557755 - Способ получения производных имидазола

Способ получения производных имидазола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОП ИСАНИЕ

Союз Соввтскнх

Соцнелнстннесинх

Республнн (11) 557755

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ЙАаЕИТУ (61) Дополнительный к патентувЂ” (22) Заявлено 19 08 69 (21) 1365544/04 (511 M. кл.

С07 О 233/56 (32) 19.08 68; 23.07.69 (23) ПриоритетвЂ”

Гасударственных кпмлтет

Саввта Ииаастраа СССР аа делам аэабретаннй я открытий (3 l ) 753729; 848767 (33) США (43) Опубликовано 0595.77. Бюллетень №17 (45) Дата опубликования описания;20.1077 (53) гДК 547.781/785 (088.8) Иностранцы

Эрик Ф.Годефрой (ClllA), и Ян Хеерес (Бельгия) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Янесев Фармааьютика Н,В." (Бельгия) (?1) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА!

В - -6-Оме т

З Аг

Изобретение относится к области получения новых соединений, обладающих денными фармакологическими свойствами.

Известен общий способ образования эфирной связи, который состоит в обработке алкнлгалогетж да алкоголятом или фенолятом металла.

Предлагается основанный на известном способ получения новых производных имидаэола общей формулы

:10

I в - с-С- о-Ин 1 вЂ” AI, 1. 2 И

- 2

rge R, R и В, вЂ” водород или низший алкильный радикал;

n вЂ” О, l или 2;

Ar вЂ” фенильный радикал, незамещекный или замещенный галогеном, низшим алкильньтм либо низшим алкоксильным радикалом, тиенил или галоидтиенил;

Ar вЂ” фенильный радикал, незамещенпь и или замешенный галогеном, низшей алкильной либо низшей алкокси-, циаио., нитро- или аминогруппой;

8 вЂ” водород, метил или этил;

R вЂ” водород или метил, причем когда

Ar вЂ” замещенный фенильный радикал, содержаf ший нитро- или аминогруппу, то и = О, а когда Агзамещенньтй фенильный радикал содерткащий галоген, низшую алкил-, низшую алкокси- или циангруппу, то n = 1 или 2.

Способ заключается в том, что соединение обшей формулы

1 где Me вЂ” щелочной металл, а R, Rq, Rq, R, В и Ar имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формт557755

3 лы Y-(СНа) „-Ar где Y вЂ” галоген, à Ar имеет вышеуказанные значения.

Реакцию проводит в присутствии растворителя, I причем, в случае необходимости, когда Ar обозначает нитрофенильныи радикал, полученное соединение восстанавливают. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли известными приемами.

П р и и е р 1. Смесь 11 частей (ч.)

И-ацеп<лимидвзола и 19 ч. фенацилбромида в 40 ч. ацетонитрила перемешивают и нагревают с обратным холодильником 2 час. Растворитель выпаривают в вакууме, 1вердь<й остаток обрабатывают горячей водой и раствор охлаждают и фильтруют. К водному фильтрату прибавляют водный раствор карбоната натрия до рН9. Продукт немедненно осаждается, Его фильтруют и дважды перекристаплиэовыва1от: первый раз нз волы, а затем из смеси дииэопропилового эфира и 2-пропанола. Получают ! . (бенэипметил) имидаэол с r. пл. 114- 17" С.

Повторяя методику примера 1 и заменяя фенацнпбромнд эквивалентным количеством соответст. ву<ощсго кетона, получают следу<ощие соединения:

1 ° ((4 . метилбеггэоил) метил } имилазол с т. пл. !33-134 С;

l - (4 - мстипбенэоилметил) нмилазол сопянокислый с т. пл. 210,5-216 С, ! - (4 - хпорбензоилчетнп) имилазол солянокнспый с т. пл. 228-229 C.

Пример 2. К раствору 20,4 ч. имилаэола в

40 ч. метанола добавляют 23,3 ч.

Пример 3. К раствору 276 ь и-фторацетофенона в 400 ч. лиоксана и 640 ч. абсол<отного эфира по каплям прибавляют- 320.ч. брома, Смесь непрерывно охлаждают льдом и перемешивают. Затем смесь доводят до комнатной. температуры и растворитель отгоняют в вакууМе до тех н<1р, пока внутренняя температура не достигнет 110 Ñ .

Остаток охлажда1от на ледяной бане и к нему добавляют 640 ч, ацетона. При перемешивании и температуре 0 С вводят туда же раствор 528 ч, имндазола в 640 ч. метанола. Смесь перемешивают

3 час при охлаждении. Растворптель удаляют при атмосферном давлении до достижения внутренней температуры 125 С. После охлаждения к остатку добавляют 750 ч. хлороформа и 500 ч. воды.

Хлороформный слой отделяют, неремешиван т

30 мин, промывают водой, сушат, фильтру<от и выпариван>т. Из остатка, содержащего I - (п

-фторфенацил) имидаэол, обычным способом получают солянокислую соль. Сырую соль дважды перекристаллизовывают из смеси 2-пропанола, метанола и диизопропилового эфира. Свободное основание вновь получают при обработке соли эквивалентным количеством гидроокиси натрия и после перекристаллизации из смеси 2-пропанола и диизопропилового эфира получают 178 ч. 1 - (п-фторфенацил) имидазола с т. пл. 149 вЂ” 155 С.

Заменяя и-фторацетофенон на эквивалентное количество соответствующего метиларилкетона или

2-метилпропиофенона, могут быть синтезированы следующие соединения:

3 - хлор - 2 - (1 - имидазолил) ацетофенон нитрат с т. пл, 179,7 С;

4 - бром ° 2 - (1 - имидаэолил) ацетофенон с т. пп. 164 С;

2, 4 - дихлор - 2 - (1 - имидазолил)ацетофенон нитрат с т. пл. 164,5 С;

2 - (1 - имидазолил) - 2 - метилацетофенон нитрат с т. пл. 165,5 вЂ” 167 С;

2 - (! ° имидазолил) - 2 - метилацетофенон сопянокислый с т, пл, 208 С; (I - имндазолилметил) - 2- тиенилкетон нитрат с т. пл. 136 С;

2 . (1 - цмидазолил) - 2 - метилпропиофенон нитрат с.т. пл, 167,5 С.

