Способ получения изоксазолилпенициллинов
Патент 557760
Авторы
Способ получения изоксазолилпенициллинов
Иллюстрации
Реферат
О П И С А Н И Е дц,5туан
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советснин
Социалистических
Республик
И ЙАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) 3аявлено 28.08.69 (2l) 1364471/04 (23) Приоритет — (32) 28.08.68 (31) 61975/1968 (33) Япония (51} M. Кл.а С07 0 499/10
С 07 0 499/76 ааударстнннныМ наинтнт фааняа Мнннстрюв СССР аа данаи нзобрвтнннй н нтнритнй (43} Опубликовано 05.05.77. Бюллетень Ж 17 (53) У,П.К 547.789.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания т.2.И.77
Иностранцы
Абе Дзннносуке, Ватаиабе Тецуо, Таке Теруо, Фудзнмото Кеитаро, Фудзнн Тадасиро, Такемура Кацунарн, Ннсиие Кацуеси, Сато Сакае, Койде Тадасн н Хоп» Ясуе
Т Япония)
Иностранная фирма Ч ое Дзозо Кабусикн Кайща" (Япония) (72) Авторы изобретения (7!) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИЗОКСАЗОДИЛПЕНИЦИЙЛИНОВ
С целью упрощения процесса изоксаэолилне. ннцнллнны общей формулы 1 1
«Ь,, СНб б с-с-со-ии-сц-сн С н и т т СНя м с C - < — сн-собя
Р снв r т где R — Водород» низтттии е Rl и Р12
1о водород, галоид, предлагается получать путем хлорирования эфире пенициллина общей формулы И
Х
С-6-ооон
В 6 с-(.m
3 а где Х и У вЂ” галоид.
Продукты выделякп известным способом.
Одюко исходную 6 - аминоненициллановую 30 кислоту получают биохимическим способом. Кроме того, выделение целевого продукта — сложный; многосгадийный процесс, что приводит к снижению выхода изоксазолилпеннцнллинов. Практически из-: вестный способ является полусннтетическим. 25
Изобретение относится к способу получения лекарственных соедйнеиий, обладающих антибиотическнмн caoBGYsaMK против резнстентных бактерий, с широким спектром действия, устойчивых к кислотам и к деструктивному действию ленициллазы.
Известно несколько способов получения нэоксазолилпенициллинов. Один из них заключается в том, что 6 - аминопеннцнллановую кислоту ацилируют карбоновой кислотой или ее функциональньтм производным общей формулы а н; о 3К-(К 05 CA сн с ж (cow
0 где Яз — и й руа, которую, можно удалить нри реакции элиминирования, без воздействия на структуру пенициллнйа, известным хлорнрующнм агентом, таким, как пятихлористый фосфор, сульфурилхлорид, хлорокись фосфора, в присутствии третичного органического основания, 557760
35
45
55
60 обрзбптКИ ПОЛУЧЕННОГО ИМндОХЛОрнда ИЗОКСаЗОЛкарбоиагом общей формулы1II
К1
С вЂ” С вЂ” COOM
II II
ir Ы
3 С
3 где Н, и Н имеют вышеуказанные значения, М— металл, и дебензоилирования полученного ди- ацилпенициллинового эфира общей формулы 1v где Н,, Н2, Яз имеют вышеуказанные значения, реакцией нуклеофильного замещения, такой, как расщепление с помощью тиофечолята, или аммонолиза, или сульволиза, или ггщролиза, с последующим вьщслением продукта известным способом.
11рил1енясл1ый пенициллин дешевле 6 - аминопенициллановой кислоты. 1 го получение и вьгделенис проще, чем получение и выделение 6- аминопенициллановой кислоты. 11оскольку для синтеза используют эфир пенициллина, способ практически является чисто химическим, что облегчает его проведение.
Зангита карбоксипьной группы в пенициллине предотвращает протекание побочных реакций при хлорировании.
При введении защитной группы обычным способом, например, используя калиевую нли натриевую соль пенициллина G, которую можно получить обычным фермснтационным способом, надо предусмотреть, чтобы она отщеплялась в определенных условиях и не оказывала влияния на структуру молекулы пенициллина. Хорошие результаты были достигнуты в тех случаях, когда защитной группой служили бснзил, и - нитробензил или бензгидрил, которые затем можно удалить при каталитическом восстановлении, или фснацил, бромфенацил или подобный радикал, способный легко отщепляться под действием тиофеноксица или тиофенолята натрия.
Учитывая нестойкость пенициллина при контакте с кислотами или щелочами и тенденцию к разрушения молекулы пенициллина при последующей реакции элиминирования, нужно исключить такие защитные группы, как метил, этнл, третбутил, n - мстоксибснзил, которые легко отщепляются при кислотном или щелочном гидролнзе.
Однако удаление загцитной группы в ходе процесса нс обязательно.
При хлорировании целесообразно применять сухой органический растворитель, который не влияет на ход реакции, растворяет эфир пенициллина G u смешивается с водой. Для этой цели можно использовать бензол, толуол, хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, этиловый эфир. Полученные имидохлориды общей формулы где Н, имеет вышеуказанные значения, в противоположность известным соединениям, содержащим имидохлоридные группы, очень устойчивы в воде. При проведении реакции элиминирования, поскольку связь иэоксазолилового радикала с пенициллиновым ядром очень прочная, в качестве побочного продукта получается N - замещенный фснилацетамид. Одновременно может происходить раскрытие лактамного кольца. Для усгрансния этих побочных реакций надо варьировать условия проведения реакции элиминирования, подбирая соответствующий амин, рас воритсль и т.п.
Органический растворитель для реакции элиминирования нс должен оказывать влияния на реакцию, в особенности на реакцию эпимсризапии или расщепления Р лактамного кольца пснициллинового ядра. Кроме того, растворитсль должен растворять изоксаэолизпгенициллиновый эфир, не смешиваться с водой, чтобы можно было по окончании реакции удалить амин (разлагающее средство), например первичный амин, путем промывания водой.
