Способ получения производных эрголина

Способ получения производных эрголина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАН ИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Н ПАТЕНТУ

Союз Соаетеитех

Соцееалетстееиеснеек е"еспубаене (») 557757.7

Е (61) Дополнительный к патенту (22} Заявлено 30.01.74 (21) 1990334/04 (23) Приоритет — (32) 02.02.73 (5}) h1 Кл С07 О 457 00 фА61К 31/48

Гаеударстееиный иаиитет ьааата теиниетраа СССР ае делам изобретений и открытий (31) 19941-А 73 (33) Италия (43) Опубликовано 05.05.77. Бюллетень № 17 (53) УДК 547.94.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 22,12.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Джулиана Аркари, Луиджи Бернарди, Джермано Босисио, Альфредо Глассер и Иноченцио Синатра (Италия).

Иностранная фирма

"Сочиета Фармасьютичи Италиа С.п,А." (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЭРГОЛИНА

СНЯСН20СОЗ

3 i 35 I

Y У

Изобретение относится к способу получения новых производных эрголина общей формулы где и — низший С,— С, — алкил, Я - пиридил, иезамещенный или замещенный на метил, хлор ялте бром, или остаток лиррола общей формулы где g — водород, низший Ст — Се — алкил или

I ;

R, и Нэ — водород или метил;

R3 — водород, галоид, низший С, -С,— алкин, карбэтокси — или алкилоксигруппа, обладающих высокой физиологической активностью.

Основанный на известных реакциях удлинения боковой цепи, таких, как обмен галоида на цианогруппу с дальнейпаем превращением в первичную спиртовую группу и ацилированием последней, предлагаемый способ получения производных эрголина состоит в том, что 1,6 — диметил-SPоксиметил - 10а - метоксиэрголин хлорируют хлорангищнщом арил - или алкилсульфокислоты в пиридине в присутствии >.лористого пирндиния до образования соответствующего SP - хлорметилпроизводного, которое обрабатывают цианндом щелоч- ного металла в диметилсульфоксиде (ДМСО) при

100-120 С, образовавшийся 1,6 - диметил - 8Pцианометил - 10p - метоксиэрголин с помощью гидроокиси калия переводят в кислоту, котопую превращают в метиловый эфир 1,6 - диметил - 10aтиетоксиэрголинилуксусной кислоты под действием метанола н серной кислоты при комнатной теьнтературе в те™ение 24 час, восстанавливают полученный

557757 сн он

Сн йг

СН3 сН30

ОНА 4Ы гОН зфкр алюмогидридом лития до соответствующего 1,6- диметнл - St1 - оксиэтил - 10a- метоксиэрголина, который этерифицируют кислотой общей

Исходный 1 - метиллюмилизэргол - 10- метиловый эфир или 1,6 - диметнл-SP - оксиметил

10а - метоксиэрголин получают известными методамии.

Пример 1. 1,6 - Диметил - SP - цианометил10a - метоксиэрголнн.

15,35 r 1,6 - диметил - SP - хлорметил - 10aметоксиэрголина и 3,25 г цианида калия в 500 мл

ДМСО нагревают 6 час при 120 С, упаривают в вакууме, разбавляют остаток водой, отфильтровывают твердое вещество, растворяют его в хлороформе, промывают раствор водой, концентрируют в вакууме, остающееся масло растворяют в этиловом эфире, кристаллизуют и получают 13,9 г целевого соединения, т.пл. 152 — 153 С.

Пример 2. Метиловый эфир 1,6 - диметилl0a - метокси - SP - эрголинилуксусной кислоты.

13,9 г 1,6 - диметил - SP - цианометил - 10а-метоксиэрголина, 27,8 r гидроокиси калия, 140 мл диоксана, 75 мл этанола и 90мл воды нагревают

5 час с обратным холодильником, добавляют

220 мл воды, нагревают 15 час с обратным холодильником, выпаривают досуха, растворяют остатрк в 400 мл 15 o-ного раствора серной кислоты в метаноле," выдерживают 24 час при комнатной темнературе и осторожно выливают на лед (2 кг) .

После подщелачивания аммиаком до рН 9 экстрагируют хлороформом, сушат экстракт, упаривают в вакууме и получают 14,17 г бесцветного масла. т.пл. оксаиата 152-153 С. формулы й-СООН, где R имеет укаэанное выив.. значение, и выделяют целевой продукт.

Процесс протекает по схеме:

30 Пример 3. 1,6 - Диметил - 8p - оксиэтил - 10а- метоксизрголин.