Пример 4. К охлажденному до 5 вЂ” 15 С пщаму 120 ч. имндазола в 125 ч. димегилформамида добавляют порциями 82ч, 2 - (5 - хлор - 2"тиенил) ацетилбромида в 25 ч. диметилформамида. После введения всего вещества смесь перемешивают при охлаждении льдом 2 час. Реакционную смесь вливают в воду. Выпадает (5 - хлор- 8. - тиенил) - (имидазолилметил) кетон. Осадок

36 отфильтровывают, растворяют в 750 ч. хлороформа и промывают водой, после чего хлороформ выпаривают. Остаток растирают в порошок в эфире и снова фильтруют. Таким способом получают свободное основание с т. пл. 104 вЂ” 106 С. Взяв из этого вещества 4,4 ч. и превратив их в аэотиокнслую соль, получают после перекристаллйзации сйрой твердой соли иэ этанола 3,7 ч. (5 - хлор 2 - тиенил) - (1о

=имидазолилметил) кетона с т. пл. 161,5 С.

45 Заменяя имидазол эквивалентным. количеством соответствующего имидаэола и 2 - {5 -.хлор - 2-тиенил) ацетилбромида вЂ” эквивалентным количеством соответствующего ацетофенона или пропиофенона, можно получить следун1щие соединения:

4 - хлор - 2 - (1 - имидазолил)о изобутирофенон нитрат с т. пл. 178,2 С;

4 - хлор - 2 - (2 - метил - 1 о

-имидаэолил) ацетофенол с т. пл. 209,5 С;

4 - хлор- 2- (2- этил- 1- имицаэолил)ацето56 фенон с т. пл. !60 С;

4 - хлор - 2 - (2, 4 - диметил - 1

-имидаэолил) ацегофенон с т. пл, 185,8 С, а также:

2, 4 - дихлор - 2 - (2 - метил - 1

Q) - нмилаэолил1 ацетофенон;

5 6

1 - смесь охлаждают, толуольный слой отделяют, 2 - метокси - 2 - (2 . - метил промывают один раз и вьшаривают в вакууме.

-имидазолил) ацетофенон; (5 - хлор - 2 - тиенил) - (- метил °

) - (2 - тил - 1 - Маслянистый- остаток перегоняют в вакууме в присутствии карбоната калия. Получают 2

»имидазолилметил) кетон;

) - 1 3- оксоланс

4 - б ом- 2- (2- этил- 1- имидазолил)ацето- ., -(бромметил) - 2 ° (2- тиенил) -, - ди т. кип. 95 С/0,6 мм. фенон;

) - 2 - Заменяя ацетофенон и гликоль на эквивалент2 - (2 - этил - 1 - имидазолил) ное количество соответствующих кетона и гликоля, -метилацетофенон; (2 - этил - 1 - имидазолилметил

1 - мидазолилметил) - (2 - можно синтезировать следующие диоксоланы;

2 - бромметил - 2 - (о - хлорфенил) - 1, 3-тиенил) кетон;

1(. 130 C/О 8 мм (2 - этил - 1 - имидаэолил) - 2 - -диоксолан с т. кип. 1 /, мм;

2 - (бромметил) - 2- (м - метоксифенил) - 1, 3-метилпропиофенон; о

2 - (2, 4 - диметил - 1 - имидазолил)ацетофе- - диоксоланс т. пл.б1 С;

2 - (бромметил) - 2- (2, 3, 4- трихлорфенил)нон; о

4 - метил - 2 - (2, 4 - диметил - 1 - 5 -1,3. дноксоланст. пл. 59,5 С;

-имидазолил) апетофенон; 2 - бромметил - 2 - (м - хлорфеннл) - 1, 32 - метокси - 2 - (2, 4 - диметил - 1 - -дноксоланст.кнп. 149 C/0,2MM, -нмидазолил) ацетофенон; Пример 7. К раствору 23 ч. натрия в 600 ч.

2, 4 - днхлор - 2 - (2, 4 - диметил - 1 - этанола добавляют 154ч. этил- 5- мепслимидазол °

-имидаэолил) ацетофенон;, -4 - карбоксилата. Затем 440 ч. этанола выпаривают

2, 4, 6 - трнхлор - 2- (2, 4- диметил- 1- и к теплому остатку добавляют 1600ч. 2- дннзо-имидазолил) ацетофенон. пропнлового эфира. При охлаждении натриевая

Пример 5. К перемешиваемому горячему соль выпадает в осадок. Ее отфильтровывают. Но(60 вЂ” 80 С) pacraopy 155 ч. и-хлорацетофенона в лученное вещество представляет собой натриевую

250 ч, пропиненгликоля по каплям приливают .-, соль этнл - S - метилимидазол - 4 - карбокснлата.

160 ч. брома и смесь перемешивают в течение ночи. Смесь 17,7 ч. натрневой соли этил - 5 - метилПосле этого реакционную смесь выливают в имндазол - 4 - карбоксилата, 35 ч. 2 - бромметнл - разбавленный раствор гидроокиси натрия и полу- - (n - хлорфенил) - 1, 3 - дноксолана, 22,5ч. ченный продукт экстрагируют бензолом. Эктракт йод стого калия, 30 ч. диметилформамида и 4 ч. сушат и выпаривают в вакууме. Маслянистый З0 толуола перемешивают и нагревают с обратным остаток перегоняют и получают 220 ч. маслянистого холодильником 12 час. Реакционную смесь охлаж2 - (броммепгл - 2 - и - хлорфенил) - 4 - метил - 1, 3. дают и к ней добавляют 400 ч. эфира. Оргайическую.

