Способ получения производных декагидроизохинолина

Способ получения производных декагидроизохинолина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

1111 562 I 96

Со1оа Советских

Социалистических

Ъ

Ф

I ! I

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 19.07.73 (21) 1951133/04 (23) Приоритет (32) 20.07.72 (31) 273806 (33) США (43) Опубликовано 15.06.77. Бюллетень .х е 22 (45) Дата опубликования описания 24.11.77

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам иаобретений и открытий (53) 6 Д К а4 (.831.(.0 / (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Дэвид Росс Бриттелли и Вильям Чарльз Рипка (CLLIA) (71) Заявитель

Иностранная фирма

«Е. И. Дюпон де Немур энд Компани» (США) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ДЕКАГИДРО ИЗОХИ НОЛ И НА 2

31 где Ка — атом водорода, метоксигруппа или гидро ксил;

R.— метоксигруппа или гидроксил; и Ка и

R1, паходящ(.сея у смежных углеродных атоI0 мов, могут вместе означать двухвалсl! 171уio диоксимеTHлсновую группу (— OCI- Π— ). Наиболее типичным;1 представителями группы

К1 являются метил, этил, пропил, бутил, гексил, циклопропилметил — СН.СН((C(Ь) I ..

15 циклобутилметил — СНеСН((СН>)а и циклогекс:1лмети.7 ) — СН СН((СН ) sI.

Типичными представителями группы Аг яв,7sII0TcH фснп:ц 2-мсто1(сифспи 7, 3-метоксифсHH 7, 4-41PTGI(cH(peHH 7, 2-ацетокс11фенил, 2,3-gH20 оксифспил. 3.4-диметоксифенил, 3,4-диацстоксифенил, 2-мстил-5-оксифенил, З-метил-5,6-диметоксифсHHPI, 3 - окси-4-метот(сифенил, 2-XILTокси-3-ацстоксифенил и 3,4- (метилендиокси) фени "..

25 Эти соединения обладают физио7оги1сской активностью и NIof i т оыть 1 .спользованы в Kачестве лекарственных препаратов.

Ar означает

3ч

©

Изобретение относится к способу получения новых соединеHiiй формулы 1 где Rl — атом водорода, алкил, содержащий

1 — 6 атомов углерода, бензил (— СН СвНв), фенэтил — (— CH CH>C(;Hq) или циклоалкилметил — СНеСН((СН )„, где и — целое число

2 — 5. т (51) М. Кл. - С 07D 217/04//

А 61К31, 395

562196

Лг

2 со,л, Сх

Ai 0

t .Лг в,.„ ! ! .. .,; — Лi

II гидрпруют в присутствии катализатора, и об- 55 разовавшееся производное формулы V

65

Известен способ получения аналогичных соединений формулы Г

o1л1 чающихся от описываемых соединений не только значением R и Аг, но и цис-сочленеи;1см шсстпчленных колец. Соединения формулы Iпрояв,ляют низкую физиологическую ак1!. в ность.

Поные соединения формулы 1 обладают бо,-.-. си;.ьным физиологическим действием по с".авнепию с соединениями формулы Г

4а-Лрил-транс-декагидроизохинолины форм)лы 1 обычно представляют собой смеси стер o.ã;oìñðoâ, лиоо d, l в целом, либо эпимеров

110 Сг,, которые могуT ohITb p33J,елены HB QIITHчсскис антиподы обычным образом.

Согласно;1зобретению для получения соедп1снпй формулы I, где R1, Кг и Лг имеют указанные значения, соединение формулы II подвергают взаимодействию со спиртом ЯЗОН, где Rq — алкил, содержащий 1 — 4 атома углер ода, в присутствии хлористого водорода в безводшгх условиях при 50 †1 С, образовавшееся соед11цение формулы III алкилируют галоидным алкилом К1Х(где Х вЂ”бром, йод, и полученное при этом М-замещенное производное формулы IV подвергают исчерпывающему восстановлению ал1омогидридом лития при кипячении с обратг

50 ным холодильником с выделением целевого продукта.

Реагент R OH, который является одновременно реакционной средой, как правило, используется в избыточном количестве, но для обеспечения максимального выхода продукта реагепт К ОН должен использоваться в количестве, по крайней мере, 1 моль на 1 моль цианоэфира. Лналогичным образом реагент

HCI может использоваться в избыточном количестве, но для обеспечения максимального выхода продукта он до.акен использоваться в количестве 1 моль на 1 моль цианоэфира. Реация протекает в жидкой фазе в безводных условиях. Температура реакции должна находиться в пределах 50 — 120 С.

