Способ получения производных 1-фенокси-3-аминопропан-2-ола или их солей

Способ получения производных 1-фенокси-3-аминопропан-2-ола или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

Союз Советских

Социалмстиыесккх

Республик (11) 559643

ИЗОБРЕТЕН ИЯ (61), (ополнительпый к патенту

2 (т1) М. Kq

С 07 С 93/06 (22) Заявлено 19.! 2.74 (21) 2085461/04 (23) Приоритет — (121 27.12.73

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам нэооретеннй и открытий (31) 34.590 (,Л) Люксембург (43) Опубликовано- > -- х. т Е>1оллет нь N 19 (45) Дата опубликования описания 16.11.77 (531 УД!(547,263 07 (088,8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Томас Раабе, Отто Грзвннгер, Йосеф 1Польтхольг, Рольф — Эберхард 11итц и Экхард Ш1равен (ФРГ) Иностранная фирма

"Касселла Фарбверке Майнкур АГ (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕ11ИЯ ПРОИЗ11ОДНЬГХ 1- ФЕНОКСИ вЂ” 3-АМИНОНРОПАИ вЂ” 2--ОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ вЂ” Π— алкоксиалкил

-Π— оксиалкнл где .— - = 1 :

8i О ид ц — gH.— (H2- (H

I ) а, ок

А--С11т — алкокси

Изобретение относится к способу получения новых производных 1-фенокси-3- аминопропан-2-ола, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Основанный на известной реакции замещения аминов (1) описываемый способ позволяет получить новые соединения, обладакнцие лучшими свойствами, чем известнью соединения подобного действия (21.

Описывается способ получения производных

1-<Ьенокси-3- аминопропан-2-ола общей формулы I

A ()-(, n 111 — (, H >H-X !

0Н

Я вЂ” водород или метил;

-1ет представляет собой связанный через атом углерода ароматический или квазиароматический 5 ° или 6-членный моноциклический цикл с 1 или 2

10 гетероатомами, причем один иэ гетероатомов представляет собой атом кислорода, азота или серы, и имеющийся в соответствующем случае второй гетероатом представляет собой атом азота, который может еще быль замещен одной или несколькими

1б метильными группаьнт;

R и 83 — водород,i алкил, алкенил, циклоалкил или вместе с атомом азота, с которым онн связаны и нри надобности с дополнительным гетероатомом кислорода нли серы насыщенный 5или 6-членный моноциклический цикл, причем алкилостатки содержат 1 — 4 атома углерода, алкоксиостатки — 1-4 атома углерода алкенилостатки-3 или 4 атома углерода и циклоалкилостатки — 5-7 атомов углерода, 25 илп их солей.

559643

Под соединениями обгцей формулы 1 подразуме ваются также стереоизомеры и оптически активные соединения и их смеси, в особенности рацемат, Предпочитаемые заместители, представленные выражением Hat это остатки пиррола, пиразола, имидазола, фурана, тиофена, тиазола, пиридина, пиридазина, пиримидина и пиразина.

Если заместители Яз и Ra вместе с атомом азота, с которым они связаны, и в соответствующем случае с дополнительным гетероатомом кислорода или серы образуют насыщенный 5- или б-членный гетероцикл, то это, в частности, остатки пирролидина, пиперидина, морфолина и тиоморфолина.

Пригодными для образования солей с соединениями общей формулы 1 являются неорганические и органические кислоты. Подходящими кислотами являются, например, хлористоводородная, бромистоводородная, фосфорная, серная, щавелевая, молочная, винная, уксусная, салицильнаяе бензойная, лимонная, адипиновая или нафталин- 1,5- дисульфокислота.