- диоксолана с т,кнп, 131 вЂ” 133 С при давлении фазу трижды промывают водой, сушат и в нее

1,25 мм. При растирашя днстиллята в 400 ч. вводят избыток концентрированной азотной кнс2.пропанола при охлаждении масло становится 85 лоты. Выпавшую азотнокислую соль отфильтровытвердым. Полученное вещество отфильтровывают.и вают илерекристаллиэовываютиэ смеси 40 ч. абсоперекристаллизовывают из 2-пропанола. Очищен- лютного этанола и 400ч. диизопропнлового спирта. ный 2 -. (бромметил) - 2 - (n - хлорфенил) - 4 - Полученное вещество представляет собой этил - 1 ° метил - 1, 3 - диоксолан имеет т. пл. 71 С. -(2- (и - хлорфеннл) - 1, 3 диоксолан- 2- илмеп л)Заменяя ацетофенон и глнколь на эквивалент- 4p - 5 - метилимидазол - 4 - карбоксилат нитрат с о ное количество соответствующих кетона и гликоля, т. пл. 130,3 С. получают следующие соединения: Смесь 2ч. нитрата эпя - 1 - (2- (n - хлорфе.

2 -:.(бромметил) -. 2 - о - топил - 1, 3 - шгл) - 1, 3-диоксолан - 2 - илметил)) - 5диоксолан с т. кип. 113-115 С/0,8. мм;. -метилимндазол - 4 - карбоксилата и 7,5ч. 10н.

2 - (бромметил) - 2 - n.- топил - 1, 3 - 4. раствора гидроокисннатрияперемешиваютииагредноксолан с т. кил. 135 вЂ” 137 С/2,5 мм;,. вают с обратным холодильником 15 мин. Добавля2 - (бромметил) - 2 - (2,5 - днхлорфеш л) - 1, 3- ют 20 ч. воды, а затем 4,5 ч. уксусной кислоты. При . диоксолан с т пл 61 S С. этом продукт осаждается. Осадок отфнльтровыва2 - (бромметнл) - 2 - (о - метоксифенил) - 1,3- ют и перектристаллнзовывают нз 80 ч. этанола.

- диоксолан с т. пл. 99 вЂ” 100 С; 60 Полученный продукт представляет собой 1 - (2- (и2 - (бромметил) - 2 - (n - фторфенил) - 1, 3 - - хлорфеннл) - 1, 3 - диоксолан - 2- илметил(- 5-диоксолан с т. пл. 50 С. -мепшимндазол - 4 - карбоновую кислоту с о

Пример б. При охлаждении и перемешива- т. пл. 258,3 С. нии 37,8 ч. метил - 2 - тиенилкетона бромируют К 40 ч. парафинового масли при 250 С порциями.

48ч. брома з48ч. диоксанаи96 ч. абсолютного эфирьб5 прибавляют 25 ч. 1 - (2 - n - хлорфенил) - 1, 3Растворптель удаляют в вакууме. К остатку добавля- - дноксолан- 2- илметнл) - S - метнлимидазол - 4о ют 60 ч, этиленгликоля в 160 ч. толуола и несколько - карбоновой кислоты. Смесь нагревают до 270 С

Ф кристалликов п.толуолсульфокислоты. Смесь пере- до тех пор, пока не прекрапгтся выделение двуокимешивают и нагревают с обратным холодильником си углерода. Реакционную смесь охлаждают и к ней в аппаратуре пароотделнтелем 15 час. Реакционную » добавляют 240ч. эфира. Раствор фильтруют и в

557755

7 фильтрат вводят избыток концентрированного раствора азотной кислоты, Осажденную азотнокислую соль отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси 120 ч, этанола и 340 ч. диизопропилового эфира. Полученное Вегцество представляет собой 1-(2 - (n - хлорфенил) - 1, 3 - диоксолан ° 2. -ил метил) - 5 - метили мидазолнитрат с т, пл. 153,6 Ñ.

Смесь 13ч. 1 - (2 - (n - хлорфенил) - 1, 3-диоксолан - 2 - илметпл) - 5 - метилимидаэола, i 00 ч. уксусной кислоты и 50 ч. разбавленной соляной кислоты перемешивают и нагревают с обратным холодильником 18 час. Растворитель выпаривают и к остатку последовательно добавляют 100 ч. воды н избыток гидроокцси натрия. При этом вьпгадзет в осадок 4 - хлор - 2- (5 - метил - 1-имидазолил) - ацегофецон. Продукт отфильтровывают и церекристаллцзовывают из 10 o димепшформамида (50ч.). Получают 6,5ч. 4 - хлор - 2-(5 - метил - 1 - имидазолил) ацетофецона с т. нл. 123 С.

Пример 8. По примеру 7 получают 5-метилнмндаэолилкетоцы. Повторяя эту методику, но беря вместо каждого лиоксоланового производного, полученнсго в примерах 5 и 6, эквивалентное количество 2 - бромметил - 2- (и - хлорфенил)- 1,3диоксолана, взятого в примере 7, можно получить следующие кетоцы:

I (1 - цмцдазолцлметкл) - 2 - тиенилкетон, 2

-хлор - 2-.? - метил - 2 -, 4 - метил - 2-,3- 3

-метоксц - 2 -, 2,5 - дихлор - 2 -, 3 - метил - 2 -, 2

3, 4 - трцхлор - 2 -, 2 - метоксн - 2 -, 3 - хлор2 - и 4 - фгор - 2 - (5 - метил - 1

- и мила золия) аце тофецоц ы, Пример 9. Согласно примеру 7, но заменяя эквивалентное количество каждого из следующих

JJ!ToJ;co!JaJJoJJ»n производных: 2 - бромметил-2-с1 сцил -, 2 - броммстцл - 2- (л - бромфеннг ), 2- T";pox"Te7JT!J - 2 - (л - метоксцфенил) - и 2 - (2-бромизопропил) - 2 - фе пил ° 1, 3 - диоксоланы на 2- бромметил - 2 - (л - хлорфецил) - 1, 3 дгоксолац, получают следующие соответствукицие 5 - метилцмидазогпп|кетоцы: 2 -, 4 - бром - 2 - и 4 - метокси° 2 - (5 - метил - 1 - нмцдазолил)ацетофеноны, а также 2 - (5 - метил - 1 - имидазолил) - 2--метили ропиофсцоц.