В следующих примерах, иллюстрирующих изобретение, все части являются весовыми, если нет специальных оговорок.

Пример 1. N - метил - 4а - фенил-трансдекагидроизохинолин.

Л. 2- Циано - 3 - фенил - 3 - карбэтоксиметилциклогексен

2-Карбэтоксиметил — 2-фенилциклогексанон в количестве 90 г (0,346 моля), 200 мл цианистого водорода и 12 капель насыщенного водного раствора цианистого калия перемешивают при 0 С в течение 10 — 12 ч. Затем добавляют концентрированную серную кислоту (15 капель) и далее избыток цианистого водорода упаривают. Сырой циангидрин растворяют в эфире и промывают холодным 10/О-ным раствором серной кислоты, затем высушивают, используя Na SO и упаривают. Остаток растворяют в 500 мл пиридина и добавляют

100 мл хлорокиси фосфора. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота и нагревают с обратным холодильником в течение

5 ч и выдерживают эту смесь при 25 С в течение 10 — 12 ч. Затем ее постепенно прибавляют к смеси 2 л системы лед — вода с 400 мл концентрированной соляной кислоты и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают разбавленной соляной кислотой, водой и соляным раствором, затем сушат, используя

Na SO< и упаривают.

Остаток перегоняют в вакууме, получая 45 г бледно-желтой жидкости с т. кип. 135 С (при давлении 0,20 мм рт. ст.).

Данные ПМР (CDCI>) : триплет при частоте 64, 71, 78 Гц, ЗН (— ОСНгСНг); метиленовый мультиплет 70 — 150 Гц, 6Н; синглет при

178 Гц, 2Н (— С вЂ” СН,СО,); ! квартет при 234, 242, 249, 256 Гц, 2Н (— ОСНгСНз); триплет при 406, 419, 414 Гц, IН синглет при 436 Гц 5Н (CeHs).

Спектр инфракрасного излучения (чистый):

4,50 мкм (C=N); 5,5 и 5,85 мкм (примесь лактона); 5,75 мкм (— СОг).

562196

Б. 4а — Фенил - 1,3 — дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7октагидроизохинолин.

50 г продукта, полученного в примере 1А, растворяют в минимальном количестве абсолютного этанола, прибавляют к 2,5 л абсолютного этанола, предварительно насыщенного безводным хлористым водородом. Этот раствор нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 48 ч, охлаждают и упаривают до 300 мл. При охлаждении получают белый кристаллический твердый продукт, который фильтруют, промывают холодным этанолом и сушат. Выход 25 г (56%)

4а- фенил-1,3 — дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7 - оксагидроизохинолина с т. пл. 241 — 243 С.

Вычислено, %. С 74,65; Н 6,26; N 5,61.

С еН,е1 1О,.

Найдено, %.. С 74,67; Н 6,25; N 5,65.

В. iN - Метил - 4а — фенил — 1,3 - дикето-1,2, 3,4,4а,5,6,7 - октагидроизохинолин.

7,20 г (29,9 моля)* продукта, полученного в примере Б, в 50 мл сухого диметилформамида добавляют к 1,58 г 55,5%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле (36,5 ммоля NaH), поддерживая температуру 70 С в атмосфере азота. Когда выделение водорода прекращается (приблизительно через 1 ч), реакционную смесь охлаждают до 25 С и по каплям прибавляют раствор йодистого метила (8,52 r, 60 ммолей) в 20 мл диметилформамида. Затем смесь нагревают до 90 — 100 С в течение 2 ч, охлаждают, выливают в смесь лед — вода и экстрагируют эфиром. Эфир упаривают и остаток кристаллизуют из этанола, получая 6,56 г (86%) N-метил - 4а - фенил1,3 - дикето — 1,2,3,4,4а,5,6,7 - октагидроизохинолина.

Вычислено, /е. С 75,27; Н 6,71; N 5,49.

СыН тО .

Найдено, %. С 75,22; Н 6,71; Х 5,71.

