23) Приоритет— (43) Опубликовано25.04.77.Бюллетень № 15 (45) Дата опубликования описания 01.06.77 (51) M. Кл, С07 J 5/00

IIA61 К 31/57

Государственный комитет

Совета Мииистрое СССР па делсм иэооретений и открытий (53) УДК 547.689.6. .07 (088.8) А. А. Ахрем, А. В. Камерницкий, И. С. Левина, Л. Е. Куликова, A. И. Терехина, Л. И. Лисица и И. В. Ганина (72) Авторы изобретении

Научно-:исследовательский институт по биологическим испытаниям химических соединений и Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского (71) Заявители (5 ) 6 оС-фТОРЦИКЛОГЕКСАНО р.,г ; 16 о/, 17 а)

ПРЕГИ-4-ЕН-3,20-ДИОН, ОБЛАДА ЮШИЙ ГЕСТА ГЕННОЙ

АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

ОФ. Изобретение относится к новому представителю класса пентациклических стероицов-пентаранов, а именно к 6@с -фторциклогексано (1, 2, 16оС, 17оС) прегн-4-ен-3,20-диону, обладающему гестагенной активностью, и к способу его получения. Известен ацетат мегестрола, обладающий гестагенной активностью. Однако последний проявляет выраженную антиандрогенную активность,что нежелательно и получают его сложным девя-щ тистадийным синтезом pl) .

Целью даннрго изобретения является получение нового соединения, обладающего повыщенной гестагенной активностью и не проявляющего антиандрогенной активности. 15

Это новое соединение представляет собой

6 о -фторциклогексано (1,2; 16сс, 17сС) прегн-4-ен-3, 20-дион формулы

Получают это соединение четырехстадийным синтезом, так как известно, что непосредственное введение фтора в стероидную молекулу затруднено (2).

Способ получения целевого соединения заключается в том, что сначала синтезируют

1 (5с -бром-6 р -фторциклогексано (1, 2;

16 ос, 17ос1 прегнан-3 р -ол-20-он путем взаимодействия Я -бромацетамида с циклогексано t1,2; 16 с, 17<) прегн-5-ен-3 Р -ол-20-оном в присутствии фтористоводородной кислоты, взятой преимущественно в избытке, и при температуре от -70 о до -80 С. Эту стадию проводят в полярном органическом растворителе, например хлорис.— том метилене. Для избежания побочных процессов к реакционной смеси добавляют тетрагидрофуран.

Продукт реакции окисляют по Джонсу путем обработки хромовым ангидридом и серной кислотой преимущественно в среде полярного органического растворителя, например ацетона, и получают 5 сс -бром-6ф-фторциклогексано (1,2; 16сС 17<1 прегнан-3,20 дион. Последний под действием тока

555116

Вычислено: V 4,91%.

ИК-спектр: l! 1620, 1680, 1695 см.

Проведенные фармакологические исслецования показали, что предлагаемое соедине5 ние обладает высокой гестагенной активностью, судя по тесту сохранения беременности у крыс и по влиянию на секторные изменения эндометрия у неполовозрелых крольчих.

10 Гестагенное действие проявляется при пороговой эффективной дозе 6 сс -фторциклогексано (1,2; 16 с(, 17с< j прегн-4-ен-3,20-диона 0,08 мг/кг, в то время как прогестерон обнаруживает аналогичный эф15 фект при дозе, в 5 раз превышающей, т.е.

0,4 мг/кг. Хотя пороговая эффективная доза мегестрола-ацетата ниже, чем у 6 о(, -фторциклогексано (1 2; 16оС 17@(1 прегн-4-ен-3,20-диона, но способ синтеза последнего выгодно отличается от способа синтеза мегестрол-ацетата. сухого хлористого водорода в ледяной уксусной кислоте переводят в 6о -фторциклогексано (1,2; 16 сС, 17с6 прегн-4-ен-3,20-дион, который выделяют в чистом виде.

Структура полученного соединения подтверждена данными элементного анализа и

УФ-спектроскопии. о

Пример 1. К охлажденному до-70 г i раствору 2 г циклогексано (1 ; 16 оС, 17 о(,) прегн-5-ен-3 р -ол-20-она в 40 мл хлористого метилена и 1 5 мл тетрагидрофурана при перемешивании прибавляют 3 мл плавиковой кислоты, охлажденной до такой же температуры. Затем в реакционную массу вносят 0,73 г g -бромацетамида (94,5%) и перемешивание продолжают в тео чение часа при -70, затем еще 4 часа при о

0 . Реакционную массу небольшими порциями выливают в охлажденный разбавленный раствор аммиака, отделяют органический слой и промывают водой до нейтральной реакции.