Лучше всего использовать бснзол, толуол, хлорофорлг, дихлормстан, дихлорэтан, этилацетат, бутилацетат, этиловый эфир, изопропиловый эфир.
Из аминов можно импольэовать первичные амины, как цнклоалкиламин, фенилалкиламины, как бснзиламин, P - фенилэтиламин, псрвичныс алифатнческие амины, как этил-, и - пропил-, и - бутил-, и° пснтил-, и - гексил, и - гептил, и - октил, каприл-, лаурил-, миристил-, пальмитил- и стеариламин.
Вообще говоря, опасность эпимеризации уменьшается с увеличением числа атомов углерода у используемого амина, при этом также затрудняется разложение образующего я изоксазолилпенипиллинового эфира. Лучше употреблять амины с прямой цепью, содержащие 4-20 атомов углерода. При использовании разветвленных -аминов лучше, если боковые цепи не находятся в a - положении, т.е. боковая цепь должна быть расположена возможно дальше от атома азота. Предпочтительно используются высшие алифатическис амины с прямой целью, такие как лаурил-, миристил-, пальмитил и стсариламин. Амин можно вводить в количестве, эквимолярном количеству диацилпсннциллинового эфира, однако целесообразнее загружать его в
1-2 раза больше, так как в дальнейшем значительно легче удалить избыток амина, чсм нспрорсагиронавший диацилпснициллиновый эфир.
557760
Так как реакция легко идет при низких температурах, то в большинстве случаев нет необходимости в нагревании реакционной смеси, если только речь не идет о весьма низкой реакционной способности диацнлпенишиипшового эфира при взаимодействии с первичным органическим амином. Однако прн использовании вторичного амина рекомендуется вести реакцию при повышенной температуре, вследствие незначительной реакционной способности вторичного амъна.
Бензоилирование путем солъволиза можно осуществить с помощью низших спиртов, как метанол, этанол или смеси указанных спиртов с водой.
Гидролиз, если он необходим, осуществляют путем растворения диацилп нициллинового эфира в соответствующем гидрофильном органическом растворителе, например в диметилформамиде, ацетоне, диоксане, тетрагидрофуране, и последующей обработки кислотой или щелочью.
Перед выделением полученного изоксазолилпенициллинового эфира реакционную смесь промывают разбавленной кислотой и водой для удаления непрореагировавшего амина в виде водорастворимой соли (адцитивьой соли с кислотой) . Так, налример, при использовании первичного алифатического амина образуются в качестве основного продукта изоксазолилпеиициллиновый эфир и в качестве побочного продукта замещенный у азота алифатическим радикалом фенилацетамид. Для отделения образовавшегося изоксазолилпенициллинового эфира реакционную смесь обрабатывают разбавленной кислотой и водой, чтобы удалить первичный алифатический амин в виде водорастворимой (аддитивной) соли, если амин способен образовывать подобную соль, затем пропускают через колонку с адсорбентом (силикагель, глинозем). и элюируют с помощью соответствующей системы растворителей, например, бензол — хлороформ, бензол - этилацетат, и остаток обрабатывают обычными способами. Таким путем можно легко вьщелить из реакционной смеси иэоксазолилпенипнллиновый эфир. Однако на практике продукт реакции поступает в упаренном или лиофиллизированном виде на следуюгцую стадию, где происходит удаление защитной группы изоксазолилпеницилличового эфира.
Если карбоиильная группа пенициллинового кольца защищена низшим алкилом, то элиминирование защитной группы может зачастую привести к разложению молекулы пенициллина. В таком случае изоксазолилпенициллииовый эфир можно использовать в виде конечного продукта без удаления защитной группы. Напротив, когда защитная группа не оказывает влияния на структуру пенициллина и может быть легко удалена, элиминирование можно осуществить известными способами. В том случае, когда защитной группой служат бензил, n - нитробензил, бензигидрил, элиминирование можно осудествить контактным восстановлением.
4О
Пример 1. Получение n - нитробензилового эфира бензклпенициллина.
В 500 мл диметилформамида вводят 74,5 г
55 (0,2 моль) калиевой соли пенициллина G, полученного обычным ферментационным способом, и
39,0 г (0,:8 моль) n - нитробензилбромида. При с
65 С и перемешивании реакция продолжается-4 час.
Для определения конца реакции используют йод60 ныи метод тонкослойной хроматографии на пласти5
С другой стороны, когда защитным радикалом служат фенацил í n - бромфенацил, элиминирование можно осуществить с помощью тнофеноксида или тиофенолята натрия. В этом случае тиофенолята загружают вдвое больше, чем требуется по стехиометрни (в пересчете на диацилпенициллин).
После одновременно протекающих дебенэоилирования и деэтерификации получают свободный изоксаэолилпенициллин.
Контактное восстановление газообразным водородом обычно проводят в инертном органическом растворителе, например в этилацетате, бутилацетате, хлороформе, дихлорметане, бензоле, толуоле, этиловом эфире, в присутствии катализатора-палладнй, нанесенный на активированный утоль.
Реакцию лучше вести под атмосферным давлением.
Реакция с л - иитробензиловым радикалом идет быстрее, чем с бензиловым, так как первый легче и проще элиминируется.
Полученный при восстановлении изоксазолилпенициллин содержится в реакционной смеси в виде свободной кислоты. Его можно выделить обычными способами, применяемыми при получении пенициллина G и пенициллина, в виде нетоксичной соли. Так, например реакционную смесь нейтрализуют раствором натриевой или калиевой соли 2этилгексановой кислоты в и - бутаноле или бутилацетате, с образованием соли, нерастворимой в растворителе. Или же реакционную смесь обрабатывают кислотой и водой и нейтрализуют водным раствором едкого натра или едкого кали для экстрагирования целевого продукта. Также продукт реакции в виде калиевой или натриевой соли можно выделить непосредственно путем лиофилизации.
