Способ получения производных сульфониламинопиримидина или их солей

Способ получения производных сульфониламинопиримидина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСЛНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ « 556726

Союз Советских

Социалистим вских

Реслублик (61) Дополнительный к патенту . (22) Заявлено 19.10.72 (21) 1839306/04 (23) Приоритет — (32) 20.10.71 (31) Р 2152230.5 (33) ФРГ

Опубликовано 30.04.77. Бюллетень ¹ 16

Дата опубликования описания 29.06.77 (51) М. Кл С 07D 239/44

С 07D 471/04

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений. и открытий (53) УДК 547.853.3.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Манфред Хюбнер, Рут Хеердт, Феликс Хельмут Шмидт, Макс Тиль и Руди Вейер (ФРГ) Иностранная фирма

«Берингер Маннхайм ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

СУЛЬФОНИЛАМИНОПИРИМИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Š— () 20

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных сульфониламинопиримидина, или их солей, которые обладают биологической активностью, могут найти .применение в медицине и проявляют улучшенные свойства по сравнению с их ближайшими аналогами (1).

Известен способ получения производных сульфониламинопиримидина общей формулы

A-Со — М-Х

S0,-ЯН где Х вЂ” алкилен с 2 — 4 атомами углерода;

А означает тиофенил, фурил, замещенный алкильной, алкоксиалкильной группой, 3,4 — тетраметилентиофенильный остаток, R — атом водорода, низший алкильный остаток, R> — алкил, циклоалкил, арил, аралкил, алкокси-, алкилмеркапто-, алкоксиалкил-, алкоксиалкоксиостаток, путем взаимодействия соответствующего 2бензолсульфонамидопиримидина с реакционноспособным производным кислоты общей формулы А — СО2Н, где А имеет вышеуказанные значения (1).

Описывается основанный на известной в органической химии реакции способ получения производных сульфониламинопиримидина общей формулы 1

А-СО NH-У $0з — NHQ К т—

R3 где А означает радикал формулы

15 где Х вЂ” атом кислорода или серы;

R — атом хлора, метил, метоксил;

 — насыщенная или ненасыщенная прямая

25 или разветвленная алкиленовая цепь с 2 — 4 атомами углерода;

556726

Y — прямая или разветвленная низшая алкиленовая группа с 1 — 3 атомами углерода;

R> — атом водорода или вместе с радикалом

Y образуют мост с 3 — 4 атомами углерода;

К вЂ” прямой или разветвленный алкил, циклогексил, циклогексилалкил, алкоксил, алкоKсиалкил, алкоксиалкоксил, алкилмеркаптил, алкилмеркаптоалкил, причем алкильнып остаток в каждом радикале содержит 1 — 4 атома углерода, фенил, бензил;

Ra — атом водорода, низший алкил с 1 — 4 атомами углерода, причем R> и R могут вместе образовывать мостик из 3 — 5 метиленовых групп, или их соли, заключающийся в том, что соединение общей формулы II

20 где Y, R>, Rz, R имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с реакционноспособным производным кис IQThT общей формулы III

Л вЂ” СООН, где А имеет вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли.

Процесс осуществляют предпочтительно в органическом растворителе.

В случае использования в качествс исходно>r го соединения галогенангидрида или ангидрида кислоты формулы I I I процесс проводят в присутствии акцептора кислоты. В качестве солей производных сульфониламинопиримидина имеются в виду соли щелочных, щелочноземельных металлов, соли 4О аммония, соли с основными соединениями, главным образом бигуанидами. Соли получают известным образом путем взаимодействующих соответствующих сульфониламинопиримидинов с гидроокисями щелочных, 45 щелочноземельных металлов, водным аммиаком или соответствующими карбонатами.

Пример 1.

1. 4-(2-(5-Метокси — 2 - метил - 2,3-дигидробензо(Ь)фуроил-(7) — амино) - этил) - N-(5циклогексилметил) -пиримидинил — (2) ) - бензолсульфонамид.

