Способ получения 4-/алкиламиноалкил/-(4н)тиено(3,2-в)( ) бензазепинов

Способ получения 4-/алкиламиноалкил/-(4н)тиено(3,2-в)( ) бензазепинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К AATKHT3 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 28.08.73 (21) 1753759/1951903/04 (23) Приоритет 01.03.72 (32) 01,03.71

Союз Советских

Социалистических

Республик

ills 559648 (51) М. Кл.

С07 О 223/16

С 07 О 333/50

1А61 К 31/55

Государственный квинтет

Сооото MNHMcTpOB СССР ио делан иаооретений и открытий (31) 7106917 (33) Франция (43) Опубликовано 25.05.77. Бюллетень № 19 (45) Дата опубликования описания 16.11.77 (ьз) удк

547.891.2,07,:

:547.736.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Люсьен Неделек, Жак Гийом н Андрэ Аллес (Франция) Иностранная фирма

"Руссель — Уклаф" (Франция) (7! ) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4 — (АЛКИЛАМИНОАЛКИЛ) — (4Н)ТИЕНО (3,2 — Ь) (1) БЕНЗАЗЕПИНОВ к, В

А —,И-, С!

Изобретение относится к способу получения неописанных в литературе 4- (алкиламиноалкил)

- (4Н) тнено (3,2.-в) (f) бенэазенинов общей формулы 1 где Ri u 8е — водород, атом галогена, трифторьетильный радикал, незамещенньй или замещенньй низший алкоксил, низший алкилтно-, низший алкил, незамещенньй или замещенный сульфонамид-, диалкмламино- или ацилаьвшорадикал;

A — алкиленовый радикал, содержащий 2 — 5 атомов углерода, который может иметь алкилированные заместители;

В --водород, пиэпвй алкил, низший аралкил или же образует вместе с С-алкиленовый остаток, содержащий 2-6 атомов углерода, который может быль прерван 1 — 2 гетероатомами;

С вЂ” низший алкнл или низший аралкил;

8 — водород или низший алкил;

Z — водород, или нх солей, обладающих физиологической активностью.

Использование известных в органической химии реакций, например алкилнрования аминов, дегидратации спиртов поименительно к соединениям ряда (4Н) тиено (3,2-Ь) (f) бенэаэепинов приводит к получению новых соединений общей формулы 1, обладающих ценными свойствами.

Предлагается способ получения новых 4-(алкиламиноалкнл) — (4Н) тиено! (3,2-Ь) (f) бензазепинов общей формулы 1, заключающийся в том, что 9,10-дигидро- 10 У, 2, (4Н) тнено (3,2-Ь) (f) бензазепин общей формулы 11 где 8, 8„и 8> имеют указанные значекия;

559648 где R, R>, Ra А> В> С N Z имеют указаниью значения, обрабатывают реагентом кислотного гидролиза с последующим вьщелением целевого продукта известным способом в свободном виде, либо превращают в соль прибавлением органической или минеральной кислоты, либо дезалкилируют гало. генформиатом низшего алкила с последующим щелочным гидролизом.

В качестве щелочного реагента используют гидрид, амид и алкоголят щелочного металла или ао з

У и Z представляют каждый низший алкокеи-, или низший ыжилтио- или образуют вместе алкилецциок си-, алки лендитио- или тиоалкиленоксигруппу, подвеprlum действию галогенида алкиламииоалкила общей формулы Ш

В

ЯМ-А Н где Hal представляет хлор, бром или йод; А, В и С имеют указанные значения, и присутстЫи ирлочного агента, полученный

4-(алкиламииоалкил)- 10 У, Z -9,10-дигидро (4Н) тиено (3,2Ь) Щ бензазепина общей формулы lV

A — N

С., где Я> й1, йэ> А, В, С, У, Z имеют указанные значения, обрабатывают реагентом кислотного гидролиза, долученное 10-кетопроизводиое общей формулы V и которой заместители R, R и Вз, А, В, С имеют . указаннце зйачеиия, восстанавливают, образую щнйся 4- (алкюцэаноалкил) -10-окси - 9, 10- ди- гидро (4H) тивно (3,2-Ь) (f) бензазепина общей формулы Vl!

О

4 реагент замещения металлом водорода (диметилнатрий или содержащий натрий дифенил), а в качестве агента кислотного гидролиза используют водную минеральную или органическую, кето- или альдепщовую кислоту.

Среди минеральных кислот наиболее предпочтительны соляная, серная или хлорная кислота, а из органических кислот предпочтительно используют муравьиную, уксусную, винную, щавелевую или лимонную. Иэ кетокислот следует отметить пировиногрщную или левулиновую кислоту, иэ альдепщовых кислот — глиоксиловую или малональдегидовую кислоту.

Предпочтительными условиями осуществления способа являются следующие:

1) в качестве восстановителя используют боргидрид (щелочного металла, например бор гидрид натрия, калия или лития;

2) дегидратацию производят при рефлексе моноцикличе ского ароматического углеводорода (бензол, толуол, ксилол или цимол);

3) обезвоживание производят в присутствии окиси металла (например окись алюминия) .