Аналогичным образом, используя вместо йодистого мстила бромистый ци«логексилметил, получа.от N — циклогексилметил - 4а-фенил - 1,3 - дикето — 1,2,3,4,4а,5,6,7 — октагидроизохинолин. Аналогичным образом, используя вместо йодистого метила циклопропилметилбромид и циклобутилметилбромид, получают соответственно N - циклопропилметил - 4а-фенил - 1,3 - дикето — 1,2,3,4,4а,5,6,7 - октагидроизохинолин u N - циклобутилметил-4а-фенил1,3 - дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7 - октагидроизохинолин.

Г. N - Метил - 4а - фенил-1,3-дикето - трансдекагидроизохинолин.

2,0 г (7,85 ммолей) продукта, полученного в примере 1В, 175 мл абсолютного этанола и

300 мг 5%-ного палладия на угле встряхивают под давлением водорода 40 psi (2,8 мм) в течение 24 ч. Катализатор удаляют фильтрованием, фильтрат упаривают. Остаток кристаллизуют из этанола, получая 1,8 г (90%)

N - метил — 4а - фенил - 1,3 - дикето-транс-декагидроизохинолина с т. пл. 151 — 153 С.

Вычислено, %. С 74,66; Н 7,44; N 5,44.

С„Н е1 1О,.

Найдено % С 74,74; Н 7,66; N 5,33

В ходе аналогичного процесса восстановления М - алкил - 4а - фенил - 1,3-дикето-1,2,3,4, 4а,5,6,7 — октагидроизохинолинов, описанных в примере 1 В, получают соответственно N-циклогексилметил - 4а - фенил - 1,3-дикето-трансдекагидроизохинолин, N - циклопропилметпл4а - фенил - 1.3 - дикето - транс-декагидропзохинолин u N — цпклобутилметил - 4а - фенил1,3 - дикето — TpaHc - декагпдропзохпнолин.

Д. N - Метил — 4а - фенил - транс - декагпдроизохинолин.

1,34 г (5,2 ммоля) продукта, полученного в примере 1Г, в 40 мл высушенного натрием тетрагидрофурана обрабатывают в среде азота 1,34 г LiAIH<. Эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч, затем охлаждают и далее очень резко снижают температуру при введении 1,3 мл воды, затем

1,3 мл 15%-ного водного раствора гпдрата окиси натрия и далее 3,9 мл воды. Смесь фильтруют, осадок промывают простым эфиром, объединенные фильтраты сушат, используя К СОе, упаривают. получая прозрачный маслянистый продукт, который растворяют в

10 мл абсолютного этанола и обрабатывают

30 мл насыщенного раствора пикриновой кислоты в этаноле. Полученный осадок фильтруют и крпсталлпзуют из этанола, получая 1,80 г ппкрата с т. пл. 217,5 — 219,5 С, Вычислено,,/е: С 57,63; Н 5,72; N 12,42.

С„Н„1 1,О,.

Найдено, %.. С 57.49; Н 5,55: N 11,91.

Эту соль пикриновой кислоты (ппкрат) подвергают хромгтографическому разделению, используя колонку, наполненную нейтральной окисью алюминия и элюируют сначала х."орпстым метиленом, затем 5%-ным хлористым этанол-метиленом, при этом элюаты составляли: 440 vr прозрачного маслянистого проду«та, а затем 390 мг желто-зеленого прод «та.

Последнюю порцию элюата растворяют в хлористом метилене и промывают водным раствором гидрата окиси аммония, затем сушат, используя К СОе, и упаривают. Остаток перегоняют при 100 С (0,7 мм рт. ст.), получая

300 мг маслянистого продукта, который объединяют с 440 мг элюата, получая продукт в количестве 740 мг (62 из импда), который кристаллизуется при стоянии, т. пл. продукта

72 — 73 С, Вычислено, /е. С 83,77: Н 10,10; N 6,11.

С еН з1 1.

Найдено, %.. С 83,76; Н 10,23; N 5,84.

Осуществляя процесс аналогичным образом, при восстановлении К - алкил - 4а — фенил - 1,3 - дикето - транс - декагпдроизохпнолинов, полученных в примере 1 Г, алюмогидридом лития, получают соответственно N-циклогексилметил — 4а - фенил - транс - декагпдроизохинолин, N - циклопропилметил - 4а-фенил - транс - декагидроизохинолпн и N - циклобутилметил - 4а - фенил - транс - декагпдроизохинолин.

562196

Эд

П р и м e p 2. Левовращающий- и правовращающий - N - метил - 4а - фенил - транс-дскагидроизохпнолин.

А. Правовращающпй- и левовращающий-4афснил - 1,3 - дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7 — октагид1)оизохиполпн.