Для получения соединений формулы 1 1-фенокси-3- амино-пропан-2-ол общей формулы 11 о-Вн -(!K-

ОН где А имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 111

У вЂ” Х где Х имеет указанное значение;

У означает галоген, например, хлор или брс а, и если Х означает то У означает также и -ОН,ОК или ONa. Взаимодействие осуществляется обычно в подходящем растворителе или диспергаторе, в котором растворяют или взвешивают вещества, участвующие в реакции. Такие растворители или диспергаторы представляют собой, например, ароматические углеводороды, например бензол, толуол, ксилол, кетоны, например ацетон, метилэтилкетон, галогенированные углеводороды, например хлороформ, четыреххлористый утлерод, хлорбензол, хлористьп1 метилен, простые эфиры, например тетрапщрофуран и диоксан, сульфоксиды, например диметилсульфоксид, третичные амиды кислоты, например диметилформамид и N-метил-пирролидон. В качестве растворителей применяют, в частности, полярные растворители, например спирты. Подходящими спиртами являются, например, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и т. д. Реакция о осуществляется при температуре от 20 С до температуры дефлегмации применяемого растворителя . или диспергатора. Во многих случаях реакция происходит уже при нормальной температуре

Если Х означает

- С-CH-CQ —.

5

Я ( то ускоряют реакцию путем добавки кислоты, предпочтительно хлористоводородной кислоты.

Примерами других подходящих кислот являются карбоновые кислоты, например муравьиная, уксусная, пропионовая, масляная, сульфокислоты, например бензойная сульфокислота, р-толуолсульфокислота, минеральные кислоты, например серная и фосфорная. Если применяют соединение общей формулы 111, где У ОН, то каталитические количества иислоты, например уксусной или муравьиной достаточны для ускорения реакции.

Если применяют соединения общей формулы II I, где У 0Na, или ОК, то прибавляют примерно

1 моль кислоты. Вместо добавки кислоты можно применять 1 моль кислоты. Вместо добавки кислоты можно применять для ускорения реакции и соединение общей формулы Ill в виде его соли, например в виде пщрогалогенангидрида. Если применяют соединение общей формулы 111, где У

25 означает атом галогена, то можно применять это соединение общей формулы Ill и в виде гидрогалогенангидрида. По предлагаемому способу можно получать кислотно-аддитивные соли соединений 1 . или при добавке связующих кислоты средств. например поташа или соды, свободные амины.

Требуемые исходные соединения общей формуль? Ill представляют собой в зависимости от значения Х или производные пронек- (2) -она-1 общей формулы IV или пропанола- (1) общей форулы .г- 6- 1и — 6 — @et

1 0

В 0 где У имеет указанные значения;

45 Hal означает галоген, в частности хлор или бром, Кислотно-аддитивные соли соединений общей формулы 1 можно получать известным способом иэ компонентов. В общем применение разбавителя ьо является преимущественным, причем получают при избытке кислоты в общем ди- соли соединений формулы 1. Моно-кислотно-аддитивные соли получают или путем определенной добавки только

1 моля кислоты или путем частичного гидролиза ди-кислотно-адцитивных солей.

Пример 1. 5,1 г 1- (р-метоксибутокси-фенокси) -3- аминопропан-2-ола формулы

ccccе-icccclе-е-е, -е «c ccc сне инй

I??1

559643 растворяют в 50 мл этанола, затем добавляют 3,3 никотиноилацетона формулы

10-6н -(О-В1 — 2 3

5 и после добавления 1 капли муравьиной кислоты раствор нагревают 3 часа до температуры дефлегмации, Раствор концентрируют в вакууме. Остается твердьй остаток, которьй один раз перекристаллизовывают из толуола. 10

Таким образом получают 1- (2-никотиноил-1-метилвиниламино) -3- (р-метоксибутокси-фенокси) пропан-2-ол формулы сн 0-(ca 1 -0 0-си -сн-сн -1 нс сн-сО-т

124 2

ОН СН с т. пл. 108 С.

Выход продукта 78% от теоретического.

Требуемый никопшоилацетон можно получать или из этилового эфира никотиновой кислоты и безводного ацетона в присутствии этилата натрия или из ацетилпиридина по следующему способу.

22,4г трет-бутилата калия взвешивают в 150 мл безводного бензола, затем по каплям при перемешивании и температуре 10 С медленно добавляют смесь, полученную из 18,3 г этичацетата и 24,2г

З-ацетилпиридина, после чего смесь выдерживают в течение суток при комнатной температуре. После этого отсасывают, дважды промывают свободным от воды бензолом, затем дважды безводным зтанолом и дважды простым диэтиловым эфиром. В результате получают калиевую соль никотиноилацетона с выходом 77% от теоретического. Из соли калия можно получать с помощью кислого гидролиза практически количественно свободный никотиноилацетон.