Пример 1. Фумарат 10-кето-4-(у -диметилампюпропил)-9,10- дигидро (4Н) тиено (3,2-Ь) Н) бензазепин.

При перемешивании растворяют 6,5 r

10, 10 - этилендиокси - 9, 10 - дигидро (4Н) meso (3,2-Ь (Ф) бензазепина в 250 мл толуола, прибавляют 1,2S r 50 ного гидрида натрия в вазелиновом, масле н нагревают с обратным холодильником в течение 25 мин, охлаждают, прибавляют 12,5 мл хлористого у-д метиламинопропила и нагревают с обратным холодильником в течение 6 час, затем охлаждают, выливают реакционную смесь на лед, декантируют, экстрагируют этилацетатом и промывают органические слои, содержащие промежуточное соединение — 10,10- этилендиокси-4(у-диметиламинопропил) -9,10-дигидро (4Н) тиено (3,2-b) (f) бенэазепин, водой, экстрагируют 2н. раствором соляной кислоты. Аминовую фракцию, обработанную раствором едкого патра, экстрагируют этилацетатом. Промывают водой органические .фазы, сушат на сернокислом магние и перегоняют досуха в вакууме, остаток хроматографируют на силикагеле и элюируют смесью хлороформ (ацетон) триэтиламин (60:30:10). После выпаривания элюента получают 4,72 r 10 - кето - 4 (у - диметиламйаопропил}.

-9;10- дигидро (4Н) тиено! (3,2-b) (т) бензазепина.

Раетворяют 2г основания в 10 мл. метанола, прибавляют раствор 770 мг фумаровой кислоты в метаноле и концентрируют, замещая метанол этилацетатом до появления мути; затравляют для кристаллизации, охлаждают в течение 30 мин,отсасывают, промывают осадок этилацетатом и.сушат в вакууме. Получают 2,24 r фумарата 10-кето-4(у-диметиламинопропил) -9,10-дигидро (4Н) тиено (3,2-Ь) (Я бензазепина в виде светло-желтых кристаллов, растворимьи в воде, метаноле и

559648 этаноле, малорастваримых в хлорираванных органических растворителях, плавящихся при 198 С, Для анализа продукт перекриеталлизовывают в изопропаноле. Точка плавления остается неизменной.

Вычислено,%: С 60,56; H 5,81; N 6,72; S7,70, Cg)Hg40gNgS (мол. в. 416,50).

Найдено,%: С 60,4; Н 5,7; N 6,6; $7,4.

УФ- спектр (этанол);

Максимум при 247 ммкм Е 269 (е =

"-11200), ! /о

Максимум при 275 ммкм К1, = 188 (е= .850). ! 0/о

Перегиб у 326 ммкм Е = 105

1см

Р/ю

Перегиб у 353 ммкм Е = 210

1сц

Максимум при 3S8 ммкм Е = 216 (e = !

9000) .

Находящийся в органических слоях 10,10-этилендиокси-4- (у-диметиламинопропил) -9,10-дигидро (4Н) тиено,(3,2-b) (1) бензазепин может быть выделен сушкой насернокислом магние и пере- 25 гонкой досуха в вакууме. Таким образом полученное основание может быть превращено в фумарат действием фумаровой кислоты. Фумарат находится в виде твердого желтого вещества, растворимого в метаноле, воде, малорастваримого в этаноле, ЗО хлороформе, плавящегося при 180 C, Пример 2, !О-Дигидро-4- (7-диметиламинопропил) -9,10-дигидро (4Й) тиено (3,2-b) (Е) бенэазепин.

Смешивают 5 r 10-кето-4- (у-диметилампно- 35 пропил)-9,10- дигидро (4Н) тиено (3,2-Ь) (f) бензазепина (полученного в примере 1), с 200 мл тетрагидрофурана, прибавляют 500 мг литийалюминийгидрида и перемешивают в течение 4 час при комнатной температуре; охлаждают, прибавляют . зтилацетат, фильтруют и перегоняют досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле и элюируют смесью хлороформ (ацетон) триэтиламин (6:3:1). После выпаривания элюента получают

4;12 г 10 - окси - 4 - 7 - диметиламинопропил) 45 ,-9,10-дигидро (4Н) тиено (3,2-b) Щ бенэаэепина в виде желтого аморфного продукта, растворимого в спиртах и в хлорированных органических растворителях, нерастворимого в воде, ИК-спектр (хлороформ):

Присутствие 0Н при 3570 см, ароматического г ве!цества и — N,, УФ-спектр (этанол): !

9о

Перегиб у 234 ммкм Е = 214. ! с

Ю

Максимум при 262 — 263 ммкм Е1 = 172 (е = 5200) .

1%

Максимум при 295м1икм Е„,„= 156 (< *

a4700).

РЙ 60 мум при 358 ммкм E 1 м

Это соединение может быть. превращено в соль действием фумаравой кислоты для нолучения кислого фумарата.

Пример 3,4-(у-Диметиламинопропил) (4HJ тиеио (3,2-b) (f) бензаэепин и ега кислый фумарат.

