Мостиковые соединения кобальта с 1,3диаминоизопропанолом и диэтаноламином, проявляющие антидотно-лечебное свойство при отравлении фосфорорганическими пос] тицидами и способ их получения

Патент 558923

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 558923 (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) 3 »«o04.05.75 (2>) 2130020/04 с присоединением заявки М (23) Приоритет (43) Опубликовано 25.05.77.Б|оллетень Ме19

2 (51) М. Кл

С 07 Р 15/06

С 07 С 91/04

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изооретений

M открытий (53) У ДК 547. 257. 3 ...07 (088.8) (45) Дата опубликования описания. 05.08.77 (72) Авторы изобретения

В, Н. Евреев, С. B. Мурашко, Э. И. Синявская и Л. М. Сасинович

Всесоюзный научно-исспедоватепьский институт гигиены и токсикопогии пестицидов, полимерных и ппастических масс (71) Заявитель (54) МОСТИКОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ КОБАЛЬТА

С 1,3-ДИАМИНОИЗОПРОПАНОЛОМ И ДИЭТАНОЛАМИНОМ, ПРОЯВЛЯЮШИЕ

АНТИДОТНО-ЛЕЧЕБНОЕ СВОЙСТВО ПРИ ОТРАВЛЕНИИ ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИМИ

ПЕСТИБИДАМИ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Со,ЕИН(С,Н„О)Д(КН,СН,СН(ОН)СН,КНД(Х), Н,О

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к комплексам кобапьта с 1,3-диаминоизопропанопом и диэтанопамином смешанного типа.. аормупы

Со,1ИН(с,Н,О) 7fNH,СН,СН(ОН)СН,КН,)(Х Н,О где Х-анион одноосновной неорганической кислоты, напримерСF или (йС5, содержащим совместно октаэдрический кобальт (1Ц ) и тетраэдрический кобальт (П ), проявпяющиМ антидотно лечебное свойство при отравлении фосфорорганическими пестицидами и способ их получения.

Известно близкое по структуре соединение двухвапентного кобальта формулы (Со(СзнвК(СеН40Н)Д j (Сн)

:которое явпяется антидотом фосфорорганических пестицидов.

Бель изобретения - мостиковые гетерохелаты кобальта с 1,3-диаминоизопропанолом и днэтаноламином формулы

СоДКН(С,Н40)ЛКН,СНеСН(ОН)СК КНД(Х) . Н,О где Х вЂ” анион неорганической одноосновной кислоты совместно содержащие разнородные по конфигурации тетраэдрический кобальт. (и ) и октаэдрический кобальт (Щ ), проявляющие антидотно-лечебное свойство при отравпении фосфорорганическими пестицидами.

Антидотные свойства определяются новой химической структурой мостиковых соединений кобальта с 1,3-диаминоиэопропаip иолом и диэтанопамином, которая выражается формулой.

15 где Х анион одноосновной неорганической киспоты, например CF unu N C9 ..

Дпя определения конфигурации укаэанного комплекса изучены эпектронные спектры твердых веществ и температурная зави-. симость магнитной восприимчивости в ин-20 тервапе 80300оК

Кривая погпощения биядерного хлорида содержит серию интенсивных полос в обйпасти 15000 см и максимум окопо

25 -1

18000 см . В спектре роданида подобные

20 полосы раслэлэжены при i(\! )0 и 18500 см соответственно. Для ca!!n!.:тавиани IIr получены также кривые поглощения известных тетра2- ., 1эдои е.ких комплексов CoC(. н Сэ (!4 С,">) 4 в pacтворах и биядерного соединения 5 СО,(йН(С,),0 !Ä ЬН1СН,CH{0)CH 2 N42)/{NO!3, 64,0 соде-.ржааего шестикоординационьпяе кобальт (lI ) и кобальт {)Ц) в соотношении 1:1, в твердом состоянии.