Требуемый 1- (р- метоксибутокси-фенокси)-3-аминопропан-2-ол можно получать следующим образом.

Из простого монобензилового эфира гидро- 4О хинона и (4-бром-бутил) - метилового эфира получают нагреванием с ацетоном в присутствии избытка поташа 4- (4-метоксибутокси) -фенилбензиловьй эфир сн.с-(си,l;ohio-c„, с т. пл. 60 — 61 С.

Гидрированием в метанольном растворе (никель Ренея, 50 аги H„ 50 ) получают 4(4-метоксибутокси) -фенол си,o-(oí,) 4о- — ои в виде масла с т, кип. 138-143// 0,1 торр.

Этот фенол можно подвергать взаимодействию с эпихлоргидрином. Полученньй 4- (4-метоксибутокси) -феиилглицидиловый эфир

О сн,o-(сн,1,-o i> o сн, с,н сн „ непосредственно перемешивают 20час при ком. натной температуре с избыточным насыщенным водно-спиртовым аммиачным раствором. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток перегоняют в вакууме. Таким образом получают 1- (4- (4-метоксибутокси)- фенокси1 - 3- аминопропан-2-ол

СН 0-(СН 1 -0-4 Ъ -0-Сй -СК-СН -"МН ои с выходом 57%; т. кип. 207 — 219 /0,1 торр, т. пл.

84 — 88 . После перекристаллизации из толуола или переосаждения из разбавленной соляной кислоты т. пл. 92-93 .

При применении простого Р-бромэтилэтилового эфира вместо (4-бромбутил)- мепшового эфира получают одинаковым образом простой 4- (2-этокси) -фешшбензнловый эфир

0 Н О-(К -О g- д / с т. пл. 35 — 37 и из последнего соответственно указанному способу следующие соединения:

4- (2-этоксизтокси) -фенол

4H5О 42Н4 0 / ОЕ в виде масла; простой 4. (2-этоксиэтокси) -фенилглицидиГ, ловьй эфир

О

Ю,. .,()-C,È-Î Î- Í, 0а-Сн в виде низкоплавкого твердого вещества с т. кип.

135 — 143 /0,1 торра:

1 - (4 - (2 - этокси - этокси) - фенокси) - 3 - амино пропан - 2- ол

, И g,=-p ц -() 0- й;CH-48 -НН 2 5 2 4

ОН с т. пл. 84 — 86 С.

Последний дает после конденсации с никотиноилацетоном 1- (2-никотиноил-1- метилвигшлампно) -3- . (р-этоксиэтоксифенокси) -lIpoпан-2-ол с т. пл. 88-89 С.

Пример 2. Соединение формулы

И ВИ-а0-И -< -0-СН вЂ” СИ-.СН;ИИ, !

ОН растворяют в 50 мл безводного толуола, добавляя

5,7 r безводного поташа, К этой смеси при охлаждении и перемешивании медленно прибавляют смесь из 4,4 r 2-никотиноил-1- метилвинилхлорид-mgpoxnopnIIa формулы

559643

Выход продукта 63% от теоретического.

П р и и е р 4. 2,6 r гндрохлорида l-амино-3-(p-этоксиметилен-фенокси) - .пропан - 2 - ола фор мулы

Стив О СН2 О СН2 СН СНГМИ7 ИС1

ОИ взвешивают в 40 мл этанола. затем добавляют 1,8 r патриевой соли теноил (2) -винилового спирта сО формулы

И МИ-СО- N О— - С «СИ-С>з->N-С <1<-С

ОМ. СИ О 20 с т. пл. 168 С и выходом 81% от теоре1ического.

Пример 3, 6,1 г 1- (р-пиклогексилуреидо-фенокси) -3- аминопропан-2-ола фо1.мулы

11 яв-СО-МН4 Ъ-О-СН,-СН-СН,-мн„

ОН растворяют s 50 ми безводного толуола н добавляют 5,7 г безводного поташа. К этой смеси прн

1еремешивании и охлаждении медленно прибав- рО ляют смесь, полученную из 4,4 г гидрохлорида 1(3-пиридил) -3- хлорбутан-1-ола формулы с т. пл. 103 С.