При перемешивании растворяют 3,5 г 10-окси-4- (у-диметиламинопропил) -9,10- дигидро (4Н) тиено (3,2-Ь) (f) бензазепина в 70 мл ацетона, прибавляют 7 мл концентрированной соляной кислоты и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают на лед, пощелачивают прибавкой нашатырного спирта, экстрагируют этиловым этилацетатом, промывают водой органические слои, сушат на сернокислом магние и перегоняют досуха в вакууме. Остаток растворяют в 30 мл эфира, фильтруют и перегоняют досуха в вакууме, получают 2,95-г 4- (y-диметиламинопропил) (4Н) тиено (3,2-Ь) (f) бензазепина. Растворяют 2,95 г основания в 10 мл метанола, прибавляют раствор 1,15 r фумаровой кислоты в метаноле, фильтруют и перегоняют, замещая метанол этиловым эфиром уксусной кислоты до появления мути, затравляют для кристаллизации, охлаждают в течение 30 мин, отсасывают, промывают осадок этиловым эфиром уксусной кислоты и сушат в вакууме. Растворяют остаток в 20 об. изапрапанола, нагревая с обратным холодильникам, фильтруют, концентрируют до половины, затра вляют для кристаллизации, охлаждают в течение часа, отсасывают, промывают осадок и сушат в вакууме. Получают 3,2 г фумарата

4- (у-днметиламинапропил) (4Н) тиено (3,2-Ь) (f) бензазепина в виде желтых кристаллов, растворимых в метаноле и этаноле, малорастворимых в воде, плавящихся при 166 С.

Вычислено,%: С 62,98; Н 604; N 6,99; $801.

С iHi404N S (мал в 400 50)

Найдено,%: С 62,9; Н6,61, N7,2; $80.

УФ-спектр (этанол):

Максимум при 211 ммкм (е = 30 150)

Максимум при 263 ммкм (e = 18 800)

Максимум при 363 ммкм (е, = 1 480) .

Пример 4. 4- у-Диметиламинопропил)

9,10-дигидро (4Н) тиено: (3,2-Ь) (fl бензазепин, При леремешивании вводят в суспензию 4г

10- кето- 4- (у- диметиламинопропил) - 9, 10 ° дигидро (4H) тиено (3,2-Ь) (т) бенэаэепинав 160 мл тетрапщрофурана, охлаждают, прибавляют порциями 4 г л(пийалюминийгидрида, выдерживая температуру ниже 0 С, затем 4 r хлористого алюо миния и перемешивают в течение 2час при О.С.

Избыток литийалюминийгидрида уничтожают прибавлением изопропанола, прибавляют 2и. раствор едкого натра, фильтруют, промывают водой, а затем хлористым метиленом, декантируют, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органические слои, сушат на сернокислом магние и перегоняют досуха s вакууме. Получают 3,48г продукта, к которому присоединяют продукт предып11п-;VO O!II>11R HB 2 1 HCXogfIOTО 10-ОксОпроизвод11ого,. хрома-orpR@vpywT Ha силикагеле, и элюнрт ют с:e-c:.io хлоро )1ор1: (ацетон) трнэтиламин (60 30: 10 :; 11эсле Выпарнва1п1я эльзента HGII RIo T

1,62 г остатка, к которому присоединяют отстаток

oT предыдутцего опыта из 2 г хроматографированного 10-оксопроизвоцного. Очищают хроматографией па спл11кагеле. После выпариватп1я элюента 2,.! г 4- (у-диметиламипопропил) -9,10 дип}дро (4Н) пино (3,2-b) (f) бензазепина в виде коричневой жидкости, растворимой в спиртах, эфирах н хлористом метплене, нерастворимой в воде.

УФ-спектр (этанол): .11о

Пере1ч1б у 232 ммкм Б„= 283

1 ел

1/а

f: iRIccI1",Ió 1;1 — pI1 268 - 1мкм Б „ 203 1 е

1см

„5о0r„q

) уа

}1фа1 1 1 . гу дл irои 2О5 м и м b1 — 1 59 (Q 4550)

1 lo

Перегиб у - 8 ммкм Б1 = 2, П р „ е р 5. 4- (у- Диметиламинопрогл1л)

-9,10-д1нц11рь1 (411) ТНЕНО (3,2-Ь) (Т) бЕНЗаЗЕЛИН.

С т а д и я A. 10--Кето-9,10-дигидро (4Н) тиено (3,2-b) (1) бензазепин, С1.-eIr;,.-1вg;OT 20 1 0,10-этнлендиокси -9,10-дигидро,- (4Н) тлело (3,2-bj (f) бензазепинаи 200мл этано11а., пр11бавляюТ 20 мл концентрированнон соля11;й 1..ислоты и перемешивают в тбченив часа прн кок-:11ат11ой теьшературе, концентрируют в вакууме до 100 ми„выливанй раствор в смесь лед/Вода и экстрагируют хлористым метиленом.