Продукт можно получить обычным методом осаждения в виде соответствующей водонерастворимой соли с амином, например NN - дибенэилэтилендиамииом.
Элиминирование фенацила, и - бромфеиацила и подобных радикалов с помощью тиофеноксида натрия можно осуществить известным способом. В этом случае реакцию с тиофеноксидом натрия проводят в среде соответствующего инертного органического растворителя, например диметилформамида, тетрагидрофурана, дио.-.сана, и легко выделяют изоксазолилпенициллин в виде натриевой соли.
Натриевую соль можно легко выделить добавлением в реакционную массу по окончании реакции соответствующего растворителя, например ацетона.
557760 нах с силикагелем. Отсутствие и - нитробензилбро мида свидетельствует об окончании реакции.
После охлаждения приливают 300 мл бензола и обрабатывают реакционную смесь последовательно несколько раэ водой, 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия и водой, удаляя растворнтель и непрореагировавшую калиевую соль пенициллина
G. Бензольную фазу сушат над безводным сульфатом натрия и затем подвергают лиофильной сушке.
Получают 63,6 г (67 7%) n - нитробенэилового эфира пенициллина.
На хроматограмме для укаэанного продукта (растворитель бензол-этилацетат, 10:1) обнаружено
1 пятно.
Найдено, %: С 58,93; Н 4,87; N 8,90.
С2 3 Н 2 3 2 06 $Вычислено,%: С 58,84; Н 4,90; N 8,96.
Пример 2. Аналогично примеру 1, заменив инитробензилбромид на и - бромфенацилбромид, получают n - бромфенациловый эфир бензилпенициллнна.
Найдено,%: С 54,62; Н 4,69; N 5,49; Вг16,01.
Сг 3 Нз з BrN Oa S.
Вычислено, %; С 54,87; Н 4,60; и 5,56; Вг
15,87.
Пример 3. Получение n - нитробензилового эфир N - (3- фенил- 5- метил- 4- изоксаэолил)бензилпенициллина.
K раствору 23,3 r (0,05 моль) n - нитробензилового эфира бензилпенициллина в 100 мл бенэола при пере мешивании и охлаждении добавляют
16,2 мл (0,2 моль) сухого пиридина, затем в течение 30 мин приливают по каплям раствор 10,5 г (0,0525 моль) пятихлористого фосфора в 20 мл сухого бенэола.
Выдерживают 1,5 час при 0 С-, отфильтровывают хлоргидрат пиридина, маточник быстро обрабатывают четырьмя порциями 1 н. водного раствора бикарбоната натрия и двумя порциями воды для удаления непрореагировавшего пятихлорнстого фосфора и образовавшейся хлорокиси фосфора.
Охлаждаемый льдом бензольный раствор сушат над безводным сульфатом натрия, при комнатной температуре и перемешивании добавляют в один прием
l6,9 г (0,075 моль) натриевой соли 3 - фенил - 5-метил -. изоксазол - 4 - карбоновой кислоты. Через
20 час реакция практически заканчивается.
Реакционную смесь обрабатывают последовательно 0,5 н. соляной кислотой, 1 и. бикарбонатом натрия, насыщенным раствором поваренной соли и водой для удаления непрореагировавшей 3 - фенил5 - метилизоксазол - 4 - карбоновой кислоты, маточник сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме.
Остаток пропущают через колонку, заполненную 250 г силикагеля, и элюируют смесью бензолзтилацетат (10:1). n - Нитробенэиловый эфир и - (3- фенил - 5 - метил - 4- нзоксазолил) - бенэилпенишпппша содержится в первых фракциях, которые собирают и подвергают лнофильной сушке.
Получают 7,51 г (выход 57,3%) сухого продукта. (а) = -194 (с= 1; CHCf ).
Найдено,%: С62,49; Н4,57; N 8,76.
5 Сз l Нзо йвОв S.
Вычислено,%: С 62,38; Н 4,62; N 8,56.
Ф
Hpимер4.п-Нитробенэиловыйэфир N- (3-(2 - хлорфенил) - 5 - метил - 4- иэоксазолил)-бензилпенициллинв получают, как s примере 3, используя натриевую соль 3 - (2 - хлорфенил) .- 5метнлизоксазол - 4 - карбоновой кислоты вместо натриевой соли 3 - фенин - 5- метил- изоксазол - 4
- карбоновой кислоты. Выход 51 6%.
Найдено, %: С 59,43; Н 4,32; и 8,00
15 Сзв Нзо СВМ40в $
Вычислено,%: С 59,26; Н4.24; N 8,13.
Пример 5, и - фромфенациловый эфир N - (3- фенил - 5 - метил - 4- изоксазолил) - бенэилпенициллина получают, как в примере 3, используя
2О вместо fl - нитробензилового эфира 2 - и - бромфенациловый эфир бензилпенициллина. Выход 52,3%.
Найдено,%: С 58,47; Н4,29; и 5,95; Br 110.
Сзз НзоВгйзОг$.
Вычислено, %: С 58,66; Н 4,22; N 5,86; Вг
2з 11,) 5.
П р имерб.л- Бромфенациловый эфир й- (3- (2 - хлорфенил) - 5- метил - 4- изоксаэолил11
-бензилпенициллина получают из 2 - и - бромфенацилов ого эфира бенэилпенициллнна и натриевой соли 3 - (2 - хлорфенил) - 5 - метил - 4« изоксазолкарбоновой кислоты аналогично примеру 3. Выход 46,5%.
Найдено,%: С 55,62; H3,98; N 5,43.
Сз g Нз 9 ВгС!з NOa $. з5 Вычислено, %: С 55.,97; 3,89; N 5,59.
