Способ получения производных диазепина или их солей 5- окисей, или их солей

Способ получения производных диазепина или их солей 5- окисей, или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИС НИ Е „„ „„„

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено09.10.74 (21) 1878321/

/2068917/04 (23) Приоритет 31 01,93 (32) 07,(Я,72;

Госудоротаеииый комитет

Совата Мииистроа СССР по делам изаоретеиий и открьпий (31) 1 7 38/72 (33) Швейцария (43) Опубликовано 26.04.77.Бюллетень № 16

1 (4б) Дата опубликования описания)04.08.77

Иностранцы

Андре Ганьв, Роланд Хеккендорн и Рене Мейер (Швейцария) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Циба-Гейги АГ (Швейцария) (71) Заявитель (64) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИАЗЕПИНА

ИЛИ ИХ 6-ОКИСЕЙ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

2 ì взаимодействия производных 2-аминобензофенона с аммиаком 11), однако позволяет получить новые соединения прояалающив лучшие свойства, чем известные структурные аналоги подобного действия.

Предлагается способ получения производныхдиазепина обшей формулы

Изобретение относится к способу rioayаления новых соединений, в частности новых производных диаэепина, обладающих биологи чвской активностью.

Способ получения основан на известной реакции образования диазепинового кольца где R и и - атом водорода алкилгруп-- иоалкилгруппы с 4-7 атомами углерода

Э пы с 1-6 атомами углерода или оксиалкил- 1или аралкилгруппы с 7-9 атомами углврогруппы с 2-6 атомами углерода, диалкилами-g5 Ina, причем низшие алкилгруппы R1 и Я моЗ.т

СO — Ы

R2 с

К М (б!) М. Кл.

С 07 Р 243/16

С 07 2243/30

УА 61 К 31/33! (53) УДМ 647.891.2.

I ..07(088.8) 555851 надкиспоту в галоидуглеводородах (метипенхлориде или хлороформе), Для солеобразования используют, напри-:

M мер, хлориетоводородную, бромистоводородную, серную, фосфорную, надхлорную, метансульфоновую, этансульфоновую, иди лимонную ворителя, например, ацетона метанола, этанола, простого эфира или их смесей.

Пример 1. 1,99 г (0,012 мопя) йодида капия растворяют в 6 мп воды. П< пученный раствор разбавляют 20 мп диоксана, при перемешивании при 25 прибавляют о раствор 4,3 г (0,01 моля) И Й -диэтил-1«

l5

-I2 eHaoH -4-хлорфенил)-5-(хлорметил}1 зола/циклогексана, получается чистый h!, М;ЗО

-диэтил-6-фенил-8-хлор-4Н- S -триазоло(1,5-а) (1,4-) бензодиазепин-2-карбоксагде Х - атоМ хлора, брома ипи йоде;

R и Я .имеют вышеуказанные значе-, ни $g кольца А и В могут быть замещены так же, как указано, подвергают взаимодействию с аммиаком или гексаметипентетрамином в присутствии инертного органического растворителя с последующим выдепением целевого продукта в" свободном состоянии или в виде„его

5-окиси, ипи в виде его сопи.

Процесс ведут предпочтительно при 20

100 С.

Аммиак можно использовать как в га зообразном виде, так и в виде концентрированного водного раствора, предпочтитель но в большом избытке. В качестве инертного органического растворителя можно применять, например, диоксан, тетрагидрофуран, этанол, бутаноп.

При использовании газообразного аммиа ка обычно применяют бензол или топуол.

В качестве окиспительных средств при получении 5-окисей соединений общей формулы Х обычно используют перекись водоро. да или надкислоты при 0-70 С. о

Окиспитепьные средства используют предпочтительно в растворителе, например надуксусную кислоту в уксусной кислоте, бензогут быть связаны непосредственно между собой ипи в положении $ или ) через атом

I кислорода, иминогруппу, низшую апкипиминогруппу или оксиалкипиминогруппу максиму о атомами углерода, образуя двухвалентнйй остаток максимум с 10 атомами углерода кольца А и В могут быть замещены галоидом до атомного номера 35, алкилили алкоксигруппами с 1-6 атомами углерода каждаяэ трифторметил» ипи нитрогруп нами, ипи их 5-окисей, ипи их солей, заключающийся в том, что реакционноспособный сложный эфир соединения формулы Ц кислоту, предпочтительно в присутствии раст«

1Н-1,2,4-триазоп-З-карбоксамида в 40 мп диоксана и реакционный раствор нагревают о в течение, часа до 50 . Затем прибавпяют

35 мл концентрированного водного раствора аммиака, смесь нагревают в течение о

2 час до 50 и выпаривают в.вакууме. К остатку прибавляют воду и дважды экстрагируют хлористым метипеном. Органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором хлористого, натрия, сушат над супьфатом натрия и досуха выпаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из бен мид с т.пл. 175-177о и выходом 75% от теории.