Вью..слепо,%: С 63,1; Н6,4; и 3,9.

С1 9112 3 1 - 4 S

Найдено,%; С 62,9; Н 6,5; М3,9

Вьиод продукта 91% от теоретического, Требуемую натриевую соль теонил (2)-винилового спирта можно получить сл.:,ую1цим об35 разом.

32 г 2"ацетилтиофеиа и 18г этилового эфира муравьиной кислоты добавляют при еремешивании по каплям в течение 20мин и температуре 10 — 15 С к взвеси 1,3 г метилата натрии в 100 мл

40 абсолютного простого эфира. Затем смесь вьщерживают 29 час при комнатной температуре. Отсасыв ают, остаток промывают небольшим количеством абсолютного спирта и затем простым эфиром. Получают натриевую соль теноил

I (2) -винилового спирта с выходом 95%.

Пример 5. 2,5 r гидрохлорида 1- (р-метоксиметилен-фенокси) -3-. амино-пропан-2-ола формулы

П МИ.-СО-М11 9-О-СН -С11-СИ,-МИ-СН-СИ.1-СН

1г, 011 СИ ОН, „,О (получен из натриевой соли никотиноилацетона, с переводом его сначала газообразным НС1 в пщрохлорид свободного никотиноилацетона и затем тионилхлоридом в пщрохлорид-Р-никотиноил-п-метилвинилхлорида) в 50 мл безводного толуола, после чего дополнительно перемешивают в течение

36 час при комнатной температуре. Затем отсасывают, остаток растворяют в воде...арбонатом натрия доводят до шелочного состояния и раствор трижды экстрагируют хлороформом. Хлороформные экстракты вместе с первоначальным толуольным фильтратом концентрируют в вакууме приблизительно при 14 — 20 торр. В результате повторной перекристаллизации из водного этанола получают 1- (2-никотиноил-1- метилвиниламиио)-3- (р-циклогексилуреидофенокси) -пропан-2-олформулы (получен восстановлением из описанного в примере 2 гидрохяорида 2-никотиноил-1- метилвннилхлорида) в 50 мл безводного толуола, с последую1цим нагреванием смеси в течение 18 час при перемешивании, охлаждают„отсасывают, остаток растворяют в воде и раствор доводят 2 н. соляной кислотой до рН 1. Затем кислый раствор трижды промывают уксусным эфиром, нейтрализуют до рН5, трижды промывают уксусным эфиром, с помощью содового раствора раствор доводят до щелочного значения рН9 и трижды экстрагируют хлороформом. Соединенные хлороформные экстракты высушивают и концентрируют в вакууме, Таким образом получают 1- (р-циклогексил-уреидофенокси) -3- (1-окси-!-пиридил) -3(бутил-3-амино) -пропан-2-ол в виде бесцветного масла формулы и смесь перемешивают в течение суток при комнатной температуре, Затем отсасывают, остаток промывают спиртом, Фильтрат вместе с промывочным спиртом концентрируют в вакууме. Остается масло, которое после длительного вьщерживания получает твердое состояние и подвергается перекристаллиэашги из разбавленного спирта. Получают 1- 1теноил (2)-виниламино) -3- (р-этоксиметилен- фенокси) -пропан-2-ол формулы с нсс-сн; )-с-снс-(A-þí èé-сн.сн-сс-

ОИ,нИ,О-СН,4 -О-СК;СИ-СИ;МК;НС1

ОК взвешивают в 40 мл этанола, затем прибавляют

1,6 г натриевой соли фуроил (2) - винилового спирта формулы (0-Си=он-о а

О и смесь перемешивают в течение суток при комнатной температуре, 559643 с т. пл. 108 C.

Точка плавления состояние — 6=ОН-0

)) m 0

Т. пп. 64 С

Т. пл. 143-145 С

Масло то же

T. пл. 143 С

Т пл 50 С (разложение) То же

После этого смесь перерабатывают аналогично примеру 4. В результате получают 1- (фуроил (2)-виниламнно) -3- (р-метоксиметйлен-фенокси)-пропав-2-ол фор мулы

t 10

Выход продукта 73% от теоретического, Требуемую в качестве исходного продукта натриевую соль фуроил (2) -винилового спирта получают из 2- ацетнлфурана, этилового эфира муравьиной кислоты и метилата натрия аналогично способу получения натриевой соли те поил (2) -винилового спирта, описанному в примере 4.