Пример 7. Метиловый эфир N - (3 - фениь
- 5 - метил - 4 - изоксазолил) - бензилненициллина получают, как в примере 3, используя метиловый эфир . бе нзилпенициллина вместо . л
4р нитробенэилового эфира бензилпенициллинв.
Выход 67,1%.
Найдено,%: С 62,88; Н 5,11; N 7,79.
Сз в Нзъ ИзОв$
Вычислена,%: С 63,02; Н 5,10; N 7,87.
45 Метиловый эфир бензилпенициллина получают при обработке калиевой соли пенициллина G, полу-, ченного ферме нтационным способом, диазометаном.
Пример 8 . Как в примере 3, используя
5О метиловый эфир бензилпенициллина и натриевую соль 3 - (2 - хлорфенил) - 5 - метил - изоксазолкар.
/ боновой кислоты вместо n - нитробензилового эфира бенэилпенициллина и натриевой соли 3фенил - 5 -метилизоксазол - карбоновой кислоты, g получают метиловый эфир N - (3 ° (2 - хлорфенил)
- 5 - метил - 4- иэоксазолнл) - бензилпенициллина.
Выход 58,8%.
Найдено,%: С 59,33; Н4,63; N745; СВ6,23.
Сзв НзвС!ЙзОв$
6о Вычислено, %: С 59.20; Н 4,61; N7.,40; CP
6,24.
557760
Пример 9. Получение n - нитробензилового эфира - 3 - фенил - 5 - метил - 4- изоксазолилпеиициллииа.
К раствору 12,5 r (0,02 моль) n - нитробензилового эфира N - (3 - фенил - 5 - метил - 4-изоксаэолил) - бенэилпенициллина в 100 мл сухого бенэола при комьатной температуре и перемешивании прикалывают 4,84 мл (0,04 моль) цнклогексиламина. Реакция заканчивается примерно через
3 час. В ходе реакции отщепляется фенилацетильная группа и образуется N - циклогексилфенилацетамнд.
Реакционную смесь промывают 0,5 н. соляной кислотой, затем водой для отделения непрореагнровавшего циклогексиламнна (в виде его водорастворнмого хлоргидрата). Маточннк сушат над безводным сульфатом натрия и упарнвают в вакууме.
Остаток (около 22,8 г)- маслянистое вещество, растворяют в сухом бензоле, раствор фильтруют через селлаит. Фильтрат упаривают и пропускают через колонку, заполненную 200 г (60 — 80 меш) силикагеля, элюируя смесью бензолэтилацетат (5:1}. Фракции, содержащие целевой продукт, подвергают лнофнпьной сушке. Получают 7,56 г (70,4%) продукта.
Найдено, %: С 57,98; Н 4,58; N 10,52.
Сг ь Н34 ИЯОт $
Вычислено, : С 58,19; Н 4,51; N 10,44.
Дополнительно получают 726 мг и - нитробензнлового эфира N - (3 - фенил - 5 - метил - 4изоксаэопил) - бенэилпенициплииа.
Пример 10, Получение и - нитробенэипового эфира N - (3 - (2 - хпорфенил) - 5 - метил - 4l изоксазолил) - пенициллина.
К раствору 13,11 г (0,02 моль) n - нитробензилового эфира N - (3 - (2 - хлорфенил) - 5 - метил - 4-изоксазолип) - бензилиенициплина в 100 мл сухого бензола прикалывают 4,84мл (0,04 моль) циклогексиламина при комнатной температуре и перемешиванни. Контроль за реакцией осуществляют с помощью тонкослойной хроматографии на силнкагеле (гндроксамовый способ). Реакция заканчивается практически через 3 час. В ходе реакции отщепляется фенилацетильный радикал и образуется побочный и - циклогек снлфенилацетамид.
Реакционную смесь обрабатывают, как указано в примере 9, и получают 7,50 r продукта в лиофилиэованном виде. Выход 66,6%.
Найдено,%: С 54,45; Н 4,13; N 9,67; СР6,45.
Сэв H>3СИч40т$
Вычислено,%. С 54,69; Н406; N9,81; Себ,21.
Пример 11. и - Ннтробензиловый эфир 3-фенил - 5 - метил - 4 - изоксазолнлпеннциллина получают аналогично примеру 9, используя вместо циклогексиламина бензнламнн. Выход 65,8%.
Найдено,%: С 57,99; Н 4,53; N 10,51, Сг ь Н24 й4 От S
Вычислено,%: С 58,19: Н4,51; N 10,44.
Пример 12. n - Нитробенэнловый эфир N - (3(2 - хлорфенил) - 5 - метилизоксазолнл) - пенициллина получают, как в примере 10. Выход 68,4%
Ужг тип» з, 764-77 г., т. 250, Найдено,%: С 54,32; Н4,07; N 9,72; СР6,30.
С На3СЬ ОтЗ
Вычислено, %: С 54,69; Н4,06; и 9,81; Cf6,21.
Пример 13. Аналогично примеру 9 получают
n - бромфенациловый эфир 1ч - (3 - фенил - 5метил - 4 - изоксазолил) - пенициллина, используя в качестве одного из исходных веществ n - бромфенациловый эфир N - (3 - фенил - 5 - метил - 4„нзоксазолил) - бензилпеннциллина вместо его n30 нитробензнлового эфира. Выход 65,8%.
Найдено,%: С 54,92; Н 4,28; N 6,92; Вг 13,44..
С» Н34 Вг1Ч30ь$.
Вычислено, С 54,19; Н 4,04; N 7,02; Br 13,55.
Пример 14. и - Брофенациловый эфир N - (315 -(2 - хлорфенил) - 5 - метилизоксазолил) - пенициллина получают, как в примере 10, используя пбромфенацнловый эфир и - (3 - (2 - хлорфенил)5 - метил - 4 - изоксазолнл) - бензилпенициллина вместо и - нитробензилового эфира N, - (3 - (2 20 -хлорфенил) - 5 - метил - 4 - иэоксаэолил) бензилпенициллина.