После удаления растворителя к остатку добавляют метанол и отфильтровывают 1,42 г (58%) выпавшего порошкообразного 5 с

-бром-6 р -фторциклогексано (1,2; 16сС

17с61 прегнан-3 р -ол-20-она, Я = 0,53 (бензол (ацетон-9:1; 9 0 ) ..

Раствор 1,42 r 5оС вЂ” бром-бр -фторциклогексано- (1,2; 1 6 1 7@ j прегнан-3 Р-ол-20 — она в 130 мл ацетона охлаждают до о

0 и в него прибавляют 1,5 мл раствора по1 лученного из 26,72 г С 0 з, 23 мл концентрированной (4 gQ и воды до 100 мл.

Я 4 о

Реакционную массу перемешивают при 5 в течение 10 мин, затем выливают в лед.Выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой и сушат на воздухе. Получено 1,29 г (90%) 5<-бром-6 Р -фторциклогексано (1,2; 16 (17с4) прегнан-3,20-диона, Я 0,71 (бензол/ацетон — 9: 1;9l0>)

Б раствор йолученного 3-кетона в 100 мл ледяной уксусной кислоты в течение 10 час пропускают ток сухого хлористого водорода при 10 о

Смесь оставляют затем на 20 час при темо пературе 4-8, затем выливают в лед, органический слой экстрагируют хлороформом, экстракт промывают разбавленным раствором NaHCO»sopor и сушат над gggQ„Остаток после удаления растворителя хроматографируют в колонке с 80 r силикагеля (200 мин). Элюирование смесью гексан/ эфир (6,5:3,5) дает 0,83 г (37% на три стадии) 6 оС -фторциклогексано (1,2

16 с, 17ос п егн-4-ен-3,20-диона с т.пл. 230-233 (эфир/гексан), R< = 0,38 (б ензол/ацетон-9: 1 ) .

Найдено: Р 4,79/o .

Гестагенное действие соединения по способности охранять беременность превосхо25 дит по эффективности как прогестерон, так и мегестрол-ацетат. Так, в условиях действия 6 с(, -фторциклогексано (1,2 ; 16о, 17 ) прегн-4-ен-3,20-диона процент выживших плодов у овариоэктомированных к рыс составляет 93/о, т.е. сколько обычно о практически выживает у нормальных, не овариоэктомированных животных. При действии мегестрола-ацетата в той же дозе выжива85 ет 80%, а при действии прогестерона-60%.

Установлено, что соединение не обладает андрогенной анаболической, минералокортикоидной и антиандрогенной активностью. От40 сутствие последнего эффекта выгодно отличает вновь синтезированное соединение от мегестрола-ацетата, который проявляет выраженную антиандрогенную активность (см. табл. 3 ). Уретрофное действие у исследуе45 мого соединения выражено в такой же степени, как у прогестерона и мегестрола-ацетата.

Изучением острой токсичности показано, 50 что 6оС-фторциклогексано (1 2 16с

1 1 1

17<) прегн-4-ен-3,20-дион мало токсичен.

П ри однократном подкожном введении мышам в дозе 300 мг/кг никаких проявлений токсического действия не обнаружено.

55 Таким образом, фармакологические исследования заявляемого соединения показали, что оно обладает гестагенной активностью, превосходящей прогестерон по обоим изученным показателям гестагенного действия и мегестрол-ацетат по тесту сохранения бе555116

Табл ица 1

Гестагенная активность соединения 6 о(, -фторциклогексано (1,2

16 оа 17 ) прегн-4-ен-3,20-диона в сравнении с действием прогестерона и ацетата мегестрола.

0,7

0 ременности у овариоэктомированных животных, а также по избирательности этого действия.

6 аС -Фторциклогексано

f1,2; 16 с 17сс)прегн-4-ен-З, 20-диона

Прогестерон

Ацетат мегестрола

Способ получения этого соединения значительно проше, чем способ получения мегестрола-ацетата.