Пример 6. Соответственно примерам 1-5 получают соединения общей формулы 1, приведенные в таблице.

Прополжение аблицы

Т. пл. 79-51 С ц,о-(бн,) -оT. пл. 179 — 180 С

T. пл. 133 134 С

Масло 1 . пл. 155--157 С

Т. пл. 105-.106 С

-м- « -en N Масло; соль с 0,5 моля

1 I i +) . винной кислоты; ь о Ц О1 и Й 1 11 т. fiJI. 69-70 (ГИГpOCKOI(Ь 5 3

-ii =1п-Со

1 и, иф ен, С M Mf-A) -38.— -йМй; й..2 5 н, Он 1к, 0н. ь асло; соль с 0,5 моля (+) винной кислоты; т. пл. 113 — 118 (разложение1

559643

Точка плавления: состояние

Т. пл. 188--189 С

Т. пл. 102-105 С

T. пл. i 51-152 С вЂ” СН

С 3

Масло

T. пл. !57 — 159 С

Масло. пл. 147 -148 С

Масло

Т. пл. 77--178 (.

Масло й, -СН- СН2- СН

СНЪ ОН м СН3 П одолжение таблицы! пан чеппя ание

Масло

Масло

Масло

Масло — С" сВ 1и

I 3

Щ ОИ М

1!!л1ущжепие >ч6лпл .

1, ил. !6! !63-Г

Т пл !92 !93 Г

T. пл. 118- -1!9 С

1. пл. !07-108 С

Х пл 16S 167 С

559643

17

Продолжение таблипм

Точка плавлении; состоание

Т. пл. 185-183 С

О М-10 3НМасло т. пл 105-10Ь C

Т. пл. 109 — 110 С сн,о- и,—

Масло пл. 124 — 125 С

Масло

То же

55964а

Продолжение таблицы

Точка плавления; состояние

Т... 106 — 107 С

Т. пл. 72 — 74 I

А — CH> — алкокси, — Π— алкоксиалкнл, -Π— оксиалкил, Подписное

ЦНИИПИ Заказ 1341/115

Тираж 550

Филиал П1П! "Патент", т. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения

Способ получения производных 1-фенокси-З.

-аааииопропан-2- ола общей формулы 1

R — водород или метил;

et связанный через атом углерода ароматичест ии или кьазиароматический 5- или 6-членный моноциклический цикл с 1 или 2 гетероатомами, причем один из гетероатомов предсТавляет собой атом кислорода, азота или серы, и имеющийся в соответствующем случае второй гетероатом представляет собой атом азота, который может еще быть замещен одной или несколькими метильными группами;

"2 п з — ao pog, алкил, алкенил, циклоалкил или вместе с атомом азота, с которым они связаны, и при необходимости с дополнительным гетероатомом кислорода или серы на ыщенный 5или 6-членный моноцнклический цикл, причем алкилостатки содержат 1 — 4 атома углерода, алкоксиостатки — 1-4 атома углерода, алкеннлостатки — 3 илн 4 атома углерода и циклоалкилостатки — 5-7 атомов углерода, или нх солей с кислотами, о т л и ч а ющи и с я тем, что соединение общей формулы II

А О- Н - ОН- И вЂ”.МН

ОБ где А имеет указанные значения подвергают взаимодействию с соединением общей формулы I!I

У вЂ” Х где Х имеет одно из указанных значений;

У вЂ” галоген, и если Х означает

"C-СН- С—

I Il

40 Т, .О то У может означать также — GH, — ОК и GNa„ в инертном органическом растворителе или раэбавителе при температуре от 20 С до температуры дефлегмации применяемого растворителя или раэбавителя с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде илн в виде соли.

Источники ннформащя, принятые во внимание при экспертизе .

1. Фьюзон Р. Реакции органических соединений, М., "Мир", 19об г, стр. 244.

2. Патент Великобритании и 1 185 046, кл.

С 2 С, 1968 ã.