Способ получения производных пиперазина или их солей

Способ получения производных пиперазина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1 . .=, р

Оп ИСАНИЕ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11-) -56151 1

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К IlATEHZV (61) Дополнительный к патенту

2 (51) М. Кл. С 07 О 295/04

/A 61 К 31/495 (22) Заявлено 23.10.74 (21) 1967687/2069584/04

11.11.72 (23) Приоритет 06.11.73 (32) 03 10 73

P 22554398

) P 2349639.1 (33) ФРГ

Государственный комитет

Совета 1йинистров СССР оа делам изобретений и открытий (43) Опубликовано 05.06.77. Бюллетень № 21 (53) УДК 547.861.3.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 08.12.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Манфред Клеманн, Иоахим Кзлинг, Герхарт Грисс и Рудольф Гурнаус (ФРГ) Иностранная фирма

"Д-р Карл Томэ ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРАЗИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

10 /

Н вЂ” X Ф 5 еп

/ \

Hq-N Х

Изобретение относится к способу получения новых соединений - производных пнперазина, которые превосходят по биологической активности ближайшие аналоги н могут найти применение в мели цине.

Основанный на известной реакции взаимодействия амина с галондпроизводным соответствующего гетероцикла при нагревании в присутствии растворителя, предлагаемый способ получения производных иперазииа обшей формулы 1 где 8, — В, - одинаковые или разные, водород, галоид, оксигруппа, С1 - C - алкил, С, - С.,алкоксигруппа или лва остатка из R, R2 н R3 вместе образуют метилендиоксигруппу;

R4 - водород, С - C2 - алкил;

Rs - водород) С, - Сз - алкил) R - фенил, который может быть замешен на окси-, нитро-, амико-, метокснгруппу, пиридил, незамещенный или замещенный на нитро-, амино-, карбметокси-, карбэтоксигруппу, или их солей, заключается в том, что соединение ойцей формульц) J

15 где R - R5 имеют вышеуказанные значения, подвегают взаимодействию с галогенидом общей формулы11)Н6-Hal,,ãäå Ви - как указано выше; Haf галоид, при 20-160, лучше при 80-130 С, в растворителе, таком, как зтанол, вода - этанол, изопро20 панол, бутанол, диоксан или ксилол, предпочтительно в присутствии иодида калия, порошк ообразной меди или безводного хлорида цинка, а также в присутствии неорганического или органического основания, например карбоната натрия илн

25,триэтиламнна, с последующим выделением целе561513 вого продукта„в свободном виде или в виде его соли.

Для получения солей целевых соединений используют неорганические кислоты или основан:.. например соляную, бромистоводородную, серную, фосфорную, молочную, лимонную, винную или малеиновую кислоту, гидроокись натрия или гидроокись калия.

Исходное производное пипераэина получают из соответствующего замешенного циклобутанона и реактива Гриньяра с последующим отщеплением циклобутанола, например, каталитическим гидрированием защитной группы в положении 4 пиперазинового кольца, например бензильной группъь

Пример 1. 1-Фенил-2,2,4,4-тетраметил° 3- (4 (3-карбэтокси-2- пиридил) - пиперазинил1.

-циклобутанол (! ) .

1,0 г (3,5 ммоль) 1- фенил- 2,2,4,4-тетраметил - 3 - пиперазинилциклобутанола - (1) (т пл. 172-174 С) и 0,8 г (3,5 ммоль) этилового эо эфира 2- бромпиридин-3- карбоновой кислоты нагревают 17 «ас в 10 мл абсолютного ксилола до 100 С, вводят 30 мл уксусного эфира, промывают три раза разбавленным раствором соды, отделяют органическую фазу, сушат над сульфатом 25 натрия, упаривают в вакууме, хроматографируют остаток на колонне с силикагелем в системе бензол- ацетон (9:1) и перекристаллизовывают из ацетона.

Получают 0,6 r (40%) бесцветных кристаллов, т.пл, 171 — 172 С. 30

Пример 2. 1-Фенил-2,2,4,4 -тетраметил-3-(4- (4-нитрофенил) - пиперазинил) - циклобутанол° (1) .

Конденсируют l-фенил-2,2,4,4, - тетраметил - 3 пинеразинилциклобутанол- (1) с 4- нитрохлор- 35 бензолом в бутаноле при температуре кипения растворителя. Выход 12%, т. пл. 222- 224 С (этилацетат) .

Пример 3. -Фенил-2,2,4,4-тетраметил-3- (4° (2-нитрофенил) - пиперазинил) - циклобутанол - щ

-(!).

Проводят взаимодействие l-фенил-2,2,4,4-тетраметил- 3-пиперазинилциклобутанола- (1) с 2нитрохлорбензолом в бутаноле при температуре кипения растворителя (14 «ас). Выход 10%, т. лл. 4э

153-154 С (метанол).

Пример 4. 1-Фенил-2,2,4,4- тетраметил-3- (4- .

-(3-карбметокси-2- пиридил)- пипераэинил1- циклобутанол- (1) .

Как в примере!, обрабатывают 1-фенил- 50

-",2,4,4-тетраметил-3- пиперазинилциклобутанол(1) метиловым эфиром 2-бромпиридин- 3- карбоновой кислоты в присутствии карбоната калия в ксилоле при 100 С. Выход 18%, т. пл. 181-182 С (метанол) .