Аналогично получают: исходя из 4,65 r (0,01 моля) N,N -ди» этил-1- (2-(о-хлорбензоил)-4-хлорфенил

° 5-(хлорметил) -1 Н-1,2,4-триазол-З-карбоксамида N, Й -диэтип-6-(о-хлорфенил) -8хлор-4Н-$ -триазопо (1,5-а) (1,4) бензодиазепин-2-карбоксамид с т.пл. 156 158о (из изопропанопа) и выходом 61% от теории; исходя из 4,2 г (0,01 моля) N,N -дим этап-1- (2- (о-фторбензоил)- 4 хлорфенил 45 5-(хпоРметнп)-1Н-1,2,4-гриазол-З-карбоксамида М, N днметил-6-(о-фторфенил)-8-, - xnop-4 f I- $ -триазопо (1,5-а) (1,4 ) бен зоди епи -2 карбоксамид с т.пл. 180 1820 (из изопропанола) и выходом 64% от тео50 рии; исхода нз 4,03 r (0,01 моля) Я, И -диметил-1-(2-бензоил-4-хпорфенил)-5-(хлорметил)-1 Н-1,2,4-триаэоп-3-карбоксамида

Я,N -дкметип-G-4еннп-8-xno(4H- S -триа55 .золо (1,5-а) (1,4) бензодиазепин-2-карбоксамид с т.пл. 135-137оС (из метилен-. хлорид/гексана} и выходом 73% от теории; исходя из 4,38 r (0,01 моля) N,N -диметип-1- (2-(о-хлорбензоил)-4-хлорфепил)60 -5-(хлорметил) -1 Н-1,2,4-триазоп-3-карбокс555851

5 амида g N --днэтил-6-(o-хлорфенил)-8

-хлор-4Н- 5-триазоло (1,5-а) (1,4)бенэо диазепин -2-карбоксамид с т.пл. 142-145 (из изопропанола) и выходом 58% от тео-.. рии.

Исходные вещества получают следующим образом.

А.Раствор 58,0 г (0,25 моля) 2-амино-5-хлор-бенэофенона. в 310 мл ледяной . уксусной кислоты/концентрированной соля.ной кислоты (4:1) диаэотируют при комнат, ной температуре при перемешивании с 50кл (0,25 моля) водного раствора нитрита на ,трия. К полученному раствору соли диазониФ прибавляют 150 г льда и быстро по каплям раствор 52,4 r (0,208 моля) диэтилового эфира (2-хлорацетамидо)-малоновой кислоты в 600 мл ацетона. Затем прикапывают в ,течение.20 мин при 5-10 раствор 276,0 г (2 моля) карбоната калия в 500 мл воды, .продолжают перемешивать еще 1 час и прибавляют бенэол и насыщенный раствор хлористого натрия. Раствор бензоле отделяют, промывают насыщенным раствором. хлорис;того натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Получают 121 r сырого диэтилового эфира (2-хлорацетамидо) -(2-бен зоил-4-хлорфенилазо)-малоновой кислоты.

Б. Полученный согласно А сырой диэтил эфир растворяют в 1,5 л диоксана. К полу.— ченному раствору прибавляют 36 г (0,9 моля) гидроокиси натрия, растворенный в 2 л воды, смесь перемешивают 30 мин и в вакууме выпаривают диоксан. Остаток разбав-ляют 500 мл воды, прибавляют 20 г актив ного угля, смесь интенсивно перемешивают и фильтруют через очищенную диатомовую землю. К фильтрату при интенсивном перемешивании прибавляют 2 н. соляную кислоту до получения кислой реакции по Конго, выпавшую карбоновую кислоту QTcecbIBGIQT дополнительно промывают водой и перекрио, таллизовывают из горячего метанола, Полученная 1-(2-бензоил-4-хлорфенил)-5-(хлорметил)- 1 Н-1, 2,4-три азол- 3-кар боноваякислота спекается при 137-138 и плавит о ся с разложением при 169-171 . Кристаллы содержат эквимолярное количество метанола. Выход 58% от теории через ступени

АиБ.

Аналогично получают: при применении 66,5 г (0,25 моля) !

