Способ получения производных прегнановой кислоты

Способ получения производных прегнановой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

(11)555856

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик т !! т

1-,:.... 1 (51) М . Кл. (б1) Дополнительный,к патенту (22) Заявлено 21.03.75(21) 1983810/

/2115267/04 (23) Приоритет21,12,73(32) 22,12,72

С 07 3 5/00//

/! А 61 К 31/57

Государственный комитет

Совета Министров СССР но делам M306,"атеней и открытий (31) . 2264003,5 (33) фРГ (43) Опубликовано 25,04,773юллетень № 15 ! (45) Дата опубликования описания 04.08.77 (53) УДК 547,689.6..07 (088.8) И ностранцы

Хенри Лаурент, Рудольф Вихерт, Хельмут Хофмайстер, Клаус Менгель, Ханс Вендт и Клаус Аннен (72) Авторы изобретения (ФРГ) Иностранная фирма

"Шеринг АГ (ит) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛ ЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПРЕГНАНОВОЙ КИСЛОТЫ

СООВ

СНОН

СООК

C=.О

----О> ((>ъ)г

-- — -О>С(Ж5)г20 Ф

I

Х

;где Х, У, 2, 2, и Я имеют указанные значения и 20-оксигруппа может

И стоять в А- или н- положении, ОФ

Изобретение относится .к, способам полу чения новых производных прегнановой кис-. лоты, обладающих ценными терапевтическими свойствами.

Предлагаемый способ основан на реакции окисления вторичной спиртовой группы с помощью двуокиси марганца (1), Применив известную реакцию к 20-оксипроизводным прегнановой кислоты, авторы получили новые 20-кетопроизводные етого ряда, обладающие высокой физиологической активностью.

Предлагается способ получения производных прегнановой кислоты общей формулы Х .2 где Х - атом водорода или фтора;

Y - атом водорода, атом фтора или хлора

2 "и вместе означают оксогруппу

I или 2 — атом водорода и 7 — гидроксильная группа или, если у означает атом хлора, означает такжЕ атом хлора;

R означает алкильную группу, содержащую . 1«6 углеродных атомов, тв заключающийся в том, что соединение обшей, формуль1 Ц

"ово1 о эфира 9 <4 -Фтор-11 р -гидроксн16 оС, 1 7 оС -изопропилидендиокси-3,20-диоксо-1,4-прегнадиеновой-2 1-кислоты в 20 мл деканола смешивают со 100мг тржбутилата калия и перемешивают

5 час при комнатной температуре в ач» мосфере азота. Раствор разбавляют дихлорметаном, промывают раз1 авленной уксусной кислотой, раствором гидрокарбоната натрия и водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Сырой про. дукт перекристаллизовывают из смеси ацетон/гексан. Получают 110 мг децилового эфира 9,g. @тор-11 /5 -гидрокси»16 ac -, 17 С вЂ” изопропилидендиокси — 3, 20«диоксо-1,4-прегнадиеновой-2 1-кислоты в виде масла.

Пример 3, 250 мг метилового зфи. ра 9:оС -фтор-1 1 Р -гидрокси-16 а

17 qG - изопропилендиокси»3,20-диоксо1,4-прегнадиен-2 1-кислоты при указанных в примере 2 условиях с помощью пропен-1-ола переводят в 2-ггроггеааловый эфир 9 < -фтор-l lg-гидрокси-1Gjot, Э

1 7 оС -изопропилидендиокси-3,2 0-диоксо-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты, вы ход 183 мг.

Пример4, А.) . Раствор 250 мг 11,Р, 21-диокси-16 оС, 17 еС -изопропилидендиокси-1,4

-нрегнадиен-3,20-диона в 20 мл абсолютиро-, ванного этанола смешивают с 50 мг ацета та меди (If), в течение 16 час встряхивают при комнатной температуре и затем хранят в течение 5 дней при комнатной температуре. Далее реакционную смесь выливают в 100 мл 5 /-ного раствора гидроокиси аммония и зкстрагируют метиленхлоридом, Метиленхлоридную фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния, сгущают в вакууме до сухого остатка и получают

210 мг смеси этилового эфира 11 Р

20.аС -диокси-16 оС, 17 оС -изопропилидендиокси-3-оксо-1,4-прегнадиеновой21-кислоты и этилового эфира 11 Р

20 8 -диокси-16 оС, 17 оС -изопропилидендиокси-3-оксо-1,4-прегнадиеновой-21кислоты, окисляют двуокисью марганца и инер » ном органическом растворителе и полученное соединение выделяют или 11-оксистероид формулы I окисляют с помощью хромового ангидрида в присутствии серной б кислоты, или сложный эфир формулы Х под-, вергают переэтерификацни в присуэзтвии алкоголятов щелочных металлов со спиртом формулы КОН где М - имеет указанное значение., 10

Предлагаемый способ можно осуществлять. в инертных растворителях, обычно примени» емых в химии стероидов при окислении. Пригодными растворителями являются, например, угле-Ф водороды, такие как циклогексан, бензол, хлорированные углеводороды, например метилен хлорид, хлороформ, простые эфиры, / такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, кетоны, например ацетон, метилэтил, кетон, или спирты, такие как метанол, этанол.

Предлагаемый способ можно вести так жв в смесях названных растворителей, С пособ осуществляют предпочтительно цри 0 С. Так, например, можно окис

0 l5 лять соединения, соответствукндие общей формуле Ц „при комнатной температуре или при температуре кипения применяемого растворителя.