ОрГавнлвск1!Е СЛОИ .HpOIi RIOT подои, Сущат На сер11окисло 11 маг11ле, обрабатывают акпгвироВан}111.1 у ;1е;1, фильтру10т и перегоняют досуха в

BRK3 ;rã1Е. ОСТаТОК раСТВОряЮТ В 100 МЛ Зта11ОЛа Прн нагрев а1пж с обратным холодильником, фильтруют, концентр11руют до 60 мл, Отсасывают, промъп1ают

ocRIIoK oTRHoHioR1 H суп1ат B BRK e IIpH 70 С.

Получа}от 7,75 г 10-кето- 9,10-дит}дро (4Н) тиено (3,2-6) (f j бензазепина. Концентрированием маточных растворов получают 5,35г, т,е. в Общей сложности 13,10 г продукта (выход 79%) .

П}"1дукт находится в виде желтых крлсиллов, плавя1вихся при }95 C. растворимь1х в хлорированных Орга1п1ческих растворителях .и cIIHpTRx, мвлорастворимых в эфире и бензоле, нераствоРИМЫХ В ВОДЕ.

Выл1слено,%: С 66,95; Н 4,21; N 6,51; 814„90.

С, д Н ОК8 (мол. в. 215,28) .

Найдено,%: С67,2; Н4,4; М 6,3; S14Ä6.

ИК-спектр (хлороформ):

Присутств11е NH при 3402 см", комплексного карботила при 1643 и 1636 см" с выступом у 1611 см - 1 1 полосе карбо1п1ла, УФ-спектр (этанол):

Р/а

Максимум IIprr 245 маем Е 872 (е

= 18750) . 59648

1 оса

Максимум при 275 ммкм Б} „= 330 (е =

=7100).

Переп1б у 322 мьпсм Б = ) 33

1а/а мум при 360 ммкм E 1с

=9000).

С т а д и я В. 9,10-Дигндро- (4Н) тиено (3,2-bl

М бензазепин.

При перемешивании растворяют 7 г 10-кето-9,10-дигндро (4Н) тиено. (3,2-b) (f) бензазепина в 280 мл тетрап1дрофурана, доводят раствор до температуры ниже 0 С, медленно прибавляют 7 г

° литийалюминийгидрида, затем 7 r хлористого о алюминия и перемешивают в течение часа н 0 С, смесь доводят до комнатной температуры, перео мешива1от в . течение 2 час, охлаждают до 0 С, прибавляют 7 г литийалюминийгидрида, а затем 7 г хлористого алюминия, теьпературу с1аеси доводят до комнатной и перемешивают в течение 2час.

Охлаждают, уничтожают избыток липгйалтоминийгидрида прибавлением изопропанола, выдерживая температуру между 0 — 10 С, растворяют осадки прибавлением 2н. раствора едкого патра, фильтруют, экстрагируют хлористым метиленом, промывают органические слои водным раствором хлористого натрия, сушат на сернокислом магние и перегоняют досуха в вакууме. Получают 7г продукта, который хроматографируют на силикагеле; элюирун1т смесью циклогексан (хлороформ) триэтиламин (60:30:10) и перегоняют досуха Остаток растворяют в 10 об, эфира, фильтруют, обрабатывают активированным углем, фильтруют, концентрируют в горячем состоянии до начала кристаллизации, прибавляют 10 об. пентана, отсасывают, промывают и сушат в вакууме. Получают 9,10-дигидро (4Н) т11ено (3,2- Ь) (f ) бензазепин. Для анализа продукт перекристаллизуют в изопропиловом эфире, точка плавления остается неизменной.

Продукт находится в виде светло-коричневых кристаллов, плавящихся при 114 С, „B хлорированных органических растворителях, стыртах, бензоле и эфире, нерастворимых в воде.

Вычислено,%: С 71,61; Н 5,51; N 6,96; S15,98.

С1 НI I NS (мол. в. 201,29).

Найдено,%: С 71,4; Н 5,6; N 7,0; S 15,5, ИК- спектр (хлороформ):

Присутствие NH при 3416 см и аромати50 ческого соединения.

Отсутствие карбонила, УФспектр (этанол):

Максимум IIpH 229-230 мкм (е = 12800)

Максимум при 265 ммкм (е = 8060)

Максимум при 304 ммкм (е = 8200) ,С т а д и я В. 4- (7-Диметиламинопропил)"

-9,10-дигидро (4Н) тиено (3,2-b) Щ-бензаэепин.

При перемешивании, растворяют 4 г 9,10-дигидро (4Н) тиено (3,2-bl (f) бензазепина в 80мл

60, ксилола, прибавляют 1,15 г 50%-ного гидрида

559648

9 натрия в вазелиновом маст»е и нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин; охлаждают до около 50 С, прибавляют 8 мл хлористого у-диметиламинопропила и нагревают с обратным холодильником в течение 5 час. Охлаждают, выливают в смесь вода/лед, экстрагируют эфиром, промывают водой. Хлорметиленовь»й слой экстрагиру»от 2н. раствором соляной кислоты, подщелачивают раствором едкого патра, водный слой экстрап»ру»от эфиром, эфирный слой промывают водой, сушат íà сер- 10 нокислом магние и перегоняют досуха в вакууме.