Найдено,%: С 51,92; Н 3,64; N 6,87.
С2 7 H 2 3 5r С1И3Оь $.
Вычислено,,4: С 51,24; Н 3,66; N 6,64.
25 Пример 15. Метиловый эфир N - (3- фенил-5 - метил - 4- изоксаэолил) - пенициллина синтезируют, как в примере 9, используя вместо п
- нитробеизилового эфира N - (3 - фенил - 5 - метил
- 4 - нзоксазопнл) - бензиппеницнллина метиповый эфир N - (3 - фенип - 5 - метил - 4 - изоксаэолил)
- бензиппенициппина. Выход 74,5%.
Найдено,.к с 58,0; Н 5,21; N 10,13.
Cxo Hz i 1 305$.
Вычислено,%: С 57,82; Н 5,09; N 10,11.
35 Пример 16. Метиловый эфир N - (3 - (24хлорфеннл) - 5 - метил - 4 - изоксазолил)
-пенициллина получают аналогично примеру 10, используя вместо п-нитрофенипового эфира N- (3 (2 - хлорфенил) - 5 - метил- 4- изоксазолил)
40 - бенэилиеиицнилина метиловый эфир й- (3-2 - хпорфенип) - 5 - метил - 4 - изоксазолнл) - бензнленициллина.
Найдено, %: С 53,31; Н 4,55; N 9,42; Сг.8 02.
С3о Н3о С1йэ03 S.
Вычислено, %: С 53,39.Н4,48; N 9,34; СЕ7,88;
Пример 17. Получение N,N - дибензилэтилеидиаминовой соли N - (3 - фенил - 5 - метилнзоксазолил) - п:нициллина.
К раствору 2,68 г (5 ммоль) n - нитробензилово
50 го эфира N - (3 - фенил - 5 - метил - 4нзоксазолнл) - пенициллина в 30 мл сухого этилацетата приливают 1,40 мл (10 ммоль) триэтнламина н гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении, используя в качестве катаS5 лизатора Зг палладня на активнрованном угле.
Реакция заканчивается примерно через 1 ис.
Катализатор отфильтровывают, фнльтрат экстрагнруют несколькамн порциями (по 30 мл воды, к экстракту (рН 6,8} приливают водный раствор N,N60 "цибензилэтиленднамннднацетата. Образующийся, осадок отфильтровывают, промывают водой, су557760
35 шат, получают 2,56 r N,N - дибензилэтилендиамино вой соли N - (3 - фенил - 5 - метил - 4-изоксазолыл)
- пенициллина. Выход 49,0%.
Титр полученного продукта почти совпадает с титром N,N - дибенэилэтилендизминовои соли, ао лучеыной из имекнцегося в продаже оксацилина.
Найдено,%: С 62,53; Н 5,67; N 10,70.
СтфНтейзОв$ю 2СтвНзйд.
Выптслеыо,%: С 62,17; Н5,60; N 1074.
Пример 18. Получение натрневой соли N (3; 10 феыыл - 5 - метыл - 4 - иэоксазолил) - пенициллина.
В раствор 2,82 r (5 моль) и- бромфенилового эфира И (3 - фенил - 5 - метил - 4 - изоксазолил) - пенициллина в 25 мл диметилформамида вносят 1,32 r (lO ммоль) тиофеноксида чатрия и выдерживают
30 мин при комнатной температуре.
Раствор выливают в 500 мл ацетона, перемешивают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат и получают 1,42 г целевого продукта. Выход 67,1%. 20
Найдено,%: С 54,33; Н4,34; N 9,75.
С, 9 Н s NaN305 S, Вычислено,%: С 54,89; Н4,28; и 9,92.
Пример 19. Получение и И - дибензнлэтилендиаминовой соли N - (3 - (2 - хлорфенил) - 5 - 25
- метил - 4 - нзцксазолил) - пенициллина.
В раствор 2,86 г (5 ммоль) и - нитробензилов го эфира N - (3- (2 - хлорфенил) - 5 - метил - 4I
-moKcawrma) - пенициллина в 30 мл сухого этилацетата вносят 1,40 мл (10 ммоль) трнэтиламина и 30 гидрируют, как в примере 17, Реакция длится примерно 1 час. Реакционную смесь обрабатывают, как в примере 17, и получают 2,48 г целевого продукта в виде очень тонкого порошка. Выход 44,6%. Чистота
92,5% (биоаналиэ) .
Найдено, %: С 58,44; Н 5,15; Р1 10,01; Cg
6,22.
C> q Нт 8C4 йз Ов S.
Вычислено, %: С 58,32; Н 5,08; N 10.08 С в6,38, Пример 20. Получение натриевой соли N - (3- (2 - хлорфенил) -5 - метил - 4 - изоксаэолил)(-ПЕНИ ЦИ ЛЛ ИНЗ.
К раствору 2,99 г (5 ммоль) n - бромфенилового эфира N - (3 - (2 - хлорфенил - 5 - метил - 4( изоксазолил) - пенициллина в 25 мл диметылфор- 45 мамида добавляют 1,32 r (10 ммоль) тиофеноксида натрия. Через 20 мин раствор приливают к 500 мл ацетона и перемешивают, Осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат и получают 1,37 r целевого продукта.Выход 60 0%.
Найдено, %: С 53,08; Н 4,20; N 9,79; С 8,23.
C> y H 7 С!йайз Ов $.
Вычислено,%: С 53,59; Н4,02; N9,87; СЕ833.
Пример 21, Получение натриевой соли Я- (3- фенил - 5 - метил - 4 - изоксазолил) - пенициллина.