2,1 г 5-метокси-2-метил — 2,3 — дигидробензо (Ь) фуран-7-карбоновой кислоты (т. пл. 122—

123 C) и 4 мл тионилхлорида нагревают в течение 3 час с обратным холодильником. 3атем в вакууме полностью отгоняют избыточный тионилхлорид и оставшийся хлорид 5-метокси-2-метил - 2,3 - дигидробензо(Ь)фуран - 7карбоновой кислоты поглощают 10 мл сухого метиленхлорида.

Этот раствор при охлаждении льдом добавляют медленно в раствор 3,3 г (2-аминоэтил)М- (5- (циклогексилметил) - пиримидипил- (2) бензолсульфонамидгидрохлорида (т. пл. 260—

262 С) в 8 мл 2 н. натриевой щелочи и 30 мл воды. Значение,рН путем постепенного дооавлепия в дальнейшем натриевой щелочи держат в пределах 12. Перемешивают еще 1 час, затем подкисляют уксусной кислотой и нагревают для удалсния метиленхлорида. Выпавший в осадок сырой продукт растворяют в очень разбавленной натриевой щелочи, раствор обрабатывают активированным углем, вещество осаждают путем притока двуокиси углерода, еще раз растворяют в натриевой щелочи и высаживают соляной кислотой. Для дальнейшей очистки вещество дважды перекристаллизовывают из этанола. Выход 3,2 г (70,7 от теоретического); т. пл. 183 — 185 С.

Аналогичным образом получают следующие соединения:

2. 4-(2 — 2,4 - диметил — 2,3 - дигидробензо (b) фуроил- (7) -амино) - этил) — N - (5-пропилпиримидинил- (2) ) -бензолсульфонамид; т. пл.

169 †1 С (из нитрометана);

3. 4-(2-(2,5-диметил - 2,3 - дигидробензо(Ь) фуроил (7) - амино) — этил) -N-(5 — бензолпиримидинил- (2) ) -бензолсульфонамид; т. пл.

182 †1 С (из цптропропана);

4. 4-(2-(2,5 - днметил-2,3 - дигидробензо(Ь) фуроил- (7) — амино) - этил)-К- (5-фенилпиримидинил- (2) ) -бензолсульфонамид; т. пл. !

83 †1 С (из нитропропана);

5. 4-(2-(2,5 - диметил - 2,3 - дигидробензо (Ь) фуроил- (7) -амино) — этил) - N - (5- (2-метоксиэтоксп)-пиримидинил - (2)) - бензолсульфонамид; т. пл. 157 — 159 С (из этанола);

6. 4-(2-(5 - хлор - 2-метилбензо(Ь)фуроил(7) - амино) — этил) — N- (5-изобутилпиримидинил-(2) )-бензолсульфонамид; т. пл. 181 — 182 C (продукт перекристаллизовывают сначала из смеси метанол — метиленхлорид и затем из ацетона, содержит 0,5 моль кристаллизационного ацетона);

7. 4- (2- (5-хлор-2 - метил-2,3-дигидробензо (b) фуроил- (7) -амино) -этил) - N - (5- (этилмеркаптометил) — пиримидинил- (2) ) - бензолсульфо>намид; т. пл. 168 — 170 С (из этанола);

8. 2- (5-хлор-2-метил-2,3 — дигидробензо (Ь) фуроил- (7) -амико) - N — (5-изобутилпиримидинил-(2))-индан - 5 - сульфонамид; т. пл. 241—

244 С (из нитрометана);

9. 4- (2-(2 - метил - 2,3-дигидробензо (Ь)тиенил - (7) - амино) - этил)-N-(5-изобутилпиримидинил-(2))-бензолсульфонамид; т. пл.

168 †1 С.

Данные элеме>нтарного анализа вышеуказанных соединений описаны в табл. 1.

Пример 2.

1. 4- (2- (5 - хлор — 2 - метилбензо (Ь) фуроил (7) - амино)-этил) - N-(5-изобутоксипиримидинил- (2) ) -бензолсульфон амид.