Пример 10, К церемецгцваемой и охлаждаею г мой до 5 С суспецэии бч. 2- бром- 2,4, 6

-треххлорацетофецоца в 24 ч. метанола добавляют

0,3 ч. цатрцйборгидрцда. После этого смесь. сначала перемешивают 1 час на ледяной бане, а затем 2.час

° при комнатной температуре. Далее смесь снова охлаждают до 5 С и частями добавляют к ней новую лорццнэ (0,3 ч.) натрнйборгидрида, после чего перемешивают ее 1 час прп температуре ледяной бани, а затем еше 1 час при комнатной. Наконец, снова црц 5 С частями добавляют третью порцию (О 3 ч ) ца грийборгидрида и смесь перемецвзвают 30 миц при температуре ледяной бани и

30 MJJH ппц комцагцой. Да:Jce в eh, ob виола eoJ JJ- @

8 ную кислоту до рН 3 и выпаривают. Остаток обрабатывают 200 ч. кипящей воды и после охлаждения раствор зкстрагируют тетрахлорметаном. Органическую фазу промьгвают водой, сушат сульфатом магния и выпаривают. Полученное вещество представляет собой а - (бромметил) - 2, 4, 6 - трихлорбензиловый спирт.

Пример1. К суспенэии 40ч. 1 - (п-хлорбензоилметил) - имидазола в 120 ч. метанола при охлаждении льдом и перемешивании добавляют порциями 4 ч. натрийборгидрида. Спустя 30 мин, реакционную смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником 1 час, после чего в нее вводят 100ч. воды. Метанол удаляют при атмосферном давлегп и. Затем добавляют 16 ч. концентрированного раствора соляной кислоты и смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником 5 мин. После охлаждения на ледяной бане вводят туда же избыток раствора гидроокиси аммония, после чего полученный спирт выпадает в осадок. Продукт отфильтровьгвают, промывают водой и перекристаллизовывают иэ смеси диметилформамида и воды, Полученное вещество представляет собой а - (n - хлорфенил) и мидазол - 1 - этанол с т, пл. 180 С, Заменяя эквивалентным количеством соответствующий кетон, получают следующие спирты, часть из которых превращена в соли обычной обработкой соответствующей кислотой:

a - (о - хлорфенил) - имидазол - 1 - этанол нитрат с т. пл. 143 С; а - (n - фторфенил)имидазол - 1 - этанол с т. пл. 146,5 С; а - (2, 4 - дихлорфе. гил) имидазол - 1 - зтанол с т. пл. 136,5 С; а - о - - толилимидазол - 1 - этанол нитрат с т. пл. 131 С; а - n - Jo!JJTJJJTмидазол - 1 - зтанол с т, пл. 155 С; а - n - (фенил)имидазол- 1- зтанол;

a - (м - хлорфецил)имидазол - 1,- этанол с т. пл. 109,8 С; а - (n - бромфенил)имидазол - 1 - этанол с т. пл. 188,5 С; а - (о - метокснфенил)имндаэол - 1 - этокси солянокислый с т. пл. 171,5 С; а - (5 - хлор - 2 - тиенил) имидазол - 1 - этанол с т. пл. 131,5 С; а - (2- тиенил)имидаэол - 1- зтанол;

P, P - диметил - а- фенилимидазол- 1- этанол с т. пл. 139 C; а - (n - хлорфенил) - P, P - диметилимидазол - 1- зтацол т. пл. 187,5 С; а; (n - хлорфенил) - 2 - метил - 1 - имидазолэтанол с т. пл. 165,5 С; а - (л - хлорфенил) - 5 - метилимидаэол - 1.этанол с т. пл. 194 С; а - (и - хлорфенил) - 2, 4- диметилимидаэол - 1" этацол с т. пл. 128,8 С;

557755 а - (л - хлорфенил) - 2 - этил - 1 - имидизолэта нол с т. пл. 151,5 С.

П р и и е р 12. К раствору метилата натрия, приготовленному из 9,2 ч. натрия и 140 ч. метанола, добавляют последовательно 27,2 ч. имидазола и

100 ч. диметилформамида. Растворитель удаляют при атмосферном давлении и перемешивании. При температуре реакционной смеси 130 С (весь метанол удален) в смесь вводят 47 ч. а- хлорметил - а- 1О

-метилбензолового спирта. Смесь перемешивают при

130 С 1 час. После добавления 500 ч. воды полученный спирт кристаллизуется. Его отфильтровывают и перекристаллиэовывают из толуола. Полученное вещество представляет собой а - метил - а - 15

-фенилимидизол - 1 - этанол с т, пл. 119,5 С.

Заменяя а - хлормепья - а - мепшбенэиловый спирт эквивален1ным количеством а - хлормегила - метил - (n - хлорбенэил)алкоголем, можно синтезировать a (n - хлорфенил) - а - метилимида- 21 зол - 1 - этанол с т. пл. 140 С.

Пример 13, К сусленэии 4,5 ч.30% вЂ” ного раствора мепшата натрия в 15 ч. диметилформамида и 16 ч. бензола добавляют 2 ч. имидазола. Растворитель отгоняют до тех пор, пока о внутренняя температура смеси не досп1гнет 130 С.