Пример 5. 1- (4- Оксифенил)- 2,2,4,4-тетраметил- 3- (4- (3- карбэтокси- 2- пиридил)- пиперазинил) - циклобутанол- (1) .

Аналогично примеру 1 проводят взаимодействие 1- (4- оксифенил)- 2,2,4,4-тетраметил- 3.пиперазинилциклобутанола - (1) (т. пл. 208-209 С (разл.)) с этиловым эфиром 2-бромпиридин- 3карбоновой кислоты в присутствии триэтиламина в кипящем 99 o- ном этаноле и выделяют целевой продукт хроматографией на колонне с силикагелем. Выход 25%, т. пл. 162 - 163 С (петролейный эфир) .

Пример 6. 1- (4- Оксифенил- 2,2,4,4-тетраметил- 3- (4- - карбметокси- 2 ° пиридил)- пиперазинил) - циклобутанол- (1) .

Аналогично примеру 1 из 1- (4- оксифенил)-2,2,4,4-тетраметил- 3- пиперазинилциклобутанола-(1) и метилового эфира 2- бромпиридин- 3- карбоновой кислоты в присутствии карбоната калия в ксилоле при 100 С получают целевой продукт.

Выход 13%, т. пл. 165-166 С (бензол).

Пример 7. 1-Фенил- 2,2,4,4-тетраметил -3- (4-(3- карбокси-2- пиридил)- пиперазинил)- циклобутанол- (1).

П одобно примеру 1 проводят взаимодействие 1-фенил- 2,2,4,4-тетраметил- 3- пиперазинилциклобутанола- (1) с 2-бромпиридин- 3- карбоновой кислотой в присутствии йодида калия и порошкообразной меди в ксилоле при 120 С. Выход 22%, т. пл. 210 С (разл.) .

Пример 8. 1- Фенил- 2,2,4,4-тетраметил-3- (4- (2- пиридил)- пипераэинил)- циклобутанол-(1)

Аналогично примеру из 1- фенил- 2,2,4,4-тетраметил- 3- пиперазинилциклобутанола- - (1) и

2-иодпиридина в присутствии безводного хлорида цинка в ксилоле при 130 С получают продукт, который хроматографируют на колонне с силикагелем. Выход 12%, т. пл. 134-136 С.

Пример и 9-18. Аналоги«но примеру 8 иэ 1(4- R) - 2,2,4,4- тетраметил- 3- пиперазинилцнклобутанола- - (1) и 2-иодпиридина получают Т-(4-Н) - 2,2,4,4- тетраметил- 3 (4- (2-пиридил)- пипеоазинил) - циклобутанолы- (! ), перечисленные в таблице.

561513

Растворитель для перекристаллиэации

Т.пл., С

Этан ол

151-152

Хлорфснил

Петролейный эфир

Бутил - {2)- фен ил

91- 93

214-216

122 — 123

123-124

112-113

140 — 141

Изопропанол

То же трет- Бутилфенил

Метанол

176

Петролейный и- Пентилфен

90- 92 трет- Пентилфенил

152 — 153

То же Смесь 0(- изомеров.

1. Способ получения производных пиперазина общей формулы J1 где R - R> - одинаковые изы разные, водород, галоид, оксигруппа, С, - С - алкил, С - Сз алкоксигру.:.па или два остатка из R, Rq u Йэ вместе означают метилендиоксигруппу; Q - водород, С, -C2 — алкил;

R, - водород, С вЂ” Сз - алкил, R - фенил, который может быть замешен на окси-, нитро-, амиио-, метоксигруппу, незамещенный цирицил, пиридил, замещенный на нитро-, амиио-, карбметокси-, карбэтоксигрулпу, или их со»си, о т» и ч а ю щи и с я тем, что соединение

0t ц(еи формулы 11

Оксифенил

Этилфе нил

Пропилфенил

Бутилфенил

Изобутилфенил

Формула изобретения где R — R> имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с галогенидом общей фор45 g а,-Нас где Hat — галоид; R6 — как указано выше, в присутствии растворителя при 20 — 160 С с последующил выделением целевого продукта в свободном вид и ьи в виде соли.

2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в присутствии иодида калия, порошкообразной меди, безводного хлорида цинка.

S5

3. Способ по пп. 1 и 2 отличающийс я тем, что процесс проводят при 80-130 С.

4. Способ по пп.1 - 3, отличающийс я тем, что процесс проводят в прнсутствии о1» ани еского или неорганического основания, например триэтиламина, карбоната натрия.

561513

Составитель Т, Архимова

Техред В. Кулрияиов

Редактор Т. ШаРганова

Корректор А. Власенко

Заказ 1691/161

Тираж 5 5 3 Пол лисное

ИНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППЛ "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Приоритет по признакам:

11.11.72 при R,-R3 - C> — С - алкил;

R4 4° водород, С, -С, ° алкил;

Йа - ВОДОРоДю С1 -Сз " алкил1 йа - незамещенный пиридил.

03.10.73 при R> — йз - одинаковые или разные, водород, галоид, оксигруппа, С вЂ” Сз - алкоксигруппа или два остатка из R, R и Нз вместе означают метилендиоксигруппу; Яа - фенил, которьтй может быль замещен на окси-, нитро-, амино-, метоксигруппу, пиридил, замещенный на нитро-. амино-, карбметокси-, карбзтоксигруппу.