2,6 г 5-хлор-2-метилбензо(Ь)фуран — 7 - карбоновой кислоты (т. пл. 230 С) суспендируются в 30 мл ацетона и при перемешивании и ледяном охлаждении смешиваются с 1,26 г триэтиламина, а затем с 1>2 r этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Перемешивают еще

10 мин и при охлаждении реакционную смесь

556726

Я

Таблица 1

Соединения

Н о

Мол. вес

00! 565 — 562

564,7

6,33; 6,33

6,42

64,09; 64,09

63,81

9,98; 10,04

9,92

491

6,20; 6,40

6,11

62,78; 62,90

63,14

11,27; 11,23

11,33

494,7

539 †5

542,7

5,58; 5,55

5,57

66,52; 66,25

66,40

10,10; 10,01

10,33

6,05; 6,07

5,74

526

526,6

10,48; 10,46

10,64

58,95; 59,04

59,30

5,56; 5,63

5,34

65,82; 65,74

65,90

529

10,47; 10,45

10,60

528,6

5,21; 5,34

5,44

557

9,86; 9,92

10,08

59,08; 59,32

59,40

551, 1

4,98; 4,93

552

54,79; 54,71

54,89

10,06; 9,96

10,24

5-47, 1

4,98

5,38; 5,32

539

59,55; 59,75

59,94

10,10; 10,13

10,36

541,1

5,40

5,72; 5,94

5,92

60,90; 60,73

61,03

10,94; 10,87

10,97

Вычислено

Найдено

Вычи слепо

Найдено

Вычислено

Найдено

Вычислено

Найдено

Вычислено

Найдено

Вычислено

Найдено

Вычислено

Найдено Вычислеио

Найдено

Вычи слепо

Найдено порционно добавляют в раствор 4,35 г 4-(Pаминоэтил)-N - (5 - изобутоксипиримидинил(2))-бензолсульфонамида (т. пл. 239 С) и ацетата натрия в смеси из 20 мл воды и 20 мл ацетона. Композицию еще 1 час перемешивают при комнатной температуре, смешивают с водой, подкисляют соляной кислотой, продукт отсасывают и перекристаллпзовывают из смеси этанол-диметилформамид. Полученный 4(2 - (5 - хлор-2-метилбензо(о)фуроил-(7)-амин о) -этил) -,N- (5-изобутоксипиримидинил - (2) ) бензолсульфонамид плавится при 198 — 199 С.

Аналогичным образом получают следующие соединения:

2. 4- (2- (5 - хлор - 2 - метил бензо (О) фуроил(7) — амино - этпл) - N- (5-циклогексилпиримидинил-(2))-бензолсульфонамид; т. пл. 218—

220 С (из смеси этанол — диметилформамид);

3. 4- (2- (5-хлор - 2 - метилбензо (Ь) фуроил(7)-амино)-этил) - N - (4-метил-5-изопропилпиримидинил- (2) ) -бензолсульф онамид; т. пл. 190 — 192 С (из смеси этанол — диметилформамид).

Аналогичным образом получают следующие соединения:

4. 4-(2-(5-хлор-2-метил-2,3 - дигидробензо(Ь) фуроил-(7) - амино)-этил)-N-(5-изопропоксипиримидинил-(2))-бензолсульфонамид; т. пл.

196 С;

5. 4- (2- (5 - хлор — 2-метил-2,3-дигидробензо(Ь)фуроил-(7) - амино) - этил) - N-(5-изобутилпиримидинил — (2) ) -бензолсульфонамид; т, пл. 169 С (из этанола);

6. 4- (2- (5-хлор-2-метил — 2,3 — дигидробен ю (Ь) фуроил-(7) — амино) - этил) — N - (5 - эти и35 меркаптометил) -пиримпдинил - (2) ) - бензс дсульфонамид; т. пл. 168 — 170 С (из этанола);

7. 4-(2-(5-хлор - 2 - метил — 2,3-дигидробензо(Ь)фуроил-(7)-амино)-этил) - N - (4-метил-5-этилмеркаптопиримидинил - (2) ) - бен40 зосульфонамид; т, пл. 160 — 162 С (из метанола);

8. 4-(2-(6 — хлорхроманил-(8) - карбониламино) - этил) - N - (5-(метоксиметил) - пиримидинил- (2) ) — бензолсульфонамид; т. пл.

45 116 — 118 С (перекристаллизовывается из бензола и затем из метанола).