Затем в нее вгодят раствор 5,4 ч. a - (бромметил)-3, 4 - дихлорбензилового спирта в 5,5 ч. бенэола (температура от 130 до 115 С) и растворитель о отгоняют, Температуру снова доводят до 130 С, 30 а после чего смесь медленно охлаждают до 40 С, Затем добавляют 32 ч. дииэопропилового эфира, а за ним вЂ” 50 ч. воды. Продукт выкристаллизовывается после охлаждения, Кристаллы отфильтровывают, промывают эфиром и кипятят несколько минут в смеси 25 ч. диметиформамида и 5 ч. воды. Полученный продукт снова кристаллизуется при комнатной температуре и отделяется. Синтезированное вещество представляет собой а - (3, 4 - дихлорфенил) имидаэол - 1 - этанол с т. пл. 148,7 С.. 40

Заменяя a - (бромметил) - 3, 4- дихлорбензиловый спирт на эквивалентное количество соответствующего исходного спирта,могут быть сиптезированы следующие соединения: а - (2, 5- дихлорфснил)имидазол - 1- этанол с 45 т. пл. 145,3 С; а - (2, 6 - дихлорфсиил) имидаэол - 1 - этанол с т. пл. 131,6 С; а - (2, 4, 6 - трихлорфенил)имндазол - 1-этанол с т. пл. 151,8 С. 50

Пример 14. 154,8 ч. а - (2, 4- дихлорфенил-)имидазол - 1 - этанола, синтезированного в примео ре 11, суспендируют в 960 ч, ацетона при 50 С.

Добавление 107,4 ч, дибензоил - 0- виннокаменпой кислоты, растворенной в 120 ч. ацетона приводит к 55 образованию однофазной системы. Раствор фильтруют при 50 С. Температуру при этом снижают до 20 С за 2 час. Продукт удаляют фильтрованием (фильтрат А) H промывают 400 ч. ацетона.

Продукт состоит из диастереоиэомерной соли (+) а- 60

10 (2, 4 - дихлорфенил) - имидазол - 1 - этанола с дибензоил - 0 - виннокаменной кислотой. Молекулярный состав полученного соединения имеет соотношение 1:1.

Выход соединения дт1бензоил - 0- виннокаменной кислоты с (+) а - (2, 4 - дихлорфенил) имида1О зол - 1 - этанолом (1:1) составляет 54,3%, а

20 (с - 1, метанол).

Получение соответствующего свободного основания обычной обработкой соли сильной ц елочью лает 33,5ч. (+) а - (2, 4- дихлорфенил)имидазол1 - этанола с т. пл. 112 вЂ” 115 С. Оно представляет собой правовращающий энантиомер, именчций удельное вращение а1,. +100 (с=. 1, метанол) .. тэ

Исходный маточный раствор (фильтрат A) после этой обработки содержит 34,8 ч. (+) а - и 77,4 ч. (вЂ” ) а - (2, 4 - дихлорфенил) имидазол

° этанолов, а также 49 ч. дибензоил - D - виинокаменной кислоты. Подкисление раствором хлористого водорода в 2-пропаноле приводит к выпадению осадка солянокислых солей (+) а- и (вЂ” ) а - (2, 4-дихлорфенил)имидазол - 1 - этанолов. Количесгво образующегося осадка 84 ч. Вещество имеет удельное вращение a = -18 (с = 1, метанол), что

13 указывает на избыток (вЂ” )-формы по отношению K (+) - форме.

Тем не менее часть (+) а- (2,4- дихлорфенил> имидаэол - 1 - этанола остается B растворе, так как после отфильтровывания солянокислых солей можно вьщелить иэ фильтрата дополните дно 14 ч. (+) a - (2, 4 - дихлорфенил) имидаэол - 1 - эталона .

Для этого раствор фильтруют, фильтрат вьв1ариаают и остаток уастворяют в воде. Водный раствор подщелачивают и экстрагируют хлороформом. Растворитель выпаривают и остаток перекристаллизовывают из ацетона. Получают 14ч. (+) а - (2,4дихлорфенил) имидазол - 1 - этанола. Удельное вращение последнего а „ =-80 (c = 1, метанол).

Это значит, ггго указанные 14 ч. состоят з 10Я: (+) а= и 90% (вЂ” ) а- (2, 4- дихлорфенил) нмидазол- 1 - этаполов, предполагая вЂ” 100 С для удельного врашения чистого энантиомера..

Опти вескую очистку этой (вЂ” ) -обогащенной фракции проводят следующим образом.

Добавляют 3 ч. дибензоил - D - виннокаменной кислоты к раствору 11 ч. (взятых иэ вышеотмсченных 14ч.) смеси энантиомеров в 80 .. ацетона. В результате образуется осадок кристаллической соли, состоягцей из соли дибенэоил - 0- виннокаменной кислоты и (вЂ” ) а - (2, 4- дихлорфеш л)имидазол - 1 - этанола (1:2). а 1 = вЂ” 100 (с = метанол) .

Иэ 7 ч. э ой диастереоизомерной соли после освобождения свободного основания получают 3 ч. (вЂ” ) а - (2, 4 - дихлорфенил) имидазол - 1 - этанола с т. пл. 111,4 вЂ” 113,4 С и а1" = -99 (с =- 1, метанол).

Пример 1 5. Раствор 140 ч. имидазола, 240 ч. окиси 2 - фенилэпьлена, 400 ч. денатурированного абсолютного зтаиола и 8ч. пиридина нагревают до

557755

11 появления флегмы (происходит экзотермическая реакция, требующая ноддержкваиия применением ледяной бани) . После окончания экэотермической реакции (около 15 вЂ” 30 мин) смесь охлаждают до

50 С. Посла этого к ней добавляют 240 ч, дииэопро. пилового эфира и вливают ее в 1000 ч. воды. После охлаждения сырой продукт отфильтровывают, pac3Bpa19f в Bop0IB01c в охлажденном льдом апеТ086, снова фильтруют, промывают охлажденным ждом . * ацетоном и,наконец, эфиром. Полученный продукт представляет собой 1 -. (P - гидроксифенетил)имидазол с т. пл. 149 вЂ” 150 С.