2-ал1ино-2, 5-дихлорбензо«фенона 1-(2-(охлорбензоил)-4-хлорфенил)-5-(лорметил)-1Н-1,2,4- триазол-З-карбоновую кислоту с т. пл, 170-175 (разложение; вашество осаждено иэ раствора в водном аммиаке при полюши 2 н. соляной кислоты) II выходом

64% от TeopI .и;

6 при применении 62,5 г (0,25 моля)

V 2-амина-5-хлор-2 -фторбенэофенона 1-(2 (о-фторбенэоил)-4 хлорфенил1 -5- (хлорме, тил}-1Н-1,2,4-триаэол-З-карбоновую кисло5 у (эатвердевшая пена) с выходом 70% от теории.

В. К 11,7 r (0,031 моля) 1-(2-бенэоил-4-хлорфенил)-5-(хлорметил)-1 Н»»1,2, 4-триаэол-3-карбоновой кислоты приливают ф 60 мл оксалилхлорида и в течение часа кипятят с обратным холодильником. Проэрачо ный желтый раствор .выпаривают при 40 в вакууме, к остатку прибавляют 100 мл бенэола и еще раэ выпаривают с целью пол

l5 ного удаления оксалилхлорида.

Полученный сырой 1-(2»бензоил-4-хлорфенил)-5-(хлорметил)-1 H-1,2,4-триаэол3-карбонилхлорпд растворяют в 400 мл диок сана и к нему прикалывают в течение 90мин

29 при комнатной температуре раствор 4,55 г (0,062 моля) диэтиламина в 100 мл диоксана. При этом постепенно выпадает диэтиламингидрохлорид. Реакционную смесь в вакууме выпаривают досуха. К остатку прибавляют

25 ледяную воду и простой эфир органическую фазу отделяют и промывают ее подряд холодной 1 н, соляной кислотой, холбдной 1 н. гидроокисью натрия и насьпценным раствором хлористого натрия. По высушивании над

ЭО сульфатом натрия и выпаривании в вакууме получают сырой N,N -диэтил-1-(2-бензоил

4-хлорфенил)-5-(хлорл етил)-1Н-1,2,4° триазол-З-карбоксал<ид, который плавится после перекристаллизации из изопропанола о б при 118-119 С с выходом 65% от теории.

Аналогично получакт: при применении 12,8 r (0,031 моля)

1-(2-(о-хлорбензоил)-4 хлорфенил)-5-(хлор; метил)-1Н-1,2,4гриазол-З-карбоновой кис40 лоты и 4,55 I» (0,062 моля) диэтиламина

g, Й -диэтил-1- 2-(о-хлорбензоил)-4

-хлорфенил1 -5-(хлорметил ) -1 Н-1, 2, 4-триазол-З-карбоксамид, с выходом 56ОО от теории; при применении 12,26 r (0,031 моля)

1- (2-(с -фторбенэоил)-4-хлорфенил)-5-(хлорметил)-1 Н-1,2,4-триаэол-З-карбоновой кислоты и 2,8 г (0,062 моля) диметил50

: амина Я Я -диметил-1-(2-(o-хлорбензоил)1

4-хлорфенил)-5-(хлорметил)-1 H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид с выходом 60„- от те<> рии; при применении 11,66 г (0,031 моля)

1- (2-бензоил-4-хлорфеиил)-5-(хлорметил)-1 H-1,2,4-триаэол;3-карболовой кислоты и 2,8 r (0,062 моля) диметиламина N, N диметил-1- (2-бензоил-4-хлсрфенил)-5(хлорметил)-1 Н-1,2,4-триазол-Зкарбскса.мид с выходом 68; от теории; шивания при 100 получают 5-окись Я,N-ди- о метил-6-(о-фторфенил)-8-хлор-4 Н- -триазоло (1,5-a) (1,4) бензодиазепин-2кар6(оксамида, с т.пл, 170-172 (разложение).

d Соединение содержит 0,5 моля хлористого метилена и имеет выход 58% от теории.

Аналогично можно получать 5-окиси! кс нечных веществ примеров 1- .