К суспензии 26,4 г алюмогидрила лития в

500 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ) добавляют раствор 13,17r метилового эфира 1,6 - диме55 тил-10a - метокси - Sp - эрголинилуксусной кислоты в 200 мл безводного ТГФ поддерживая температуру -60 С, выдерживают 1 час при 60 С, охлаждают при 0 С, добавляют 200 мл ТГФ, смешанного с 100 мл воды, фильтруют, концентрируют фильт40 рат в вакууме, остаток белого цвета переносят в ацетон, фильтруют и получают 10,9 r целевого соединения, т.пл, 235 — 236 С.

П р и мер 4. 1,6- Диметил -SP- хлорэтил- 10а- метоксиэрголин.

45 Раствор 10,9r 1,6 - диметил - Sp - оксиэтил.10а - метоксиэрголина, 16 г хлористого пиридиния и 33 r хлорангидрида и - "олуолсульфокислоты в

400 мл безводного пиридина нагревают 6час при

45-48 С, выпаривают в вакууме, растворяют оста5о ток в 600 мл хлороформа, промывают раствор

10%-ным раствором карбоната натрия и водой, сгущают в вакууме, хроматографируют остаток в короткой колонке, заполненной нейтральной окисью алюминия, элюнруя хлороформом и после

55 удаления растворителя получают бесцветное масло, которое обрабатывают небольшим количеством этилового эфира. Выход целевого продукта 9,1 г; т.пл. 107 — 109 С.

П р имер 5. 1,6- Диметил-SP- (3,5 - диметил60 -2 - пирроилоксиэтил) - 10а - метоксизрголин, 557757

0,9г 1,6 - диметил - SP - хлорэтил - 10sI метоксизрголинэ и 0,42г 3,5- диметил - 2-пиррокарбоксюитэ натрия в 2,5 мл ДМСО нмревают 6час при 120 С, выливают в 300 мл холодной воды, фильтруют, хромэтотрафируют осадок на колонке, заполненной 15 г нейтральной окиси алюминия, элюируя хлороформом, и после перекристаллизацни из этилового эфира получают 0,7г (64%) целевого продукта, т.пл. 152-153 С.

Аналогичным образом из 1,6 - диметил - SP-«лорэтил - 10а - метоксиэрголинэ н соответствую-щего натриевого производного получают 1,6- диме. тил-8ф - 10a - метоксиэрголины, свойства которых приведены в таблице.

2- Метил- 3- пирроилокснззнл

148 — 149

2 - Пиррапкарбоксилат

HRIPlOI

I I

2- Метил - 3 - пирроилоксизтнл

1, 2 5 - Триметил

2 - пирроипоксиэтил

213-215

2- Метил - 3 - пирролкарбокснлат натрия

1,3,8- Триметил- 2- пирролкарбоксилат натрия

128-130

Э - Пирроилоксиэтил

228230

3 - Пнрролкарбоксилат

HaTpRH

1- Этил- 2- пирроилI (;оксиэтнл

)6-98

1- Этил- 2- пирролсарбоксилат натрия

5 - Бромникотиноил оксиэтил

187-190

Натриевая conb 5 - бромникотиновой кислоты сн сн осов

3-СН

Дана температура плавления оксалата, продукт аморфный.

",11ана температура плавления тетрата, продукт аморфный.

Формула изобретения 35 где Т вЂ” водород, низший С,— С . алкнл или

Способ получения производных эрголина общей феннл; формулы «! 8< и й, - водород или метил;

Йэ — sopopop, галоид, ниэшии С, -Са- анкил> карбзтоксн;алкилоксигруппа, о тл ич а ю щи й4Ц ся тем, что 1,6 - днметнл- Sp- оксиметил- 10a,метоксиэргопии хлорируют хлораигидридом арилjH30 или алкнлсульфокислоты в пирндине в присутствии

/ хлористого пирндиния до образования соответствующего Sp - хлорметилпроизводного,которое

45 обрабатывают цнанидом щелочного металла в диЖ метнлсульфоксиде при 100 — 120 С, полученный 1,6е

t - диметил - SP - цианометил - 10а - метоксиэрголин

CN с помощью гидроокнсн калия превращают в кислоЪ ту, которую йереводят в метиловый эфир 1,6где R — низший C — C4 - алкил, 3 - пирнднл, 50 .диметил - 10e - метоксиэргопиннлуксусной кислонезаьющенный илн замещенный на метил, хлор или ты под действием метанола н серной кислоты при бром, или остаток пиррола общей формулыЦ комнатной температуре в течение 24час с последующим восстановлением синтезированного эфира

Н H. Н В алюмогндридом лития до соответствующего 1,6или

$5 диметнл - SP - оксиэтил - 10а - метокснэрголина, . 5 1 Rg -" К который этерифицнруют кислотой общей формулы

Ъ l R — СООН, где R имеет указанное выше значение, н

Y выделяют целевой продукт.

ЦНИИПИ Заказ 938/67 ТиРаж 553 Подлиеное

Филиал ППП "Патент", r Ужгород, ул. Проектная, 4