80 ч. 1 - (P - гидроксифенетил) иьядазола растворяют приблизительно прп 40 C в 250 ч. безводного гексаматилфосфортриамида при добавлеяш присадки, препятствующей вспениванию. Этот раствор при охлаждении до 5 вЂ”.15 C в течение более чем

1 час приливают к 22 ч. дисперсии гидрида патрии в

100 ч.безводного гексаметилфосфортриамида. По оканчании этой процедуры смеси дают охладиться до комнатной температуры (около 30 мин). После перемешивания 1 «mc пря 45-50 С смесь охлаждают до 5 С и к ней постепе пю порциями добавляют

80ч. n - хлорбенэилхлорида„следя за тем, чтобы о температура смеси не поднималась выше 25 С. у

Смесь перемешивают 30 мин при комнатной темпе ратурее, нагревают до 4S Ñ и затем охлаждают до комнатной теьиературы (примерно около 1 час).

После добавления 1500 ч, воды полученный эфирвЂ”

1 -f(P) - (n - хлорбепзилокси)фенетил)имидазола- о трижды экстрагируют эфиром, Собранные вместе экстракты промывают водой и к ним добавляют избыток азотной кислоты, После охлаждения выпавшую в осадок азотнокислую соль отфильтровывают, дважды растирают в порошок в 50% вЂ” ном растворе ацетона и эфира и. сушат в вакууме.

Полученное вещество представляет собой 1 - C3 - (пк

-хлорбензилокси) фенетилимидазол нитрат с т.пл. 132134 С.

Заменяя 1 - P - гидроксифенетилимидазол и п-хлорбензилхлорид на эквивалентные количества соответствукнцих имидазольного спирта и бензилгалогена, можно синтезировать следующие соединения: 45

1- fn - хлор- Р- (2, 4- дихлорбензилокси)фео нетил) - 2 - метилиь пщазол нитрат с т. пл. 117 С;

1 - (n - хлор - I3- (2, 6- дихлорбензилоксп) фео кетил) - 2 ° метилнмидазол нитрат с т. пл, 162,S С;

1 - (л - хлор - P - (2, 6 - дихлорбензилокси) фео кетил) - 2- этилимидазол нитрат с т. пл. 146 С;

1 - (n - хлор - I3 - (2, 4 - дихлорбенэилокси)фенетил) - 2 - этилимидазол нитрат с т. пл.

134,S C;

1 - t(2, 4 - дихлор - 0 - (о - 66

»метоксибензилокси) фенетил) - 2 - метилимидазол;

1 - (2 - метокси - P - (n - метилбензилокси) фенетил) - 2- метилимидазол;

1 - fn - хлор - P - -(h. хлорбензилокси)фенетил)° 2 - метилимидазол; 60

1 - (2- метокси - р - (фенетилокси) фенетил) )-2 - метилимидазол;

1 - (2- (о - хлорбенэилокси) - 2- (5 - хлор - 2.-ипил) - этил) - 2- метилимидазол;

1 - (n - хлор - I3 - (n - фторбензилокси}фенетил) - 2- ззилимидазол;

1 - fn - бром - P - (фенокси)фенетил) - 2-этилимидазол;

1 - (2- метил- Р- (фенетилокси)фенетил) - 2этилимидазол;

1 - (2 - (о - хлорбензилокси) - 2 - (2тле Бш) этил) - 2 зтилимидаэол

1- ()3- (n- хлорбензилокси} - а,o;- диметилфе, иатил) - 2 - этилнмидазол;

1 - (n - хлор - P - (n - нитрофенокси) фенетил)Ь2 - этинимпдазол;

1 - (2, 4» дихлор - P - (2,4- дкщпрофенокси)фене гил) - 2 - этилимидазол.

Приме р16 К перемешиваемому и нагреваемоьгу с обратным холодилышком раствору 40ч; бензола и 35 ч. диметилформамида (оба растворителя предварительно . высушены перегонкой азеотропной смеси) последовательно добавляют 1,6 ч. гидрида натрия и 7,7 ч. а - (2, 4 - дихлорфюннл) - 1;этанала . При необходимости смесь. охлаждают льдом. После введения всех реагентов перемешивапне и нагрев ание с обратным холодильником продолжают: в течение 30 мин. После этого к смеси добавляют. 7,8ч. 2, б - днхлорбензилхлорида и перемешивают . при нагревании с обратным холодильником следующие 3 час. Реакционную смесь: выливают в воду и полученный 1- (2, 4-дихлор: -. p - (2, 6 - дихлорбензилокси)фенетил)имидаэол экстрагируют бензолом. Экстракт дважды лромь|вают водой, сушат, фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученное основание растворяют в смеси ацетона и динзопропилового спирта и к этому раствору добавляют избыток концетрированного раствора азотной кислоты. Выпавцтую азотнокислую соль отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси метанола и диизопропилового эфира. Полученное вещество. представляет собой 1-(2, 4 - дихлор.-. )3 - (2,.6 - дихлорбензилокси) фенетил) имидазол с т. пл. 179 С., 1

Заменяя 0. - (2, 4 ° дихлорфенетил) имидазол - 1этанол на эквивалентное количество соответствующего имидазольного спирта и 2, 6 - дихлорбензилалкоголь вЂ” на эквивалентное количество соответствующего бензилгалоида, можно синтезировать следующие соединения:

1 - {j3 - бепзилоксифенетил)имидазол нитрат с

r. пл.93 С;

1 - (2 4- дихлор - I3- (м - метоксибензилокси)> о фенетил) имидазол нитрат т. пл. 115ÄS С;

1 - (2, 4 - дихлор - P - (n; фторбенэилокси) фенетил) имидаэол нитрат с т. нл. 146,5 С;

1 - (2, 4 - дихлор - P - (n - фтор бензилокси) фенетил) имидазол нитрат с т, пл. 41 С;

557755

1 - (2,4 - дихлор - P - (и - метоксибенэилокси)фенетил) имидазол нитрат с т. пл. 148 С.