-1. Способ получения производных ди азепина общей формулы где R< и Яд -атом водорода, алкилгруп-, пы с 1-6 атомами углерода нли оксиапкилгруппы с 2»6 атомами .углерода, диал киламиноалкилгруппы с 4-7 атомами угле . рода или аралкилгруппы с 7-9 атомами уг лерода, причем низшие алкилгруппы R и, Rz могут быть связаны непосредственно 1: между собой или в положении ) или у через атом кислорода, иминогруппу, низшую алкил-

: иминогруппу или оксиалкилиминогруппу мак симум с 4 атомами углерода, образуя двух валентный остаток максимум с 10 атомами

; углерода; кольна А и В могут быть замешены

: галоидом,но атомного номера 35, алкилили алкоксигруппами с 1-.6 атомами углерода каждая, трифторметил- или нитрогруп, нами, или их G-окисей, или их солей, о т л и . ч а ю шийся тем, что реакционноспо-; собный сложный эфир соединения формулы Я

Л со-к

I ч.

i4i

N и

1 и

К вЂ”.С сн -х

С 0

555851 при применении 12,75 г (0,031 моля)

1- 2-(о-хлорбензоил)-4-хлорфенил j-5-(хлорметил)-1 Н-1,2,4-триазол-3- карбоновой кислоты и 2,8 r (0,062 моля) диметиламина Й, W диметил-1-(2-(о-хлорбензоил)

4-хлорфенил)-5-(хлорметил)-1 H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид с выходом 59% от теорииПример 2. 4,31 r (0,01 моля)

Ч, -диэтил 1-(2-бензоил-4-хлорфенил)-5- >4 и

-(хлорметил) -1Н-1,2,4гриазол-З-карбокс амида и 2,80 г (0,02 моли) гексаметилентетрамина в 120 мл этанола кипятят

10 час с обратным холодильником. Расп вор затем выпаривают в вакууме при 40, о к остатку прибавляют 100 мл ледяной воды и дважды экстрагируют хлористым метяленом. Органическую фазу два раза промывают

1 и. соляной кислотой и два раза водой, су шат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток иерекристаллизовывают из бензола пиклогексана, получают чистый .Я, И -дивил-6-фенил-8-хлор-4Н- S -триазоло (1,5-а) (1,4)-бензодиазепина-2-карбоксамид с т.пп. 175-177о и выходом 85% . от теории.

Аналогично получают: исходя из 2,32 г (0,005 моля) N,N-диэтил-1- (2-(о-хлорбензоил)-4 хлорфенил! g-

-5-(хлорметил) -1 Н-1,2,4- риазол-3-карбокс- Р амида . И, N -диэтил -6-(о-хлорфенил)-8хлор-4Н- 5-триазоло (1„5-а) (1,4) бензо-, диазепин-2»карбоксамид с т.пл. 156-158 (из изопропанола) и выходом 80% от теории»

35 исходя из 2,1 г (0,005 моля) N,Я-диме, тил-1- f 2- (о-фторбензоил)-4«хлорфенил -5-

- (хлорметил)-1 H-1,2,4-триазол-З-карбоксамида М Й-диметил-6-(о-фторфенил)-8-хлор.4Н- g åðèàçoëî (1,5-а) (1;4)-бензодиазепий-

-2-карбоксамида с т.пл. 180 182о (из изо пропанола) и выходом 82% от теории, Пример 3. К раствору 6,8 r ,018моля) (, Я -диметил-6-(ь фторфенил)- 8-хлор-4Н- 5 -триазоло (1,5-а) (1,4) бен- "б зодиазепин-2-карбоксамида в 270 мл хлорис о ч ого метилена прикапывают при 0 раствор

- 6,1 r (0,035 моля) 75% м-хлорпероксибен зойной кислоты в. 140 мл хлористого метилена в течение 20 мин. Прозрачную реак- пионную смесь перемешивают 3 часа при о

0-5 и 20 час при комнатной температуре. Реакционный раствор выпаривают в вакууме досуха, остаток растворяют в неболчи шом количестве хлористого метилена и при бавляют простой эфир до слабого помутнения. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из хлористого ме тилена/простого эфир»., После 20-час высуФормула изобретения

555851

lO

Составитель i+. Чернова

Редактср Н. Джарагетти Техред M. Левицкая

Крректр А Алатыр в I

Заказ 487/31 Тираж . 553 Подписное

БНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений .и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где Х - атом хлора, брома или йода, R1 è а2 имеют указанные значения; кольца А и В могут быть замещены так же, как указано, d подвергают взаимодействию с аммиаком или гексвметилентетрвмином в присутствии, инертного органического растворителя с последукщим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его 5-окиси, или в виде соли.

2. Способ по п. 1, о т л и ч в ю щ и йс я тем, то процесс проводят при 20100 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе, 1. Патент Швейцарии hh 474528, кл.

С07 d 53/06, 15.08.69.