Данные элементарного анализа вышеуказанных,соединений описаны в табл. 2.

Пример 3. 1- (2-фенилэтил) -бигуанидная соль 4-(2 - (2,5-диметил-2,3-дигидробензо(Ь) фуроил-(7)-амино)-этил) - N - (5 - (2-метоксиэтокси) -пиримидинил - (2) ) - бензолсульфона мида;

1,75 г 4- (2- (2,5-диметил-2,3-дигидробензо t b) фуроил-(7)-амино)-этил)-N-(5 - (2 - метоксиэтокси)-пиримидинил- (2)) - бензолсульфонамида и 0,63 мл 30 /О-ного раствора метилата натрия нагревают в 50 мл абсолютного этанола, 60 добавляют 0,8 г 1- (2-фснилэтил) -бигуанидгидрохлорида и смесь нагревают в течение4 час с обратным холодильником. После охлаждения отсасывают выпавший .в осадок хлорид натрия и фильтрат в вакууме концентрируют до

10 мл, смешивают с 30 мл абсолютного эфира, 556726

Мол. вес

Н,ж

Соединения

10,5

10,32

5,3

5,01

57,2

57,51

10,4

10,13

5,3

5,28

60,7

60,82

5,2

5,16

10,6

10,43

59,4

59,26

10,55

10,21; 10,46

5,13

5,14; 5,07

56,55

56,60; 56,53

10,59

10,58; 10,61

5,53

5,50; 5,32

59,09

59,11; 59,23

529,1

532

4,98

4,98; 4,93

10,24

10,06; 9,96

54,89

54,79; 54,71

547, 1

552

4,98

4,82; 4,85

10,24

9,96; 9;98

54,89

54,76; 54,56

4,68

4,72; 4,90

10,84

10,57; 10,63

517,0

522

55,76

55,79; 55,51

R 11

А — СΠ— 1%Н вЂ” 1 X $0 — ЯН вЂ” Š— — 40 пз

В

ЦНИИПИ Заказ 1121/19 Изд. № 421 Тираж 560

Подписное

Типография, пр. Сапунова, 2

Вычислено

Найдено

Вычислено

Найдено

Вычислено

Найдено

Вычислено

Найдено

Вычислено

Найдено

Вычислено

Найдено

Вычислено

Найдено

Вычислено

Найдено отсасывают. Получают целевой продукт с т. пл. 108 — 110 С.

Формула изобретения

1. Способ получения производных сульфоииламинопиримидина общей формулы I где А — означает радикал формулы где Х вЂ” атом кислорода или серы;

R — атом хлора, метил, метоксил;

 — насыщенная или ненасыщенная прямая или разветвленная алкиленовая цепь с 2 — 4 атомами углерода;

Y — упрямая или разветвленная низшая алкиленовая группа с 1 — 3 атомами углерода;

R> — атом водорода или вместе с радикалом Y образуют мост с 3 — 4 атомами углерода;

R2 — прямой или разветвленный алкил, циклогексил, циклогексилалкил, алкоксил, алкоксилалкил, алкоксиалкоксил, алкилмеркаптил, алкилмеркаптоалкил, причем алкильный остаток

30 в каждом радикале содержит 1 — 4 атома углерода, фенил, бензил;

R3 — атом водорода, низший алкил с 1 — 4 атомами углерода, причем R2 и R3 могут вместе образовывать мостик из 3 — 5 метиленовых групп, или их солей, отличающийся тем, что соединение оощей формулы II

1де Y, R<, R, R3 имеют вышеуказанные зна45 чения, подвергают взаимодействию с реакционноспособным производным кислоты общей формульг ГП

А — СООН 1II з

50 где А имеет вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в органическом раство55 рителе.

3. Способ ло пп. 1 и 2, отл и чаю щи йся тем, что в,случае использования в качестве исходного соединения формулы III галогенангидрида или ангидрида, процесс проводят в

60 присутствии акцептора кислоты.

Источник, принятый во внимание при экспертизе:

1. Патент ФРГ Хо 1301817, кл. 12р 7/01, 65 23.04.70 (прототип) .