Пример 17. Суспензия 5ч. a ° (n .хлорфенил)имидазол - 1 - этанола и l,l ч. гидрида натрия в 27 ч. безводного тетрагидро< урана перемешивают и нагревают с обратным холодильником

2 час до прекращения выделения водорода, После этого к смеси добавляют 30 ч. диметилформамида и

4,8 ч. n - хлорбензилхлорида, перемешивают и нагревают с обратным холодильником 2 час. Тетрагидрофуран выпаривают при атмосферном давлении и диметилформамидный раствор выливают в воду. Продукт экстрагируют бензоло!и. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают в вакууме. Остать BpoM»lBBNT петролейным эфиром. Последний декантируют и из оставшегося маслянистого свободного основания, представляющегося собой 1 - (n - хлор - P - (и - хлорбензилокси) фенетил) имидаэол, обычным способом, применяя раствор азотной кислоты в 2 - пропаноле, готовя азотнокислую соль, Сырую твердую соль отфильтровывают и пе рек рнсталлизовывают из смеси 2-пропанола и диизопропилового эфира. Получают 1 - (n - хлор- P - (л - хлорбензилокси)фенетил) имидазол нитрат с т.пл. 155 С.

Пример 18. К перемешиваемой и нагретой до 50 С смеси 1,66ч, 50% вЂ” ного гидрида натрия в

45ч. тетрагидрофурана порциями побавляют 7,9 ч. а - (и - хлорфенил) - 5 - метилимидазол - 1этанола, после чего смесь продолжают перемешивать и нагревать с обратным холодильником

3 час. Затем в смесь вводят 7,3ч. 2, 4 - днхлорбензилхлорида и леремешнванне н нагревание с обратным холодильником продолжают еще 5 час.

Далее реакционную смесь охлажпают и добавляют к ней 240 ч. эфира. Эфирную фазу четыре раза промывают водой, сушат и из нее после введения избытка концентрированной азотной кислоты осаждают соль. Соль отфильтровывают, растирают в порошок с этилацетатом и пефекристаллизовывагот из смеси

2 - пропанола .и диизолропилового эфира (1:9 по объему). Полученное вещество представляет собой

1 - (n - хлор - p - (2, 4 - ггихлорбензилокси)фенетил) - 5 метилимйпаэол нитрат. с т. пл. 150,7" С.

Заменой a - (n - хлорфенил) - 5 -. метилимидазол - 1 - этанола эквивалентным количеством а - (п- хлорфенил) - 2, 4- пиметилимипазол -.1- этанола или 2 - этил - 4 (5) - метилнмидазол - 1- зтанола можно приготовить следующие соединения:

1. (n - хлор - р- (2,4- пихлорбснзилокси)фе -. нетил - 2, 4 - пиметилимидазол нитрат с т. пл. 145,1 С;

1 - (n - хлор - p (2, 4- пихлорбензилокси)фенетил - 2 - этил - 4- метилимидазол нитрат, а также соответствующие простые эфиры 5 - метнлимидазола и, 4 ° диметилимидазола.

Пример 19. Смесь 8,7 ч. солянокислого а-(2, 4 - дихлорфенил) нмидазола - 1 - этанола и 3,4ч. гидрипа натрия в 40 ч. бснзола и 35 ч. диметилфор14 ма мида пере меггпгвают при охлаждении льдом (предварительно растворители сушат перегонкой азеотропных смесей). После этого добавляют Зч. двуокиси марганца, а затем 8 ч. n - нитрофторбенэола н смесь перемешивают 3 час при комнатной температуре. Далее реакционную смесь фильтруют и добавляют воду. Продукт экстрагируют бензолом, экстракт суагат, фильтруют и выпаривают в вакууме. Из полученного свободного основания

1п обычным способом готовят азотнокислую соль в ацетоне. Выпавшую в осадок твердую соль отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси мета. иола и диизоцронилоного эфира. Получагот 1 - (2, 4- дихлор - р - (A- нитрофенокси)фенетил)имидазол нитрат с т. пл. 167 С, Заменяя л - нитрофторбензол эквивалеи ным количеством 2, 4- динитрохлорбенэола, голу гают !(2, 4 - дихлор - P - (2, 4 - шгнитрофсноксн) фенетилимндазол нитрат с т. нл. 167,5 С.

2О Пример 20. К перемепгиваемой и нагреваемой с обратным холодильником смеси 13,S ч. железа, 10 ч. хлористого аммония и 150 ч. воды порциями прибавляют 20ч. 1 - (2, 4 - дихлор - р - (n . .нитрофенокси) фенетил) имидазола нитрата н смесь

25 продолжают перемешивать и нагревать в течение

6час. Геакггионную смесь охлаждают на ледяной бане и к ней добавляют метиленхлорип. Попученный раствор фильтруют. От фильтрата отпеляюг метиленхлоридный слой, сушат, фильтруют и вьпга30 ривают в вакууме. Твердый остаток, лерекристал-., лизованный из днизопронилового эфира, представ. ляет собой 1 - P - (и - аминофенокси) - 2, Sо

-дихлорфенетилимидаэол с т. ил. 94 С.

Заменой эквивалентного количества - (л35 -хлор - P - (л - нитрофенокси) фенетил - 2-этилимидазола н методике восстановления нитрогруппы в аминогруппу о примеру 17 в качестве конечного продукта получают 1 - (и - хлор - t - (п-аминофенокси) фенетил) - 2 - этилиьпгдазол.