Получают 5,7 г 4- (7-диметиламинопропил)-9,10-дигидро (4H) тиено (3,2-b) (1) бензаэепина, идентичного с продуктом, полученным в примере 4.

Пример 6. Гидрохлорид 4-(у-метиламинопропил) -9,10-дигидро (4Н) тиено (3, 2 - b) (» бензазепина.

1. Приготовление карбоната. При перемешивании растворяют 5,7 г 4- (у- димеп»ламинопропил) -9,10-дигидро (4H ) тиено (3,2- b j (f j бензазепина в 57 мл бецэола, прибавляют 8,5 мл этилового эфира хлоругольной кислоты и нагревают с обратным холодильником в течение 5 час; охлаждают, выливают на лед, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают 25 органические слои 2н. раствором соляной кислоты, а затем водой, сушат на сернокислом магние и перегоняют досуха в вакууме. Получают 6,73 г 4(y - N - метилэтоксикарбонилам»»»»опропил)

-9,10-дигидро (4Н) тиено (3,2-b) (f) бензазепина. З0

2. Омыление и декарбоксилирование. Пр»» перемешивыпп» растворяют 6,73 г полученного продукта в 76 мл н-бутанола, прибавляют 6,73 r едкого кали в таблетках и нагревают с обратным холодильником в течение 20 час. Прибавляют воду, з экстрагируют эфиром, экстрагируют органический слой 2н. раствором соляной кислоты, подщелачивают кислоп»ый слой прибавкой раствора едкого натра, заново экстрагируют эфиром, промывают эфирньп» слой водой, сушат на сернокислом мапл»е I0 и перегоняют досуха в вакууме. Получают 4,25 r

4- (у -метиланинапропил) -9,10-дип»дро (4Н) тиено (3,2-Ь) (f) бенэаэепина (выход 79%) .

Приготовление пщрохлорида. Растворяют

4,25 г полученного продукта в 30 мл изопропанола, прибавляют насыщенный раствор соляной кислоты в этиловом эфире уксусной кэ»слоть» до кислого рН, затем отгоняют перегонкой этиловый эфир уксусной кислоты, фильтруют, концентрируют до

20 мл, эатравляют для кристаллизации, охлаждают 50 в течение 30 мин, отсасывают, промывают осадок изопропанолом и сушат в вакууме. Получают 3,95 r гидрохлорида 4- (у -метиламинопропил) -9,10-дигидро (4Н) тиено (3,2-b) (f) бензазепина в виде светло-коричневых кристаллов, растворимых в 55 воде, этаноле, метаноле и хлороформе, плавяцп»хся при 217 С.

Для анализа цродукт перекристаллизуют в изопропаноле, точка плав летн»я остается неизменной. 60

Вь»чис»»ено,%: С 62,22; Н 6,85; N 9,07; S 10,»Я;

CI 11,48.

С»»14» 1 11SCI (мол. в. 308,88).

Найдено,%: С 61,9; Н 6,8; N 8,9; $10,2: С!

1 1,7 .

УФ-спектр (этанол):

1 О/а

Перегиб у 231 мылам Е = 264.

1см

1 lо

Максимуь» при 266ММКМ Е1см =

=5800), Максимум при 291 ммкм Е = 144 (е .1 уо

=4450); (см

ИК-спектр (хлороформ): присутствие ароматического соединения сильное поглощение между 3 625 и 3 875 см и между 2367 и 2500 см .

Спектр ЯМР— СДС(э ароматические протоны тиофенового ядра 407,5413 — 415,5 и 421 гц: аромап»ческие протоны бенэольного цикла от

420 до 440 гц,,»ротоны дипщроазегпшового ядра при 184 гц; алкиленовая цепь а: 224 — 231 — 237 гц; — л — I1: 117 — 125 — 132

139 гц; — a — у: 167 — 175 — 184 гц; — метил у азота при 147 гц, Пример 7. 4-(у -Диметиламино-Р- метилпропил) 9,10-дипщро (4Н) тиено (3,2-b) (fj бензазепин.

При перемешивании растворяют 3,5 г 9,10-дип»дро (4Н) тие»»о (3,2-Ь) (1) бензазепина в 70 мл ксилола, прибавляют 1 r гидрида натрия в 50%-ной суспенз»п» в вазеппновом масле и нагревают с обрап»ым холотцтль»»»»ком в течение 30 мин, слегка охлаж„а»от и прибавляют 7 мл 1-диметиламино-2- меп»л- 3-хлороп1юпана и нагревают с обрап»ь»м холодильником реакцйо»»нуЮ смесь в течеwe 2час, затем охлаждают, выливают на смесь воды со льдом, экстрап»руют эфиром и промывают водой эфирные слои; зкстрагируют 2н. раствором соляной кислоты, подщелачивают прибавлением раствора едкого патра и экстрагируют этиловым эфиром, эфиром уксусной кислоты, промывают водой оргаш»ческие слои, сушат на сернокислом мапше, обрабатывают активированным углем, фильтруют и перегоняют досуха в вакууме. Получают S,5 г 4- (у- диметиламиио-Р-метилпропил)-9,10-дигидро (4Н) тлело (3,2-Ь) (f) бензазепииа.