При сравнении спектров комплексов

CoCl?4è î !НН(С Н4О)глйН СН CH(OH)CH НН)С Н O обращает на себя внимание их сходство в

1- - -* области 13500-17000 см . Аналогично соответствие спектров на участке 1500017500 см наблюдается у соединений

co(l

Свет эг оглощение веществ типа

С 2У,!Н(С Н ОЦГМНяснгСН(ОН)СНгКНЛХ5 420 в коротковолновой части спектров, начиная с 17200 см" для хлорида и с 18000 см для соответствующего роданидного комплекса, такое же,как у биядерного халата

icQz(NH(cгн4О) Мин сн cH(0)cH мнд(мо 3 бн Р

Полосы в этой области отвечают электронному переходу 31;> Т! кобальта (ц!)

Таким образом, электронные спектры нолик рис таллов свидетельствуют о совместном присутствии в комплексах

Сэz(r4H(Cz64ОЯЙ41СНгСН(ОИ) Снг ИН ) Х, ° Н . кооальта (111 ) и тетраэдрического кобальта (Ц ), Этэ заключение находится в полном соответствии с результатами эпреS деленич магпитнэй восприимчивости комплексов и электронными спектрами в ближайшей

ИК-эбласrè.

Данные измерений тэ;«пературнэй зависимости магнитной восприимчивости сэеди40 нений относительным методом Фарадея представлены в табл. 1. Частоты отдельных пэ-

I0c H отнесение полос кобальта (11 ) пэ электронным переходам приведены в табл. 2.

Магнитные и спектральные данные свидетельствуют о том, что в комплексах

Сог1!4Н(С,Н40) Я)44гСН СН(ОН)СН МН {У Н g для иона кобальта (11 ) реализуется тетраэдрическэе окружение с эснэвным тер- Э

4 мом Д Температурная зави .имость 4r

) и Р эбьясняетсч расщеплением эснэвпэгэ уровня в нулевом поле. На искажение кубической симмет рии указывает также наличие компонентаа расщепления термов Т1 (Г) и Т1 (Р) (см. табл.2). Продпэлаг я для окружения кобальта (11 ) симметрию С пэ данным з спектральных и магиrr TI!br!r измерений рас )

СЧИтапл ЛаРаМЕ-РЫ КРИСта,rir!I iI СКЭГЭ ПОЛЯ и химической связи металл-лиганд. (Iåaáõîëèr«o замсгить, чтэ диффузионные спектры отражения биядс рнэ) -.. хлэрида и эданида сэдержат при .! 1750 см слабэ-1

А интенсивные пол ось|, которые отвечают переходу1А Зт в системе термэв

1 кобальra (1Ц ).

На основании изложенного установлена формула предполагаемых соединений. Согласно формуле соединения представляют собой ненасыщенные комплексы, у которых хелат

fCojNH(CгН40)г1(КН СН СН(ОН) СН,NHzj выпэлняет роль бидентатнэгэ лиганда и и коэрдинирован у тетраэдрическэгэ кэбальта (П ) с помощью непэделенных элекгрэнны пар атомов кисл эр эда лепр этонир ованных эксигрупп ДЭА. Два других места в тетраэдре заняты ацидэлигандами. Пэ одному иону хлора и N 09 размещаются во внешней сфере комплексов, чтэ находится в соэтветствии с результатами определения электрэпроводности веществ в метанэльных растворах. Молекулярная электро-5 провэднэсть растворов с кэнцентрацией 10 о моль/л при 20 С для хлэрида сэсгавлят

1 величину 120 ом ° см и для рэданида

-Я 1

85 oM ° см, т. е. отвечает бинарным электролитам, Несколько повышенные значения электропрэвэднэсти мэжнэ отнести . за счет сольвэлиза и делрэтэнизации комплексов.

Таким эбразэм, смешанные кэмплексы

COZEN Н{С,H4C))zljNHzCÊ 1ÑÍ(ОН)СНгйНг jВ Н1 О являются представителями принципиальнэ нового типа мостикэвых соединений, у которых совместно содержатся разнородные пэ конфигурации тетраэдричоский кобальт(113 и эктаэдрический кобальт (111 ) . .В литературе описаны пэлиядерные комплексы топько с однородной октаэдрическэй кэнфигура. цией двух- и трехвалентнэгэ кобальта.

B прикладном отношении соединения со,(я н(с, н„ОЦ ((н,сн, сн(О!!)сн,!44Дх, н, О представляют интерес как реактиватэры фосфэрилированнэй хэлинэстеразы и возможные антидэтно-лечебные средства при отравлениях пестицидами тица ДДВФ.