40 Методика восстановления нитрогруппы в амнногруппу, повторенная с использованием эквивалентного количества каждого из двух нитроироизводных, полученных в примере 17, н качестве исходных веществ, а имешго (и - нитрофсноксн) - а,а45 - диметилфенетилимндаэола нитрата и 1 - P - (о, п.«Пннитрофеноксн - а, а - диметилфенетилимидазола нитрата, дает возможность получить соответствующие гг - аминофенокси- и о,и - диаминофеггокси производи ые.

50 Пример 21, К перемешнваемой смеси

10,32 ч. (+) а - (2, 4 - дихлорфснил) имидазол - 1 .

=этанола в 75 ч. тетрагнпрофурана прибавляют порциями 2,1 ч. SFio вЂ” ного гиприпа натрия и смесь перемецгивают и нагревают с обратным холопиль55 пиком 1 час. После этого к смеси прибавляют 44 ч. диметилформамида, а затем 8,7 ч. 2, 4 - шгхлор. бецз в 22 ч. днметилформамида. После полного добавления этих веществ ггеремеггивание и нагревание с обратным холодильнике м продолжают

60 еше 2 час. Тетрагидрофуран отгоняют н вакууме и

15 остаток выливают в 200 ч. воды. Продукт экстрагируют несколько раэ ксиполом (последовательно

160, 80 и 40 ч.). Собранные вместе экстракты сушат над сульфатом «4вгния, фильтруют и выпаривают.

Остаток растворяют в 36ч. тетрагидрофурана и раствор подкисляют концетрнрованиым раствором азотной кислоты. Азотную сопь кристаллизуют при коьиитной температуре, затем отфильтровывают высушивают. Полученное вещество представляет собой (+) - 1 - (2,4- дихлор- Фф4 - gemop6en30n. }Е оксифенетилимщвзол нитрат с т. пп. 135,3 С и e e =

= +59 (с = 1, метанол), Ю

П р и ме р 22. К пвремипиввемой смеси }0,32 ÷. (вЂ” ) e - (2, 4- дихлорфепил)имидазол- 1- этаиола в 75 ч. тетрагидрофурапа прибавляют порциями }б

2,1 ч. 50%-ного гидрида натрии и смесь неремешивают и нагревают с обратным холодильником 1 час.

После этого к смеси прибавляют 44». диметилформамнда, а затем.8,7ч. 2, 4- днхлорбензнлхлорида в 22ч, диметилформамида. После полного,щ добавления этих веществ перемешиваниа и нагреванне с обратным холодильником продолжают еще

2 чвс, Тетрагидрофуран отгоняют в вакууме и остаток выливают в 200 ч. воды. Продукт экстрагируют несколько раэ ксилолом (последовательно 60,80 и

40 ч.). Щъеднн нные экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Остаток растворяют в 36ч. тетрагидрофурана и раствор подкнсляют ко«щелтрированным растворам азотной кислоты. Азотнокнслая соль кристаллизуется при 3О комнатной температуре при добавлении 32ч. диизопропилового эфира. Соль отфильтровывают и высушивают. Полученное вещество представляет собой (вЂ ) . - 1 - (2, 4 - дихлор - P - (2,. 4-дихлорбенэнлокси) фенатил) имидазол нитрат с 8б т. пл, 135 С и а = -58 (с = 1, метанол) .

Hp и м е р 23. Методика, описанная в примере 17, иллюстрирует общий метод, о-алкилирования, который может быть применен для синтеза простых эфиров. Такие простые эфиры, полученные 40 в виде азотнокислых солей, можно обрабатывать щелочью для вьщеления основания. Следуя этому способу и применяя эквивалентное количество соответствующих реагентов, можно синтезировать следующие индивидуальные соединения: 4б

1 - fP - (3, 4 - димепшбензилокси)фенетил) имидазол;

1 - (P - (n - йодбензилокси) - n - метилфенетил) и мидазол;

1 - (ф - (л - йодбензилокси) - п - метилфене- бО тил) имидазол;

2 - (P - (2 - метокси - 4 - нитробензнлокси)фенетил) имндазол

1 - (P - (n - пианбензилокси) - о - метоксифенетил) имидазол; бб

1 - (P - (n - цнанбенэилокси) - и - хлорфенетил) имндаэол;

1 - 9 - (2, 3, 4 - трихлорбензилокси) - о

-метилфенетил) имилаэол.

Формула изобретения

Способ получения производных имидазола общей формулы где R, Rq и }}э вЂ” водород или низший алкильный радикал; . n = 0,1 или 2;

Ar вЂ” фенильный радикал, незамещенный или замещенный галогеном, низшим алкильным либо низшим алкокснлыьпч радикалом, тиенил или галоп дтие пил;

Ar вЂ” фенильный радикал, неэамещениый или замещенный галогеном, низшей алкильной либо низшей алкокси-, пиано-, нитро-, или аминоrpymIoH;

R вЂ” водород, метил или зтил;

R . вЂ” водород или метил, причем, когда

J Г

Ar вЂ” замещенный фенильный радикал, содержащий нитро. илн аминогруппу, ton =О, a KorgaI Ar замещенный фенильпьУ . радикал, содержащий галоген, низшую алкил-, низшую алкокси- или циапгруппу, то и 1 или 2, отличающийся тем, что соединение общей формулы где Me вЂ” щелочной металл, à R, R, Й, R, R" и

Ar имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

У вЂ” (СНэ)„вЂ” Ar, где Y вЂ” галоген, а Ar имеет

Р t вышеуказанные значения, в присутствии растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известными приемами.

Приоритет по признакам:

19,08.68 при Ar вЂ” фенильный радикал, незамещеиный или замещенный галогеном, низшей алкильной или низшей алкокси-, иитро-, илн аминогруппой; R - водород.

23,07.69 при Ar вЂ” фенильный радикал, замеЦенный пиангруппой; R вЂ” метил или зтил.

Способ получения производных имидазола

Патент 557755