S,5 г основа»п»я растворяют в 50 мл этилового эфира уксусной кислоты, медленно прибавляют раствор соляной кислоты в этвловом эфире уксусной кислоты до рН4, нагревают с обратным холодиль»п»ком, затравляют для кристаллизацин, охлаждают в течение 30 мин, отсасывают, промывают осадок зтяловьтм эфиром уксусной кислоты а сушат в вакууме прн 70 С Перекристаллизациев в изопроп åoIIe получают 4,95г хлорпщрзта 4-(у.

559648.диметиламино-Р- метилпропил) -9,10-дигидро (4Н) тиено (3,2- Ь) (1) бензаэепина в виде светло-коричневы . кристаллов, растворимых в воде, хлороформа и этаноле, плавящихся при 210 С.

Вычислено,%: С 64,l7; Н 7,48; N 8,31; 89,52;

CI 10,52.

Ci 834 s NaSCi (мол.в. 336,941

Найдено, o.. С 64,0; Н 7,5; N8,2; 89,3; Cl 10,8.

УФ-спектр (этанол):

Перегиб у 235 ммкм Е < = 23)

Максимум при 267 ммкм Е = 171 (e=

=5750).

Ио

Максимум при 293 ммкм Е 131 (c = (см

4400) . !

1-Диметиламино-2- метил-3. хлорпропан может быть получен следующим образом: раствор пот 50 r гидрохлорида 1 - диметиламино - 2 - метил ° 3 хлор пропана в 50 мл воды, охлаждают на ледяной бане и .прибавляют 50мл раствора едкого патра, Затем экстрагируют эфиром, промывают водой эфирные слои, сушат на сернокислом магние, выпаривают эфир и ректифицируют в вакууме. Получают 27 г

1-диметиламино-2- метил -3-хлорпропана в виде 25 жидкого продукта, кипящего при 43 — 44 С/20 мм рт.ст.

Пример 9. Гидрохлорид 4-(j1 -метиламиноэтил) -9,10-дигидро (4Н) тиено (3,2-b) (f) бензазепин. 30

По примеру SВ и исходя из 9,10-дигидро (4H) тиено (3,2-b) (f) бензазепина, но действуя хлори",тым jj-диметиламиноэтилом, получают 4- (P. диме тиламиноэтил) — 9,10-дигидро (4Н) тиено (3,2-b), (fjl бензазепин, который подвергают по ЗБ примеру 6 действию этилового эфира хлоругольной кислоты для получения 4- (p.N-метил-N-этоксикарбониламиноэтил) -9,10-дигидро (4Н) тйено (3,2-Ь) Ш бензазепина, который под действием 2н. раствора едкого кали дает 4- {P метиламиноэтил) 40

-9,10-дигидро (48) тиено .(3,2-b) (fl бензазепин, из которого под, действием раствора соляной кислоты в этиловом эфире уксусной кислоты получают гидрохлорид, который находится в виде светло-коричневого твердого тела, растворимого в 45 метаноле и воде, малорастворимого в изопропаКоле, нерастворимого в эфире и этиловом эфире уксусной кислоты, плавящегося при 248 С.

Пример 11. Гипрохлорид 4-(P -диметиламиноэтил) -9,10-дигидро (4H) тиено (3,2-Ь) (т) бензазепина.

Полученный в примере 9 4-(P-диметиламиноэтил) -9,10-дигидро (4Н) тиено (3,2-b) (f) бензазепин, превращается действием соляной кислоты в метаноле в соответствующий гидрохлорид, который находится в виде светло-.коричневого твердого вещества, растворимого:в Метаноле и воде, малорастворимого в этиловом эфире уксусной кислоты и изопропаноле, нерастворимого в хлороформе, плавящегося при 218 С. j60

Пример приготовления соединения обгцей формулы V (10. 10 - этилендиокси - 9, 10 - ди идре

{4H) тиено (3,2-b) (1) бенэаэепин).

С т а д и я А. 3-Бром-2- (2 -нитрофенилацетил) тиофен, 1) Приготовление хлорица о-нитрофенилуксусной кислоты: при 45 С нагревают в течение 1 часа,30 мин.