1. 28 r лсвовращatomего- и правовращающего - 2 - циано - 3 - фенил - 3-карбэтоксиметилциклогексена растворяют в 50 мл абсолютного этано;а, прибавляют к 600 мл абсолютного этанола, предварительно насыщенного безводным хлористым водородом. Этот раствор нагревают с обратным холодильником в ATMOсфере азота в течение 48 ч, охлаждают и упаривают. Выпавший в осадок белый твердый кристаллический продукт фильтруют, кристаллизуют из этанола, получая 12,0 г ненасыщенного правовращающего имида, (а) +219 (с 1,00 СНС1з).

2. 17 г продукта, полученного в примере 1 Г в 40 мл абсолютного этанола, добавляют к

400 мл аосолютного этанола, предварительно насыщенного безводным хлористым водородом, затем подвергают обработке в соответствии с описанной выше процедурой, получая

8,9 г ненасыщенного левов ащающего имида с т. пл. 169 — 170 С, (с.), — 208 (с 1,20, СНС1з). В этом примере знак вращения изменяется в реакциях с замыканием кольца.

Б. Правовращающий- и левовращающий-Nметил - 4a - фенпл - 1,3 - дикето - 1,2,3,4,4а,5, 6, 7 - октагидроизохиноIHH.

1. 7,2 г (29,9 ммолей) продукта, полученного в примере 2А (1) в 50 мл сухого диметилформамида, добавляют к 1,58 г 55,5О/о-ной суспензии гидрата натрия в минеральном масле (36,5 ммолей МаН) в 50 мл диметилформамида, поддерживая 70 С в атмосфере азота, реакционную смесь перемешивают и нагревают при 70 С в течение 1 ч после прекращения добавления указанного продукта, затем охлаждают и по каплям вводят 8,5 г йодистого метила в 20 мл диметилформамида. Смесь нагревают при 90 С в течение 30 мин, а затем выдерживают при 25 С в течение 10 — 15 ч.

Смесь разоавляют водой и экстрагируют простым эфиром. Эфирные экстракты сушат, используя Na SO4, и упаривают остаток, кристаллизуют из этанола, получая 6,17 г ненасыщенного правовращающего - N - метилимида с т. пл. 156 — 158 С, (сс) +245 (с 1,25, СНС1з) .

2. 8,94 г (37,1 ммоля) продукта, полученного в примере 2А (2) в 60 мл диметилформамида, прибавляют к 1,96 г 55,5 /о-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле в

50 мл диметилформамида, как было указано выше, получая после кристаллизации из этанола 6,0 г ненасыщенного левовращающего-Nметилимида с т. пл, 149 — 153 С, (с4) » — 258 .

В. Правовращающий- и левовращающий-Nметил - 4а-фенил - 1,3 - дикето —. транс-декагидроизохинолин.

8

1. 6,1 г (23,9 ммоля) продукта, полученного в примере 2 Б (1), 100 мл ледяной уксусной кислоты и 2 г 5 о-ного палладия на углеродпом носителе перемешивают под давлением в атмосфсре водорода 40psi (2,8 «r!cM ) в течение 24 и. Катализатор удаляют фильтрованием, фильтрат упаривают. Кристаллизацией остатка из этано",а получают 3,7 г транс-изомера насыщенного правовращаюшего - N-метилимида с т. пл. 189 — 191 С, (с)z +81

2. 6,0 г (23,5 ммолей) продукта, полученного в примере 2 Б (2), обрабатывают, .как было указано выше, получая 4,0 г транс-изомера насыщенного левовращаюшего - N - метилимида с т. пл. 159 — 160 С, (я) — 72 (с 1,02, СНС!з) ..

Г. Левовращаюший- и правовращающий-Nмстил - 4а - фенил - транс - декагидроизохиполин.

1. 3,5 г (13,6 ммолей) продукта, полученного в примере 2 В (1) в 50 мл высушенного натрием тетрагидрофурана, подвергают обработке в атмосфере азота с 4,0 г алюмогидрида лития. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч, охлаждают и далее резко снижают температуру при введении

4,0 мл воды, 4,0 мл 15О/о-ного водного раствора гидрата окиси натрия и 12,0 мл воды.