Для создания модели патологического процесса интоксикации был использован

0,0-диметил-0,2,2-дихлэрви <илфэсфат (ДДВФ) . Это высэкэтэксичный, быстр эдействующий яд, Симпrомы отравления появляютсяя спустя 3-5 мин после введения препарата, клиническая картина протекает бурно. Методика рабэты была следующей. Исследуемые вещества вводили белым крысам (пэ 6-10 животных в каждой группе) внутримышечно спустя 1-3 мин пэсле введения в >келудэк ДДВФ в различных дозах. В

558923 контрольных группах животные попучапи топько Дг .(ВФ. 3areM устанавпивапи ЛД ДДВФ

Бо при печении отравленных крыс препаратами кобапьта и выводипи индекс терапевтической эффективности (ИТЭ) как отношение

ЛД о при печении

EIQ> без лечения.

Исспедование проводипи в сравнитепьном плане на ряду с комплексом

Сог(КН (С, Н„О)ДКНг СНг СК(ОН)СНг Кнг7СР, Н,0 изучали терапевтическую эффективность анапогичных моноячерных соединений трехванентного кобапьта (CofNH (CzH40)z7ENHzCH z CH(0) C H gN H> jf . 9 Н,О

ы двухвапентного кобапьта

$CoECg HgN (Cz H4 0H) J )(СР}

Последний представпен в фармкомитет МЗ

СССР под названием "диалкоб" в качестве антидота фосфор органических пестицидов. г".(пя сравнения были изучены также терапевтические свойства попиядерных гегерохеггатов, совместно содержащих однородные цо конфигурации октаэдрические двух- и трехвапентный кобапьт, формуп СоДКН(С,Н,О)ЯМН,СН,СН(О)СН,NH)j(C<6H,О; и (Co>(N H(Cã zÍ40ÖÜÍãñíãÑÍ(0) СНг Кнг1гИ Р) 6Hzg !

Резупьтаты эксперимента представлены в 30 табл. 3.

Иэ табл. 3 видно, что смешанное инутрикомцлексное соединение

1Со(КН(сгм40)z7(NHzcHгСН(0)СНгйнг7 Знга в усповиях опыта печебными свойствами не обладает. По терапевтической активности комплекс

Coz(NH(CzH40)z7ENHzCH)CH(0H)CHz КНг СРз Н,О значительно превосходит полиядерные сое» динения сог(кн(сгн40)г7(кн,сн,сн (0)сн кнДсРг. 6К,О (a 1,5 раза) и

;(со (кн(с,н40)г7(кн сн,сн(0) снгкн,jzj сР,. бн,о (в 2 раза), а также препарат (Co(c Н К(сгн40Н} g j (сР) (в 1, 37 раза) . С ревнивая конфигурации и физико-химические свойства исследуемых соединений, высокую терапевти- SO ческую эффективность комплекса

;со(кн(с H ОЦ(кн сН сн(ОК}сн кн 7сР н,О можйо отнести за счет присутствия в многD ядерном веществе тетраэдрического атома кобапьта (II ), связанного с другим центрапьным ионом кобальта (III ) с помощью депротонированных по оксигруппам мопекуп аминоспиртов.

Известен способ получения двухъядерных соединений кобапьта с диэтанопамином, закпючающийся B том, что соответствующую сопь двухвапен-.íoãо кобапьта обрабатывают комппексом трехвапентного кобапьта в среде органического растворитепя, Предлагаемый способ попучения мостиковых соединений кобапьта с 1,3-диаминс . изопропанопом и диэтанопамином закпючается во взаимодействии сопей кобапьта (11 ) с гетерохепатами (CofNH(C Н„О)г7(КН,CH CH(0)CH КНД ЗНг0 или (Са(КН(Сгн,ОЦ(КН,СН,СН(О)СМгинглхг ЬН O

kC o)fN H (Cz Hg0}z jг (К Нг СнгСН(0)СНгКНг7г Г (Х)г 6Нга в среде насыщенных водных растворов солей аммония. При этом для получения комплек,са Сог(КН(С,Н„О)г1(КНгСН,CH(OH)СН,NК.,ДС ;Н,() берут соль СоС1> 6Н О в насыщенном спиртовом растворе в избытке дпя получения соединения

Co,(NÍ(С,Н,а},1(КН,СН,eH(OH}СН,КНД(йСЛ), Н,() используют СоС1 6Н 0 и насыщенный водный раствор ИН4КСБ. Выдепение целевого продукта производят известными приемами.