100 г о- нитрофенилуксусной кислоты с 500 мл хлористого momma, затем перегоняют досуха в вакууме 0,2 мм рт.ст. при 20 — 25 С. Получают хлорид о-нитрофенилуксусной кислоты (найдено

Cl 17,6%, теоретически получено 17,76%);

- 2) Конденсация: при перемешивании смешивают 64 мл тетрахлорида олова с 200 мл бензола, в течение 30 мин прибавляют раствор, образованный из сырого хлорида кислоты, полученного выше, и 90 r

3-бромтиофена в 300 мл бензола. Перемешивают в течение 16 час при комнатной температуре. Выливают в смесь воды со льдом, экстрагируют зтиловым эфиром уксусной кислоты, промгявают органические слои насьпценным водным раствором кислого углекислого натрия, а затем водой до нейтральности промывных вод, сушат на сернокислом магние, концентрируют раствор в вакууме до 200 мл и охлаждают в течение ночи. Отсасывают, промывают осадок этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем эфиром и сушат в вакууме:

Получают 109 r 3-бром-2- (2 -нитрофенилацетил) тиофена, плавящегося при 130, и очищаемого хроматографическим способом. 19 г сырого продукта фиксируют на силикагеле и элюируют смесью бензол/этиловый эфир уксусной кислоты (9:1). Головную фракцию перекристаллизуют в мФШовом эфире уксусной кислоты. Получают 3,69 г лавяштося при 133 С продукта, вторая перекристаллизация 550 мг продукта дает 400 мг чистого 3-бром-2- (2 -нитрофенилацетил) тиофена в виде бесцветных кристаллов, растворимых в хлорированных растворителях, спиртах и бензоле, малорастворимых в этиловом эфире уксусной кислоты, нерастворимых в воде, плавящихся при 138 С.

Вычислено,%: С 44,18; Н 2,47; N 4,29;

8r 24,50; $9,83; . С1 р На Оэ и Br Я(мол. в. 326,12 ).

Найдено,%: С 43,9; Н 2,5; N 4,3; Br 24,2;

8 9,5.

ИК-спектр (хлороформ);

Присутствие карбонила при 1662 и 1672 см

Присутствие МО при 1347 и 1525 см

Присутствие ароматического соединения.

УФ спектр (этанол):

Максимум при 275 ммкм e = 17650.

Спектр. ЯМР:

Поглощение при 443; 444,5; 448; 454,5; 486;

488,5; .495 гп„ (протоны, ароьехичеакие) метилен при 288 гц;: этиленовые протоны триофена 453; 458; 427;

132 гц;

559648

13

С т а д и я Б. Этиленкеталь 3-бром-2- (2 -нитрофенилацетил) -тиофена.

Нагревают в течение 16 час прн 125 — 130 С (температура бани) в вакууме 34 мм рт. ст. смесь, состоящую иэ 32 г 3-бром-2- (2 ; -нитрофеиилацетил) -тиофена, 600 мл этиленгликоля и 1,7 г л-толуолсульфокислоты, перегоняя образовавl шуюся воду, затем повышают температуру до

150 С в течение часа при 34 мм рт.ст. и концентрируют до 150 мм при выдерживании реакционной смеси при 150 С 25 — 30 мм рт.ст. Охлаждают, подщелачивают прибавкой 5 мл триэтиламина, прт бавляют 600 мл ледяной воды, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой органические слои, сушат на сернокислом магние и перегоняют досуха в вакууме. Осадок растворяют в 20 мл метанола, прибавляют 20 мл эфира, затравляют для кристаллизации, леденят в течение 30 мин, отсасывают, промывают осадок смесью метанол/эфир (50:50) и сушат в вакууме.

Получают 23,85 г этиленкеталя 3-бром-2- (2 -нитрофеннлацетил} тиофена в виде светло-желтых кристаллов, растворимых в хлорированных органических растворителях и спиртах, малорастворимых в эфирах, нерастворимых в воде, плавящихся при 112 С.

Для анализа очищают продукт растворением в хлористом метилене с нерекристаллизацией в изопропиловом эфире; точка плавления остается неизменной.

Анализ

С 4Н1q04NBrS (мол.в 370, 23).

Вычислено,%: С 4S,51; Н 3,27; и 3,78;

Br 21,59; 88,66.

Найдено,%: С 45,4; Н 3,2; N 4,1; Br 21,8; 8 8,7.

ИК-спектр.

Присутствие ОС вЂ ароматическ соединение дри 1622 и 1578 см, NG при 1527 и 1356 см и кеталя.

УФ-спектр (этанол):

Максимум при 229-230 ммкм Е = 328 (е =

17о

:121SO), Перегиб у 248 ммкм Е = 276.

Р4)

1си

Р/с

Перегиб у 295 ммкм Е = 44.

1см

С т а д и я В. Этиленкеталь 3-бром-2- (2 -amнофенилацетил) тиофен.

Смешивают 69 г этиленкеталя 3-бром;2-(2 -нитрофенилацетил} тиофена с 1400 мл уксусной кислоты, прибавляют 140г цинковой пыли при температуре 20 — 25 С, не1х,мешивают в течение

15 мин при комнатной температуре и фильтру т..

Выливают фильтрат s 20%-ный водный раствор углекислого натрия, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органические слои до нейтральности промывных вод, сушат на сериокислом магнне и перегоняют досуха в вакууме.

Собирают 62,2г сырого продукта (выход 98%).

Для анализа растворяют 1 r сырого продукта в 5 мл изопрспилового эфира с обратным холодилыппсок, фильтруют, леденят в, течение часа, отсасывают, промывают осадок иэопропиловым эфиром и сушат в вакууме. Получают 0,685 r зтилеикеталя

3-бром-2- (2 -аминофенилацетил) тиофеиа в виде бесцветных кристаллов, растворимых в хлориро. ванных органических растворителях, спиртах а эфире, малорастворимых в изопропнловом эфире, нерастворимых в воде, плавящихся при 71 С.