В раствор 35,84 г (0,05 моль) n - бромфенацилового эфира N - (3 - феннл - 5 - метил - 4изоксазолил) - бензилпенициллинз в 200 мл сухого хлороформа прикалывают 7,39 мл (0,075 моль) ибутиламина, Реакция, в ходе которой отщепляется фенилацетил и образуется побочный N - н - бутилфенилацетамид, заканчивается через 3 час.
Реакционную смесь обрабатывают, как в примере 10. Получают небольшое количество маслянистого вещества, которое растворяют в сухом бензоле и пропускают через колонку, заполненную
500 r силикагеля (60 — 80 меш), используя для элюирования смесь бензол-этилацетат (5:1). Полученные фракции хроматографируют на силикагеле (гидроксамовый способ) . Фракции, содержащие и-бромфенациловый эфир N - (3 - фенил - 5 - метил.4 - изоксаэолил) - пенициллина„упарнвают в вакууме. Концентрат растворяют в 75 мг диметилформамида и постепенно добавляют в раствор 6,6 г (0,05 моль) тиофеноксида натрия. Реакцию ведут при 0 С в течение 1 час. По окончании реакции приливают 600 мл метилизобутилкетона, реакционную смесь промывают 0,5 н. соляной кислотой, затем водой. Содержащийся в метилиэобутилке° òoHoâoé фазе 1ч - (3 - феиил - 5 - метил - 4-Изоксазолил) - пенициллин нейтрализуют и экстрагируют минимальным количеством бикарбоната натрия. Экракт подвергают лиофильной сушке и получают10,0 г (51 5%) целевого продукта.
Найдено,%: С 55,14; Н 4,12; N 9,77.
СтgНтвйайзО,S.
Вычислено, С 54,89: H4,28; N 9,92
Пример 22. Получение натриевой соли
N- -(3 - фенил - 5 - метил - 4 - иэоксазолил)- пенициллина.
К раствору 35,84 г (005 моль) и - бромфенацилового эфира N - (3 - фенил - 5 - метил - 4 - изоксазолил) - бенэилпенициллнна в 50 мл сухого хлоь роформа прн 2 — 4 С и перемешивании в течение T час прикалывают раствор 12 г (0,05 моль) лауриламина в 50 мл сухого хлороформа, выдерживают 1 час, приливают 100 мл сухого бензола и добавляют
15 г силика геля (60 — 80 меш) . Перемешав 40 мин, упарив фнльтрат в вакууме, концентрат смешивают с бензолом и пропускают через колонку с 500 r силикагеля (60 — 80 меш), используя для элюырования смесь бенэол-этилацетат (10:1). Элюаты упаривают в вакууме, остаток омыляют тиофеноксидом натрия и после обработки, как в примере 21,по. лучают целевой продукт в лиофилизованном виде.
Выход 9,8 г (50,1%).
Пример 23. Получение натриевой соли
И- (3- фенил-5- метил-4- изоксаэолил) -пенициллина.
К раствору 35,84 г (0,05 моль) и - бромфенацилового эфира N - (3 - фенил - 5 - метил - 4 - изоксазолил) - бензилпенициллина в 100 мл сухого хло- . роформа прикалывают раствор 19,25 г (0,075 моль) стеариламина в 80 мл сухого хлороформа (растворео ние при 0 С н перемешивании). Реакция длится
3 час. Реакционную смесь пропускают через колонку, заполненную 1 кг силнкагеля (60 — 80 меш), промывая хлороформом. Сначала выходят N- стеарилфенилацетамид и и-бромфенациловый эфир N - (3557760
14
25
35
И
- фенил - 5 - метилизоксаэолил) - пенициллина. Фракции, содержащие целевой продукт, собирают вместе и упаривают в вакууме. К полученному концентратч добавляют тиофеноксид натрия для омыления.После обработки, как в примере 21, получают целевой продукт в лиофилизованном виде. Выход 10,0 г (51.1%) .
П р и и е р 24. Натриевую соль N - (3 - (2 «
-хлорфенил) - 5 - метил - 4 - изоксазолил)
-пенициллина получают аналогично примеру 21 из и .- бромфенацилового эфира 1ч - (3 - (2
-хлорфеннл) - 5 - метил - 5 - иэоксаэолил) - бенэилпеницнллина. Выход 47,8%. чистота 78,5%.
Найдено, %: С 54,02; Н 3.,90; N 10,04; Ct
8,45.
Ci e Hi vCfNRNaOs S
Вычислено, %: С 53,59; Н 4,02, N 9,87; С08,33.
Пример 25. Как в примере 22, из 1/
-бромфенацилового эфира N- (3- (2- хлорфенил)-5 - метил - 4 - изоксазолил) - бенэилпенициллина, получают натриевую соль 1ч - (3 - (2 - хлорфенил)l
-5 - метил - 4 - иэоксазолил) - пенициллина. Выход
45,4%. Чистота 91,5%.
Пример 26. Получение натриевой соли 3- (2
- хлорфенил) - 5 - метил - 4- иэоксазолилпенициллина.
К раствору 37,55 г (0,05 моль) и - бромфенацилового эфира й- (3- (2- хлорфенил) - 5- метил
4 - нзоксаэолил) - бенэилпенцнллнна в 40 мл сухого хлороформа прнкапывают в течение 30 мин
l8,9 г (0,07 моль) стеариламина, растворенные при
0 С и перемешивании в 160 мл сухого хлороформа.
Через 1,5 час реакционную смесь с хлороформом пропускают через колонку, заполненную 600 г силикагеля (60-80 меш), затем элюируют смесью бенэол- хлороформ (1: 1) . Сначала выделяется N
-стеарилфенилацетамнд, затем и - бромфенациловый
I эфир N - (3 - (2 - хлорфеинл) - 5 - метил - 4-изоксазолил) - пенициллина, Фракции, содержащие целевой продукт, упаривают в вакууме, остаток обрабатывают тиофеноксидом натрия, как в примере 21. Получают целевой продукт в лиофилиэованном виде. Выход 9,2 г (43,2%), чистота 92,8%.