Способ попучения предлагаемых мостиковых комплексов существенно отпичается оТ известного способа тем, что взаимодействие сопей кобапьта (П ) с гетерохепатами проводят в среде насыщенных водных растворов сопей аммония. В этих условиях благодаря обраэовашцо координационных связей оксигрупп диэтанопамина комппекса

Co(NH(С,Н40Ц(КНгСНгСН (0) СН, N Н,) с тетраэдрическим кобапьтом (11 ) происходит протониэация киспорода диаминоиэопропанопа вопреки правилу î Gonee низких значениях рК оксигрупп вторичных спиртов. В результате этого комплекс

Са(КН(СгН40)г7(NHzCHzCH(OH) СН MH j ведет себя как бидентатный лиганд и взаимодействует с тетраэдрическими анионами рС илибг(МСЯС образуя мостиковые соединения типа

2((4 и(2 () гК 7()3 Нг

Синтезированные предлагаемым способом соединения представляют собой мепкокристаппические вещества синего цвета, устойчивые на воздухе. Комплексы, особенно хпорид, легко растворяются в воде, труднее вЂ” в метанопе. В ацетоне и эфире соединения практически не ратворяются. B растворах ионы кобальта (II ), хпора и КСЯ могут быть опредепены копичественно соответствующими реакциями.

Пример 1. Соединение соДКН(сгН,ОЦ(НН СН,СН (ОН}СН,Н Н 27 СР, Н,О

0,76 г (0,002Б мопь) компчекса

1Со(КН(сгН 0)г7(МН СН СН(0)СН ННЩ КЯ раство558923 ряют в 4 мл насьпценного водного раствора (Н„С,смесь отфипьтровывают и по каппям прибавляют к 6 мп насыщенного спиртовс го раствора СоСХ 6Н О. Вскоре появпяется мепкокристаппи геское сине-фиолетовое вещество, его выдепяют на фильтре, 1 промывают этанопом и эфиром, выход 75% т. пп. 205-208 С с разпожением.

Найдено,%: Со (П ) 13,48; 13,53;

Со (ll ) + Co (Ш) 26,95; 27,01; ð

Й 9,48 9,70;С 24,44; 24,52.

Саг СтН, Н О СО Н,О

Вычиспено,%: Со (11 ) 13,53;

Со (И ) +Co (10) 27,06;И 965"; (:324,42, i

Пример 2. Соединение попучают аналогично, используя двуъядерный нитрат (СоДНН(СгН40)г ИНгСНгСН(О)СНгКН гфМОД, 6 Н,О

0,55 г (0,001 мопь) комппекса обрабатывают 2, мп насыщенного водного раствораЯН4Яи затем прибавляют к 3 мп насыщенного спиртового раствора СоС Х> 6Н - О.

Через нескопько минут появпяются сине- фис опетовые кристаллы в виде мелких палс- 25 чек. При добавпении к смеси этанопа количество кристадпов увеличивается. Соедине ние промывают спиртом и эфиром, выход

75%.

Найдено,%: Co. (Д ) 13,46; 13,49; зр

Co (П ) +Co (Щ) 26,92; 27,09;

Й 9,52; 9,64.; C.Р.24,42; 24,57.

Пример 3. Соединение получают также, используя трехъядерный комплекс гСоДИН(СгН40)Д (ИН гСН гСН(О) СНР г1г ("О )гбИ,О .0,80 г (0,001 моль) нитрата растворяют в 3 мп насыщенного водного раствора)(ll> затем по каппям приливают к 5 мп1 4Р насыщенного этанопьного раствора СоС1 К

К6НгО. Сине-фиопетовое вещество промывают спиртом и эфиром, выход 70%.

Найдено,%: Co (II ) 13,47; 13,59;

Co (II ) +Co (Ч1) 26, 94; 27вО 1; (С 24 42i 24 45.