4 4

2 0,6

4 4

555116 сц C() о с) о

+! +! о

Я т-! с!

l0 о

+1 (Ц

1:(:Ц

Ф

О Щ о

Е о

<о

И

Щ

М

М

Щ

Щ о

Е( о

Ц

М ж

t ч-1 о

0, Щ

А ф Ж и

Щ Т!! ай

И

Щ о м

1»

1 о

Ц

М

3, Л

И о

1 о

Ц

М

Щ ж

М о

Ц о

М Ж

М Ф

f»

А

М

g ж

М

Щ о

Щ

t! о

М

Ф ж

& 11

Ж Щ

6.

1 о

6 о

М о о ь: о !

» и и о .с

1. Й о !

» Ж м в

Щ

0 а

Щ и

Щ и Й и

0

2

Л

< их

»» т1 1Щ о л 0 а и и

0 ф

CU C о

9 и ом

Щ 1- Ф

cv2 и о

Ж C

Ф Ж

Ф C

8 e а>

Ж Ф C

Е о ж

E „""C о

Ф о

1Ф и «>

0, И

Ф Ж ао щ

И 0 !»

A C

&» Ж Ф иоц о м ж

Щ 1

„„o у м с !» М

C (D

C Щ ф

ЩФа к!O

1 щ

C Ж

4 и

3 а

И и о щ и ц Ф

„Щ Я д ищ ее. л аи

Щ

)(Ж

0,0 „0 ф1 1 и 8

М о

1 и (О а о !

»

& я

8СО g й:( о

Я

Щ (Ж о

Э О. м И

Я 1

Ц о

0 о

Ж

Lf и о

Ц о

Ц

v и о ж !

» и о

v и о

10 т-( о о» о

CQ

03

l

CO

CU! о о о

СЧ

t » л.

CS

X.

° »

° и т о >!

О о о» о о т т-!

+ !

g & а е

q v ж Я

СЧ

+1

Г с! (Q

l о

CQ о л

Dl о о о

v (О т-!

+!

Г т-! Р

tA

0 ж ф

4 а о и

И д а д (9

+ ! » д ж

Э

jJ м о

И ф !

Ф !

« о

Ф

6 ж

cf о

k о м!

« ф ф ад 3

Ф а

И ф «тт

Ф о х;(й тт о î

o - ф

Q ф

М

CL

И а (2

Ж о о и 00 й

И й, ф

Ж о ф

М !«Q) фо v щ д о ж!

4 !«д

«т «Ж о ф!

» ф «, : o э (0 ф й o т»«

< а

Ф й( м о

g ъ о

Q) ттт дно! Щ «« о ф

О аа о и а жо ц а !

Я м т !т ф gl 2 ф

6) М

555116 (р с

+ ! о !

pC! CQ

+! +!

CD с !

CD т- о

+!

+!

03 т-! о 0! Ъ

8 0 т-т л ) О CU +

Ф О р о

3 о!

+ o cu о

O !

Ц о

+ Ф и аДФ

555116

10

Составитель В. Пастухова

Редактор Н. Лжарагетти Техред А. Богдан Корректор Н. Бугакова

Заказ 412/12 Тираж 572 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-Э5, Раушская иао., д. 4/5

Филиал ППП "Патеит", г, Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения г 1

1. 6 сС -Фторциклогексано (1,2; 16с, 17 ) прегн-4-ен-3,20-дион формулы

О 5 обладающий гестагенной активностью.

2 . Способ получения 6 с -фторциклогексано (1,2; 16с6, 17с() прегн-4-ен-3,20-диона по п. 1, отличающийся г тем, что циклогексано 1,2; 16сС 17 ) прегн-5-ен-3 Р, -ол-20-он подверга1от взаимодействию с Я -бромацетамидом в присутствии фтористоводородной кислоты в полярном органическом растворителе, образующийся 5сС -бром-6 Р фторциклогексано (:,2; 16 с(g 17с() прегнан-3 Р -ол-20-он обрабатывают хромовым ангидридом в присутствии серной кислоты, полученный

5 сС -бром-6 Я -фторциклогексано (1, 2

16сС, 17сС) прегнан-3,20-дион обрабатывают хлористым водородом в ледяной уксусной кислоте с последующим выделением целевого продукта.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: с. Ре1ючч V."Thecontvaceptive pvogestagens СИеи . Rev., 1970, 70, р. 713.

2. Organic reactions in 8tevo d сЬеииИtnt" едко by D.F ÷d аль D,Edward.V.ÕË .N-З, 1972, V. 1, р, 423.