Смесь фильтруют, осадок промывают простым эфипом, и объединенные фильтраты сушат, используя К СОз, и упаривают, получая 2,75 г прозрачного маслянистого продукта. В результате очистки через соль пикриновой кислоты (т. пл. 186,5 — 188 С) получают белый кристаллический левовращающий — N - метил4а - фенил-транс-декагидроизохинолин с т. пл.

67,2 — 67,6 C, (n) + 2 (c 1,10, СНС1) (n)4atr — (х) 4оз 8, и (с )дзз — 21 .

2. 3,43 г (13,3 ммоля) продукта, полученного в примере 2В (2), подвергают обработке, как указано выше, получая 2,6 г,правовращающего - N - метил - 4a - фенил-транс-декагидроизохиполина с т. пл. 66,5 — 67,0 С, (о:)

0, ((x)4зв +1.3 (о.)4„ 6,3 и (с.)зя — 17,5 .

Следует подчеркнуть, что в данном примере знак вращения также изменяется при восстановлении гидридом лития — алюминия.

Пример 3. N - Метил - 4а - (метаметоксифенил) - транс — декагидроизохинолин.

А. 4а- (Метаметоксифенил) - 1,3 — дикето-1, 2,3,4,4а,5,6,7 - окта гидроизохинолин.

16 г (53,5 ммолей) 2-циано - 3 - карбэтоксиметил - 3 - (метаметоксифенил) - цик.".огексена, растворенного в абсолютном метаноче, прибавляют к 1,5 л абсолютного этанола, насыщенного безводным хлористым водородом.

Этот раствор нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 48 ч и затем выдерживают при 25 C в течение 24 ч, упаривают примерно до 500 мл, охлаждают льдом, выпавппгй кристаллический осадок фи-т груют., поле ая 8,0 г (55%) 4а - (мета

562196

Эд

05 метоксифенил) - 1,3 - дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7октагидроизохинолина с т, пл. 230 — 232 С.

Вычислено, /о.. С 70,83; Н 6,31; Х 5,16.

С16Н17NO3 °

Найдено, о/о .. С 70,97; Ii 6,33; N 5,59.

Аналогичным образом получают различные

1,3-дикетопроиз водные из соответствующих

3 - карбэтоксиметил - 2 - цианоциклогексенов, указанных в таблице, с заместителями Аг и

Rz в каждой паре.

Б. N - Метил - 4а - (метаметоксифенпл)-1,3дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7 - октагидропзохинолин.

4,07 r (15 ммолей) продукта, полученного в примере ЗА, растворенного в 50 мл сухого диметилформамида, добавляют к смеси 790 мг

55%-ной суспензии гидрида натрия (18,1 ммоля NaH) в минеральном масле в 25 мл диметилформамида, поддерживая температуру реакционной смеси 60 — 70 С в атмосфере азота.

После прибавления гидрида реакционную смесь выдерживают при 90 С в течение 2 ч, охлаждают до 30 С и прибавляют к ней по каплям раствор 4,.25 г (30 ммолей) йодистого метила в 10 мл диметилформамида. Смесь нагревают при 90 — 100 С в течение 2 ч, охлаждают, выливают в смесь лед — вода и экстрагируют простым эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, сушат, используя МдЯО., и упаривают. Остаток кристаллизуют из этанола, получая кристаллический N - метил — 4а(метаметоксифенил) - 1,3 - дикето - 1,2,3,4,4а, 5,6,7-октагидроизохинолин (3,8 г, 89О/о) с т. пл.

139 †1 С.

Вычислено, /о. С 71,54; Н 6,71; N 4,91.

С17Н18КОЗ.

Найдено, /о. С 71,58; Н 6,93; N 4,94.

Аналогичным образом, используя вместо йодистого метила одно из следующих соединений: бромистый фенэтил, циклогексилметилбромид, циклопропилметилбромид, циклобутилметилбромид, получают соответственно

N - фенэтил-, N — циклогексилметил-, N- циклопропилметил-, или N - циклобутилметил-4а(метаметоксифенил) — 1,3 - дпкето - 1,2,3,4.4а, 5,6,7 - октагидроизохинолины. Аналогичным образом, используя вместо 4а- (метаметоксифенил) - 1,3 - дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7-октагидроизохинолина одно из следующих соединений: 4а — арил - 1,3, - дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7октагидроизохинолины, 4а-арил — 6 - метокси1,3 - дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7 - октагидропзохинолины или 4а - арпл - 6 - метил - 1,3 — дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7-октагидроизохинолины, описанные в примере ЗА, получают соответствующие N-алкил-4a - арил - 1,3 - дикето - 1,2,3, 4,4а,5,6,7 - октагидроизохинолины, N -алкил4а- арил - б - метокси - 1,3 - дикето - 1,2,3,4, 4а,5,6,7 - октагидроизохинолины или N-алкил4а — ар ил - 6 - метил-1,3-ди кето-1,2,3,4,4а,5,6,7октагидроизохинолины.