Пример 4. Соединение

Со (ЙН(С Н40)Д(МНгСНгСН(ОК)СНгNH )(МС&) H,G so

0,76 r (0,0025 мочь) хепата

$Co(NH(CгН,О)ДКНгСН,СН(О .)СНгННгУ ЗНгО прибавпяют к 5 мп насыщенного водного раствора Ц(Д С5, Попученный растВор отфипьтровывают и llo каппям припива ют к смеси 0,60 г сопи СоС1 6Н О, 1,5 мл воды и 1 мп насыщенного раствора И Н4 С Г, . В результате образуются папочкообразные синие кристаппы. Вещество выдепяют на фильтре, промывают водой, спиртом и эфиром, выход 80%, т. пп. 178180 С с разпожением.

Найдено,%: Cp (ll) 11,44; 11,52; Со (П) +

4.Со (III) 23, 13,23,27;

Й16,54; 16,63;)(С533,32; ЗЗ,ЗЗ.

Со С, Н, g p О Н О

Вычиспено,%: Со (П ) 11,70;

Со (П ) + Со (III ) 23,41;

N 16,70; N C g 34,61.

Пример 5. Соединение попучают также при действии на 0,55 г (0,001 моль) комппекса: Сог йН(С Н40)ЯНН СНгСН(0)СНгКНД (ИОз) 6НгО

2 мп насыщенного водного раствора МН4СХ.

Смесь отфильтровывают и прибавляют к 2 мп насыщенного водного раствора 8H4NCS, содержащего 0,60 г сопи СоС 6г 6Н О. Сразу же образуется синее вещество, выход 75%.

Найдено %: Co (11 ) 11,76; 11,77;

Co (П ) +Со (Ш ) 23,43; 23,60;

Н 16>61р 16,85рNCS 33>45 33з47

Пример 6. Соединение получают аналогично из трехьядерного нитрата, 0,80 г (0,001 мочь ) комппекса (Co>(N H (C,Н4О)Дг ННгСНг СН(0) СНгй НДД(НО ) 6Н О растворяют в смеси 0,24 r (0,001 моль) сопи СоС1 6 Н О и 4 мп насыщенного водного раствора К Н CP . Полученную

4 смесь отфипьтровывают и Но каплям обрабатывают насыщенным растворомИН4 NC5.

Сразу же образуется синее вещество, выход 70%.

Найдено%: Со (11 ) 11,48; 11,50;

Co (Il ) +Со (III) 23,59; 2360;

g C g 33,4О.

558923 с

t о

О Е

t о (0 (Х) fO О и

О ((00 в (CD

pl ж

О (О м

7 (Г» и (Q

СО

z с х о х

О х о

X о

Г"

О О

< с

С ) О Ж О

0 и Р и

О м с

О о о

Х е4 о о.м о а гс1 O

Й о

Я о

1 X ()

CD (O и)

Л CD О о 0

О о м

1 м, О х

IA м () (2 X! Е к,х о х

О,х,о,ж

;u„„ ж

fo. ) :х,2 о.о

I о о к

Табпица3

Терапевтич c;KQH эффективность соединений кобальта на модели острой интоксикации белых крыс ДДВФ

Составитель О. Смирнова

Редактор О. Кузнецова Техред А. Демьянова Корректор П. Макаревич

Заказ 1615/83 Тираж 553 П од пи сн ое

UHHHHH Государственного комитета Совета Министров СССР по депам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Фипиап ППП "Патент", г. Ужгород, уп. Проектная, 4

Формула изобретения

1. Мостиковые соединения кобапьта с

1,3-диаминоизопропанопом и диэтанопамином формулы

Co (NH(C Н40))(КН CH CH(OH)CH NHÄ(Н О где Х вЂ” анион одноосновной неорганической киспоты, проявпяющие антидотно- лечебное свойство при отравлении фосфорорганическими пестицидами.

2. Способ попучения соединений по п. 1, отпичающийся тем,что coBb кабапьта { II ) подвергают взаимодействию с гетерохепатом о(ИН(С,,Н ОЩИН СН СИ(0) СНгМНЛ 3H ãÎ м C pH(CгН40Ц(КН СН,СН(0)СН ИН Д(Я бН,ОДОПП Со (ЧН(С,Н,О)Д,(МН,СН,СН(0) СН,КНД,) (4, ",0

B среде насышенного раствора соли аммония.