Вычислено,%: С 49,42; Н 4,15; N 4,12;

8r 23,49; S9,42.

Ct 4Ht 40 N Вг S (мол.в. 342,25) .

Найдено,%: С 49,3; Н4,1; И4,2; В 23,2; 89,1.

ИК-спектр. Присутствие замещенного гетероатомом ароматического соединения при 1588 s

1492 см, С Н, NHt при 3428 и 3344 сьа-, NH upu

1626 см и кеталя.

2О УФ спектр (этанол):

Максимум при 232 ммкм Е 424 (е*

Юо

1сн

14500);

Ма" ум ри 286 м Е1см-71;

ИЪ

z5 С т а д и я Г. 10,10-Этилендиокси -9,10- дигидро (4Н) лино (3,2-И Р(бенэазепин.

Нагревают с обратным холодшьником в течение 140 час смесь из 17 г этиленкеталя 3-бром-2(2 -аминофеннлацепгл) -тиофена, 8,2 г углекислого зо калия, 1,6г порошка меди, 1,14г йода и 115 мл . диметилформамида, Затем охлажднот, фильтруют, промывают нерастворимое вещество хлороформом и перегоняют досуха. Остаток растворяют в 30 ып этанола с рефлексом,, Фильтруют, охлаждают в

35 течени часа„отсасывают, промывают осадок этанолом, н сушат в вакууме при 60 С. Получают

9,06 r 10,10-этилендиокси -9,10- дигидро 14Н) тиено (3,2-b1 Я бенэазепина в виде желтых кристаллов, растворимых в хлорированных арга4о ш ческих растворителях и метаноле, ыалорасщоримых в этаноле и эфирах, нерастворимых в ваде. плавящихся прн 165 Ci

Для анализа срекристаллнзуют продукт этаноле; точка плавления остается неизменной.

45 Иыислено,%: С 64,84; Н5,05; N 5 40; S 12,36;

С еН|збз Р18 (мол.в. 259,32).

Н.йд.,%: С64,4; Н5,0; N5,5; З12,0, ИК-спектр (хлороформ}. Присутствие NH npu

3440 см и 0 С вЂ” ароматического соединения при

9) 1609, 1592, 1573 и 1513 см 1.

УФ-спектр (этапол):

Максимум при 232 ммкм е = 12500.

Максимум при 257- 258 ммкм е 7400.

Максимум при 301 каакм e = 10000.

Формула изобретения

Стьхоб получения 4- (алкнламиноалкил) - (4Н) ьо тиено (3.2-Ь; (1) бенэаэепинов общей формулу 1

559648 в которой R Я, Яг, А, В, С, У, Е имеют указанные значения, 15 обрабатывают реагентом кислотного гидролиэа, например соляной щлотой, полученное 10-кетопроиэводное формулы Ч где R, R>, R> имеют указанные значения, 35

У и Z — каждый низший алкоксил- нли низший алкилтно- или образуют вместе ажнлендиоксн-, алкилендитио- илн тиоалкнленоксигруппу, подвергают. действию галогенида алкилами 40 новлкила формулы l l I

Составитель Т, Титова

Техред Н. Андрейчук

Корректор С. 1Иекмар

Редактор Н. Джарагетти

Закаг 1341/115

Тираж 550 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где R и Яг — водород, атом галогеиа трифтор метильный радикал, неэамещеиный кп1 замещенный низший алкоксил-, низший ыжилтио-, низший алкил, незамещенный илн замещенный сульфонамнд-, диалкиламнно- нли ациламинорадикал;

A — алкиленовый радикал, содержащий 2 — 5 атомов углерода, который может иметь алкнлиpoBRBHbN заместители;

 — водород, низший влкил, низший аралкил или же образует вместе с С апкиленовый остаток, содержащий 2 — 6 атомов углерода, который может быть прерван 1 — 2 гетероатомами;

С вЂ” низший алкнл или низший аралкил;

R — водород илн низший алкнл;

Z — водород, юп их солей, отличающийся тем, что

9,10-дигидро-10- У,Z- (4H) тиено (3,2- Ь) (т1 бензазепин общей формулы 11 где Hal — хлор, бром или йод;

А, В и С v.меют указанные значения, в присутствии щелочного агента„полученный

16

4 - (альмпаминжлкил) -10 У, Z — 9,10-дигидро (411) тиено (З,2-1г1 (т1 бензазепин общей формулы

М где Я, R, Яг, А, В, С имеют указанные значения, восстанавливают образовавшийся 4- (алкил- аишоалкил) -10- окси -9,10-днгидро (4Н3 тиено (3,2-Ь) Я бепзазепнн общей формулы Vl где R, R>. Яг, А, 1г, С, Z имеют указанные значения, обрабатывают реагентом кислотного гидролиза с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, либо дезалкилируют галогенфоржатом низшего алкила с последующим щелочным гидролизом.