П р и ме р 27. Получение натриевой соли N- (3
° фенин - 5 - метил - 4 - изоксазолил) - пеницилК раствору 32,7 г (0 05 моль) n - нитробензнлового эфира N - (3 - фенил - 5 - метил - 4-иэоксазолил) - бензилпенициллина в 100 мл сухого хлороформа прикалывают раствор, полученный растворением прн 0 С и перемешивании 19,25 r (0,075 моль) стеариламнна в 80 мл сухого хлороформа. Реакция продолжается 3 час.
Реакционный раствор с хлороформом пропускают через колонку, заполненную 1 кг силикагеля (60 — 80 меш), затем элюируют смесью бенэол-хлороформ (1:1). Фракции, содержащие и - нитробензиловый эфир N - (3 - фенил - 5 - метил - 4«изоксаэолил) - пенициллина, упаривают в вакууме.
Раствор концентрата в 180мл сухого этнлацетата гндрируют при комнатной температуре в присутствии 20 г катализатора (5% палладия на активированном угле). Реакция длится 1 час. Катализатор отфильтровывают, фильтрат экстрагируют 5%-ным водным раствором бикарбоната. Экстракт подкисляют фосфорной кислотой до рН 2 при низкой температуре, затем экстрагируют метилизобутилкетоном, Экстракт промывают водой, вновь экстрагируют (прн нейтральной реакции) минимальным
>0 количеством водного раствора бикарбоната. Экстракт подвергают лиофильной сушке и получают
6,9 r целевого продукта. Выход 35,3%. Чистота
92,5%, Найдено, %: С 55,03; Н 4,23; N 9,84.
15 С, q Hqq NqOqSNa.
Вычислено,%: С 54,89; Н4,28; N 9,92.
П р и мер 28. Получение натриевой соли й- (3- (2 - хлорфенил) - 5 - метил - 4 - иэоксаэолил)I
- пенициллина.
20 К раствору 35,45 г (0,05 моль) n - нитробенэилового эфира N - (3 - (2 - хлорфенил) - 5 - метил-4 - изоксаэолил) - бенэилпенициллина в 50 мл сухого хлороформа в течение 30 мнн приканывают раствор, полученный растворением 18 9 г (0,07 моль) стеари>.амина в 150 мл сухого хлороформа при 0 С н перемешиванмн, через 1,5 час после этого смесь пропускают через колонку, заполненную 600 г силикагеля (60-80 меш), применяя для растворения основного вещества хлороформ, Элюируя смесью бензол-хлороформ (1 1), собирают фракции, содержащие n - нитробензиловый эфир и - (3 - (2 (хлорфенил) - 5 - метил - 4-изоксазолил) - пенициллин, и упаривают в вакууме.
Концентрат гидрнруют, как в примере 27. Получают целевой продукт в лиофнлизованном виде. Выход
31%.
П р и и е р 29, Получение фенгцилового эфира
N (3 - фенил - 5 - метил - 4 - изоксазолил)-пенициллина.
К раствору 31,9 r (0,05 моль) фенацилового эфира N (3 - фенил - 5 - метил - 4- изоксаэолнл)-бензилпенициллина в 165 мл перегнанного ацетона прикалывают при 0-3 С и перемешнваннн в течение
15 мин раствор 6,93 г (0,0525 моль) тнофенолята натрия в 15 мл перегнанного диметилформамида, Через 30 мин приливают 130 мл бенэола и промывают раствор 250 мм 1 н. с,ляной кислоты (pH 2), затем 250 мл воды для отделения непрореагировавшего тиофенолята и основной части диметилформамида. Затем органическую фазу промывают тремя порциями 1н. водного раствора бнкарбоната. для удаления побочного N - (3 - феннл - 5 - метил«4 - изоксазолил) - пенициллина. Маточник промывают двумя порциями воды по 60 мл, сушат над безводным сульфатом натрия н упарнвают, Остаток трижды промывают петролейным эфиром для удаления тиофенилового эфира фенилуксусной кислоты. Полученный кристаллический продукт отфильтровывают и сушат. Получают 17,8 г целевого продукта т пл 118-121 C Выход 67 1%
$57760
16
Найдено,%: С 62,47; Н 4,83; N 8,06.
Сг > Нг з Из 0 8.
Вычислено,%, С 62,41; Н 4,87; И 8,09.
Пример 30. Для получения фенацилового эфира N - (3 - (2 - хлорфенил) - 5 - метил - 4I иэоксазолил) - пенициллина вместо фенацилового эфира N - (3 - фенил - 5 - метил - 4 - изоксазолил)-бензилпенициллина используют фенациловый эфир
N - (3 - (2)- хлорфенил) - 5 - метил - 4-изоксазолил) - бенз. лпенициллина и проводят синтез, как в примере 29. Выход 64,5%.
Найдено,%: С 58,21; Н4,40; И 7,49.
Сг г Нг4С6Чз06$
Вычислено, %: С 58,53; Н 4,36; N 7,54, Пример 31. Проводя спыт, как в примере 29, и используя вместо фенацилового эфира N - (3-фенил - 5 - метил - 4 - изоксазолил) - бензилпенит з циллина фенациловый эфир И - (3 - (2,6 - дихлорфенил) - 5 - метил - 4- иэоксазолил) - бензилпени)1 пиллина, получают фенациловый эфир N - (3 - (r.,б«дихлорфенил) - 5 - метил - 4 - изоксазолил)
- пенициллина, Выход 49,5%.
Найдено,%: С 54,90; Н 3,91; N 7,09.
Cz q Hz з Сиз 06 S.