- -Пример 1. Раствор 10г 90С-фт р11 р, 21-диоксин-16 оС, 17 сС - изопропилидендиокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона в 1000 мл метанола смешивают с 5г ацетата меди {Ц ) и перемешивают120час при комнатной температуре. Раствор сгущают в вакууме и остаток растворяют в дихлорметане, промывают 3 0%ным paar вором гидроокчси аммония и водой высу2 шивают и выпаривают. Полученную смесь из метилового эфира ЭаС-+гор-11Р, 2OJ3-дигидрокси-16 оС, 1 7 ос -изопропилйдендиокси-3-оксо-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты и метилового эфира 9Ф-фтор-11Р, 20 8 -дигидрокси-1 6 о, 1 7 К -изонропилидендиокси-3-оксо-1,4-прегнадиеновой-21- 4

- кислоты растворяют в 500 мл дихлорметана, смешивают с 500 r окиси марганца {Vl ) и перемешивают 24 час при комнатной температуре. После филь рования все сгущают и остаток хромато- 60 графируют на силикагеле. С помощью смеси

8-129о ацетон/метиленхлорид получают после перекристаллизации из смеси ацетон/

/гексан 1,73 г метилового эфира 9сС-фтора.

«1 1Р - гидрокси-16 ос 17 oG -aaonporra- фб лидендиокси-3,20-диоксо-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты, т.пл. 324оС (с разложением),(сК) + 53о (хлороформ).

УФ-спектр: C>>< = 16100 (метанол).

Пример 2. Раствор 100 мг мети- 60

Б.) Полученную смесь растворяют в 25мл метиленхлорида, смешивают с 2 г двуокиси магния и встряхивают в течение 20 час при комнатной температуре, Реакционную i массу ( разбавляют 50 мл метиленхлорида, фильтруют и полученный раствор концентрируют в вакууме, Остаток хроматографируют через колонну с силикагелем, перекристаллизовывают из смеси ацетон/гексан,и получают

65 мг этилового эфира 11 Р окси-16 cx .

17 сС -изопропилидендиокси-3,20-диоксо555856 б

1,4-прегнадиеновой- 1-кислоты, т.пл, 259261ОС

Пример 5. 50 мг этилового эфира

11 /Ъ -окси-16 ОС, 17oG -изопропилиден.диокси-3,20-диокс о-1,4-прегнадиенов ой-2,1- б кислоты в 5 мл ацетона смешивают с 0,1 мл реактива Джонса и перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре. Смесь выливают в 50 мл ледяной воды, экстраги руют метиленхлоридом, промывают, мети- 10 ленхлоридную фазу концентрируют в ваку уме, выкристаллизовывают ocT&TQK из сМВОН ацетон/гексан и получают 28 мг этилового эфира 16 оС, 17 g -изопропилидендиокси 3,11,20"триоксо-1,4-прегнадиено- )5 вой-21-кислоты, т. пл. 183-184 С, Пример 6.

А,) 180мг64 op 94, 11ф-дихлор

- 16 с<, 17m - изопропкпидендиокси- 1,4 - прегнадиен -3,20 диона встряхи > вают при комнатной температуре

С003 !

С=О

Группа, или, если У означает атом хло85 ра, означает также атом хлора;

К - означает алкильную группу, содер,жащую 1-6 углеродных атомов, о т л и ч а ю шийся тем, что соединение обшей формулы Д

С003

СН0Н

I

Х ! где Х,: У, 2, У. и к имеют yzaaaIIные значения и в которой 20-оксигруппа мся ет стоять в с(.-или P - положении, :окисляют двуокисью марганца в инертном 55 органическом растворителе и полученное соединение выделяют или 11-оксистероид формулы Х окисляют с помощью хромового ангидрида в присутствии серной кислоты, или сложный эфир формулы I подвергают 60

Х где Х - означает атом водорода или атом фтора; (- атом водорода, атом фтора или хлора, ° S "ь и Е вместе означают оксогруппу или

2 - атом водорода и Е - гидроксильная с 5 мл абсолютир ованного бутанола и 1 00 мг ацетата меди (Ц) в течение 7 дней в атмосфере аргона. Реакпионную массу перерабатывают, как описано в. примере 4А, и получают смесь бутилового эфира боС-фтор-94, 1 1р -дихлор 20oL-.окси-16<, 1 7о -изопропилендиокси-3-оксо 1,4прегнадиеновой- 21 -кислоты и бутилового эфира 6 еС -фтор-9 сС, 11 ф -дихлор 20 P -окси- 16 оС, 17 с -изопропилиденди окси-3-оксо-1,4-прегнадие нов ой-2 1-кис лоты.

Я Полученную смесь окисляют в условиях примера 45, обрабатывают и получают 70 мг бутилового эфира 6д -фтор-9

11 P - дихлор - 16 ос, 17 0(- изопропнлендиокси-3,20-диоксо-l,4-прегнадиеновой- 21-кислоты, т.пл. 243-246 С»

»

Формула изобретения

Способ получения производных прегна» новой кислоты обшей формулы 1 . переэтерификации в присутствии (алкоголя тов щелочных металлов со спиртом формулы Р ОН где Р - имеет вышеуказанное значение, Источники информации .принятые Во Вни» мание при экспертизе, 1, Губен-Вейль, "Методы органической химии», М„Химия, 1967, т. П, с. 520.