В. N - Метил - 4а - (метаметоксифенил)-1,3дикето-транс-декагидроизохинолпн.

3,2 г (11,21 ммоля) продукта, полученного в,примере 3 Б, 100 мл ледяной уксусной кислоты, 50 мл диокгана и 700 мг 5/о-ного палладия а угле взбалтывают под давлением

40 рва (2,8 кг/c»"-) в атмосфере водорода в течение 24 ?. Фильтруют п промывают диоксаном, и ооъединенные фильтраты упаривают до получения прозрачного маслянистого продукта, Выход 3,2 г (99,4%). Этот продукт представ ваяет собой чистый N - метил - 4а - (метаметокспфенил) - 1,3 - дикето - транс-декагидроизохиио. ин, который определяют методом тонкослойной хроматографии (20О/О-ный эфир — бензол на силикагелевых пластинах) и по спектру ПМР.

Спекгр ПМР (CDClg): сложный мультиплет прп 50 — 150 Гц от тетраметилсилана (ТМС) ! (9Н, — СН. и — С вЂ” Н); квартет при 148, 163, !

173, 189 Гц (2Н, — СН вЂ” СΠ— ); синглет при

180 Гц (ЗН, NCH;); синглет прп 220 Гц (ЗН, ОСНз); мультпплет при 397 — 420 Гц (4Н, Аг — Н).

Аналогичным образом при каталитическом восстановлении продуктов, полученных в примере 3 Б, получают соответствующие N - алкил - 4a - арпл — 1,3 - дикето - транс - декагидроизохинолины, М - глкил - 4а - арил - 6-метокси - 1,3 — дикето - транс - декагидроизохинолины и N - алкил - 4а - арил - 6 - метил-1,3дикето - транс - декагпдроизохинолины.

Г. N-метил — 4а - (метаметоксифенил)-трансдекагпдропзохинолин.

3,2 г (11,2 ммоля) продукта, полученного в примере ЗВ, растворяют в 75 мл высушенного натрием тетрагидрофурана, обрабатывают 3,2 г (84.2 ммолямп) алюмогидрида лития.

Реакционную смесь в атмосфере азота нагревают с обратным холодильником в течение

20 ч, охлаждают до 25 С и обрабатывают последовательно 3.2 мл воды, 3,2 мл 15О/О-ного водного раствора едкого патра и 9,6 мл воды. Выпавшие в осадок неорганические соли фильтруют и тщательно промывают простым эфиром. Объединенные фильтраты сушат над безводным карбонатом калия и упаривают.

Остаток перегоняют, получая 2,0 г (69О/о)

Х вЂ” мстил — 4а. — (метаметокспфенил) - трансдекагпдроизохинолина в аппе прозрачного маслянистого продукта с т. кип. 116 С (0,07 мм рт. ст.) ..

Вычислено, ",/р С 78,71; Н 9,71; N 5,40.

С)7H;5NO °

Найдено, /р. С 78,14; Н 9,05; N 5,08.

Осуществляя процесс аналогичным образом, восстанавливая алюмогидридом лития,продукты, полученные в примере ЗВ, получают соответствующие Х - алкил - 4а - арил-трансдекагидроизохинолины, N - алкил - 4а-арил-6метокси - транс — декагидроизохинолины, Nа ". ê.kèë- 4а - арил - 6 - метил - транс - декагидроизохпнолины.

Пример 4. N - Циклогексилметил - 4а-феkII л - транс - декагидроизохинолин.