Вычислено,%: С 55,10; Н 3,93; N 7,14.
Пример 32. Получение натриевой соли N - (3- фенил - 5 - метил - 4 - изоксазолил) - пеницилК раствору 26,0 г (0,05 моль) фенацилового эфира 3 - фенил - 5 - метил - 4 - изоксаэолилпенициллина в 90 мп перегнанного диметилформамида прыкапывают при 0 С и перемеисивании в течение
15 мин раствор 7,62 г (0,06 моль) тиофенолята натрия в 15 мл диметилформамида и продолжают перемешивать еще 30 мин, Затем прилив 100 мл бутилацетата, реакционную смесь промывают
250 мл lн. соляной кислоты (рН 2) и 250 мл воды для удаления непрореагировавшего тиофенолята натрия и основной части диметилформамида. Органическую фазу дважды экстрагируют 30 мл lн. водного раствора бикарбоната, затем дважды водой.
Объединяют экстракт и промывные воды, приливают 1 н. соляную кислоту до рН 2 и дважды экстрагируют (по 40 мл) этилацетатом.
Этилацетатный экстракт дважды промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия, смешивают с 35 мл раствора, содержащего 10r натриевой соли 2 - этиленгексановой кислоты, в сухом этилацетате, упаривают в вакууме, выпавший осадок отфильтровьвают, промывают сухим этилацетатом и сушат.
Получают 12,1 г (55,2%) целевого продукта, т.пл. 193 — 196 С (разложение) . Активность
860 мкг/мг.
Пример 33. Для получения натриевой соли N- (3- (2- хлорфенил) - 5- метил- 4- изоксазолил)
:пенициллина вместо фенацилового эфира 3 - фе
- 5 - метил - 4 - иэоксазолилпенициллина используют фенациловый эфир И - (3 - (2 - хлорфенил)5 - метил - 4 - изоксаэолил) - пенициллина и проводят синтез, как в примере 32. Выход 48,8%.
Т. пл. 194-197 С (разложение).
Найдено, %: С 47,74; Н 4,03; И 8,87.
С 9Н 1С1ИзОз Na ÍzO
Вычислено, %: С 47,9S; Н 4,02; И 8,83.
Пример 34. Натриевую соль N - -(3 - (2,6) )
-дихлорфенил) - 5 - метил - 4 - изоксаэолил)пеницзптлииа получают, как в примере 32, используя вместо n - нитробенэилового эФира N- (3 фа. нил - 5 - метил - 4 - изоксазолил) - пенициллина натриевую соль фенацилового эфира N - (3 - (2)6дихлорфенил) - 5 - метил - 4 - изоксазолил)-пенициллина. Выход 41,7%.
Найдено,%: С45,03; Н 3,51; N 8,11.
Вычислено, %: С 44,72; Н 3,55; N 8,23.
Пример 25. Получение и - нитробензилового эфира N - (3 - фенил - 5 - метил - 4- иэоксазолил)-пенициллина, В раствор 34,5 r (0,05 моль) - n - нитробензилового эфира И - (3 - фенил - 5 - метил - 4-изоксазолил) - бенэилпенициллина в 170 мл перегнанного ацетона приливают при 0-3 С и перемешивании в течение 15 мин раствор 9,9 г (0,075 моль) тиофенолята натрия в 25 мл перегнанного диметилформамида, выдерживают 30мин и приливают 140 мл бенэола. Промыв 250 мл l u. соляной кислоты (рН 2) и 250 мл воды для удаления непрореагировавшего тиофенолята и основЗ0 ной части диметилформамида, органическую фазу промывают 1 н. водным раствором бикарбоната натрия, затем водой, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Концентрат трижды промывают петролейным эфиром для удаЗ5 ления тиофенилового эфира фенилуксусной кислоты, растворяют в сухом бензоле и подвергают лиофильной сушке. Получают 15,1 г целевого продукта. Выход 57,0%. Т.пл. 64 — 70 С.
Найдено, %: С 58,09; Н 4,48; И 10,51.
40 Сг6Hz4N4QzS.
Вычислено,%: С 58,20; Н4,50; И 1044.
Пример 36. Для получения л - нитробензилового эфира N - (3 - (2 - хлорфенил) - 5 - метил - 4)
- изоксазолил) - пенициллина вместо n - нитробен45 зилового эфира N - (3 - фенил - 5 - метил ° 4-изоксазолил) - бензилпенициллина загружают инитробензиловый эфир И - (3 - (2- хлорфенил) - 5- метил - 4 - изоксаэолил) - бензилпенициллина и проводят опыт, как в примере 33. Выход 50,3%, 50 Найдено, %: С 54,33; Н4,02; N9,78; Ссб,27;
Сг ь Hz з С И40 г$
Вычислено, %: С 54,68; Н 4,04; N 9,8 1 СС 6,20.
Пример 37. Иснользуя вместо n - йитробензилового эфира N - (3 - фенил - 5 -метил - 4И -изоксазолил) - бензилпенициллина л - нитробенэи ловый эфир И - 13 - (6 - дихлорфенил)
-5 - метил - 4 - изоксазолил) - бенэилпенициллина, нил- аналогично примеру 35 получают и - нитробензиловыи эфир И - (3- (2,6- дихлорфенил) - 5 - метилI ) о0;- 4 - изоксазолил) - пенициллина. Выход 47,8%.
557/60
Найдено, %: С 52,10; Н 7,49; 1ч 9,27; Сг.10,89.
С„Н„С8. 1,0,$.
Вычислено, %: С 51,51; Н 7,66; и 9,25; Cg
11,71.
П р и м ер 38. Получение натриевой соли й- (3- фенил - 5 - метил - 4 - изоксазолил) - пенициллина.
Раствор 15,6 г (0,028 моль)и - нитробензилового эфира N - (3 - фенил - 5 - метил - 4изоксазо