Л. М - Цпклогексилметил - 4а - фенил - 1,3дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7 - октагидроизохинолии, 562196

А

А, R2

Qo

14

15 0 Но

Фенил

17

19

20 о

Н3

22

24

3-Метокси фени л

2-Метокси фенил

2-Метоксифенил

4-Метоксифенил

4-Метокси фени л

2,3-Диметоксифенил

2,З-Диметоксифенил

3,4-Диметоксифенил

3,4-Диметоксифенил

3,4-(Метилендиокси)-фенил

3,4-(Метилендиокси)-фенил

2-Мети л-5-м еток си фени л н (оон, и

ОСн

Н (осн, Н н

Н (осн, Н (оон, 2-Метил-5-метоксифенил

2,3-Диметокси-5-метилфенил

2,З-Диметокси-5-метилфенил

3-Метоксифенил

2-Метоксифенил

4-Метоксифенил

2, 3-Диметокси фени л

3,4-Диметоксифенил

3,4-(Метилендиокси)-фенил

2-Метил-5-метоксифенил

2,3-Диметокси-5-метилфенил н (оон, I

CHл!

Н н н 3

Ti » о он, 562196

5

25 зо

60

Раствор 2,0 г (8,30 ммолей) 4а- (фенил) -1,3дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7 - октагидроизохинолина в 15 мл обезноженного диметилформамида прибавляют по каплям к 395 мг 55%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле в 15 мл диметилформамида при 70 С. Реакционную смесь нагревают в течение 1 ч при

70 С, охлаждают до 25 С, прибавляют по каплям раствор 1,62 г циклогексилметилбромида, растворенного в 15 мл диметилформамида, и перемешивают в течение 10 — 15 ч при 25 С.

После нагревания с обратным холодильником в течение 1 ч смесь разбавляют водой и экстрагируют простым эфиром. Полученный в результате сырой продукт высаживают этанолом, получая 650 мг твердого продукта. Маточные растворы подвергают хроматографическому разделению, используя в качестве наполнителя колонки Флорисил в количестве

100 г, и элюирование осуществляют 4%-ными смесями ацетона с гексаном, получая дополнительно 825 мг продукта с т. пл. 111 — 113 С.

Этот продукт был идентифицирован как Nциклогексилметил - 4а - фенил - 1,3 - дикето1,2,3,4,4а,5,6,7 - октагидроизохинолин, Вычислено, %: С 78,28; Н 8,06; N 4,15.

CggHggNOg.

Найдено, %: С 78,03; Н 7,80; N 4,10.

Б. N - Циклогексилметил - 4а - фенил - 1,3дикето - транс - декагидроизохинолин.

858 мл продукта, полученного в примере 4 А, 75 мл ледяной уксусной кислоты и 200 мг

5%-ного палладия на угле взбалтывают под давлением водорода 40 psi (2,8 кг/см ) в течение 24 ч. Катализатор удаляют путем фильтрования, растворитель упаривают, получая сырой N - циклогексилметилимид.

Инфракрасный спектр: 5,80 и 5,96 мкм (имид С=О); 6,25, 6,35 мкм (АгС=С).

В. N - Циклогексилметил - 4а-фенил-трансдекагидроизохинолин.

Сырой продукт, полученный в примере 4 Б, растворяют в 50 мл безводного тетрагидрофурана, добавляют к этому раствору 860 мг алюмогидрида лития, смесь нагревают с обратным холодильником в течение 10 — 15 ч в атмосфере азота, охлаждают и обрабатывают последовательно 0,9 мл воды, 0,9 мл 15%-ного водного раствора едкого натра и 2,7 мл воды.

Выпавшие в осадок неорганические соли отделяют и тщательно промывают эфиром. Объединенные фильтраты сушат над безводным карбонатом калия, упаривают, остаток, полученный после перегонки, имеет т. кип. 110 С (0,004 мм рт. ст.). Этот продукт идентифицирован как N-циклогексилметил - 4а - фенилтранс - декагидроизохинолин.

Вычислено, %: С 84,83; Н 10,68, N 4,50.

С22НЗЗ М.

Найдено, %: С 84,85; Н 10,03; N 4,74.

Пример 5. N - Фенэтил - 4а - (метаметоксифенил) — транс — декагидроизохинолин.

А. N — Фенэтил - 4а - (метаметоксифенил)1,3 - дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7 — октагидроизохинолин.

Раствор 2,2 г (8,12 ммолей) 4а - (метаметоксифенил) - 1,3 - дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7 - октагидроизохинолина в 15 мл обезвоженного диметилформамида добавляют по каплям к

386 мг 55%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле в 15 мл диметилформамида при 70 С. Реакционную смесь нагревают при 70 С в течение 1 ч, охлаждают до 0 С и прибавляют к ней 1,65 г бромистого фенэтила, растворенного в 15 мл диметилформамида, встряхивают при 25 С в течение 65 ч, разбавляют водой и экстрагируют эфиром, получая после высаживания этанолом 2,32 r N-фенэтил - 4а — (метаметоксифенил) - 1,3 - дикето1,2,3,4,4а,5,6,7 — октагидроизохинолина с т. пл.

134 †1 С.

Вычислено, %: С 76,76; Н 6,71; N 3,73.

С24Н25М 03, Найдено, %: С 75,94; 75,97; Н 6,60; 6,53;

iU 3,73; 3,72.

Б. Х - Фенэтил - 4а - (метаметоксифенил)1,3 - дикето - транс - декагидроизохинолин.

2,3 г продукта, полученного в примере 5А, 10 мл ледяной уксусной кислоты и 600 мг

5% -ного палл адия на углеродном носителе, взбалтывают под давлением водорода 40 psi (2,8 мм) в течение 18 ч. Катализатор отделяют, фильтрат упаривают, получая кристаллический твердый продукт с т. пл. 119 †1 С, идентифицированный как N-фенэтил-4а-(метаметоксифенил) - 1,3 - дикето - транс-декагидроизохинолин.

В. N — Фенэтил — 4а - (метаметоксифенил)транс — декагидроизохинолин.

Продукт, полученный в примере 5Б, растворяют в 100 мл обезвоженного ди(этиленглпколь) диметилового эфира, добавляют к раствору 2,64 г алюмогидрида лития, смесь нагревают при 110 — 120 С в течение 48 ч, охлаждают до 0 С, после чего в нее последовательно прибавляют 3,0 мл воды, 3,0 мл

15%-ного водного раствора гидрата окиси натрия и 9,0 мл воды, Неорганические соли отделяют и фильтрат упаривают. Полученный продукт растворяют в эфире, сушат, используя К СОз, и растворитель упаривают. Остаток перегоняют, получая продукт с т. кип.

180 С (0,004 мм рт. ст.) в количестве 1,6 r, который идентифицирован как N - фенэтил4а - (метаметоксифенил) - транс - декагидроизохинолин.

ПМР-спектр (CDCI>): метилен при 40—

180 Гц от ТМС синглет при 227 Гц (ОСНЭ); сложный мультиплет при 431 Гц (ArH).

Вычислено, %: С 82,47; Н 8,94; N 4,00.

С2 Нз1МО.

Найдено, %: С 81,92; Н 8,99; N 3,75.

Формула изобретения

1. Способ получения, производных дикагидпоизохинолина формулы 1

562196

Лг

16! т. 0

4) 1Н

< 0 1-1, 3

Ar представляет собой

20!

Д.

Н, - .!. 0

Р 11.!

I О! . ° ГО)

1-СН, Ы.,-0

35.Лll

1 О,Нз

С к

Составитель Я. Возный

Техред И, Позняковская

1(орректорь» Л. Котова и И. Позняковская

Редактор T. Девятко

1(одписное

Заказ 300015 Изд. № 535 Тираж 553

НПО Государственного комитета Совета Министров СССР по дедам изобретений и открытий

113035, Москва 7Ê-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где К! — атом водорода, алкил, содер;кащш!

1 — 6 атомов углерода, бензил, фенэтил, или циклоалкилметил — СНвСН (CI-4)„, где и-целое число 2 — 5;

R представляет собой где Кз — атом водорода, метоксигруппа или гидроксил, R4 — метоксигруппа или гидроксил; и группы Кз и R4, находящиеся у смежных углеродных атомов, могут означать вместе двухвалентную диоксиметиленовую группу, отлич а ющи и ся тем, что соединение формулы II!!О 1Вс!!! а1от 2311!!х!ОДеис1 ви!О cO cIIHPTQM Я50Н, г е 1(з — алки.!, содер кащий 1 — 4 атома yr; ерода, в присутствии хлористого водорода в инсртных безводных условиях при 50 — 120 С, 5 Образовавпгссся .!Икстопроизводные формулы III

»одзсргают взаимодействию с гидридом натрия и галоидны vf алKèëом R!Õ, где Х вЂ” бром, йод, и полученное при зтом М-замещенное производное формулы IV гидр»ру!от в присутствии катализатора, и ооразовавшсеся транс-днкетопроизводное фор30

1 1 нв Ф

1 .1

Ч

1 и подвергают взаимодействию с алюмогидридом

40 ли 1:я при кипячении с обратныъ! холодиль !!!!ком с выделенисм целевого продукта.