Способ получения 1-(5,6,7,8-тетрагидро-1-или 2-нафтил)-2- алкиламинопропанолов-1

Способ получения 1-(5,6,7,8-тетрагидро-1-или 2-нафтил)-2- алкиламинопропанолов-1

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

П9) () l) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ,(21) 2037239/04 (22) 25.06.74 (46) 15.12.83. Бюл. Р 46 (72) С.В.Аничков, Н.И. Кудряшова, М.A.Äóìïèñ, Н.В.Хромов-Борисов, Л.Л.Гречишкин и Э.И.Краснова (71) Ордена Трудового Красного

Знамени научно-исследовательский институт экспериментальной медицины

AMH СССР (53) 547.233.07(088..8) (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(5 6,7 8, ТЕТРАГИДРО-1 - ИЛИ 2-НАфТИЛ)-2АЛКИЛАМИНОПРОПАНОЛОВ-1, о т л и ч а юЦ5Р С 07 С 91/14) ;С 07 С 91 06 шийся тем, что нафталин подвергают взаимодействию со(,-бромпропиониюг бромидом в органическом растворителе, такси, как хлороформ или нитробензол, по реакции Фриделя-?<рзфтса в присутствии хлористого алюминия, получен. ный 1-(C;- илк -нафтил) -2-бромпро,панон-1 подвергают взаимодействию с соответствующим алкиламином в сре де инертного растворителя, например бензола, к образовавшийся аминокетон восстанавливают каталитически в автоклаве под давлением, целевой продукт выделяют в виде соли.

562971

Изобретение относится к способам получения новых соединений - 1-(5, !

6,7,8 -тетрагидро-1 — или 2 -нафтил)

2-алкиламинопропанол@в-1 общей формулы

CH-4H†- магд!

@ НЪ Н

CH2 (qq обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Известны наАтоксизамещенные алканоламины, представляющие собой фармакологически активные соединения.

Однако в литературе отсутствуют какие-либо сведения о соединениях формулы 1 .

Предлагается способ получения соединений формулы I, представляющих 20 интерес для фармакологии, заключающийся в том, что нафталин подвергают взаимодействию с 0(, -бромпропионилбромидом в различных органических растворителях по реакции ФриделяКрафтса в присутствии хлористого алюминия,;причем в зависимости от растворителя получают: в хлороформе

1-(К-нафтил) -2-бромпропанон-1, а в нитробензоле -1-(P-нафтил)-2-бром ропанон-1. Полученный 1-(М- или (-нафтил)-2-бромпропанон-1 подвергают взаимодействию с избытком соответствующего алкиламина, такого, как изопропиламин, диэтиламин, пиперидин, в среде инертного растворителя, например бензола, выделенный аминокетон в виде хлоргидрата восстанавливают каталитически в автоклаве од давлением. В качестве катаизатора гидрирования используют скелетный никель. .1елевой продукт выделяют в виде соли, обычно в виде хлоргидрата.

Свойства синтезированных продуктов приведены в таблице.

56297 .

I Ю

1 — — -3

1 1 О

lA (3 1 (Ч

1 ° 4

I

1 (Ч х с

Ch ь — — 1

Ю г» с

«:Р

33Ъ с

«Ф

«31 с

tA о

lA с

3Ч л о

Ch с л

13 м

«31 с

3 л«

О

Ю с м

1-«

Ю о с м

1-3 о

Ch с

CO "3 с

СО

«3Г с

Ю

«3 с

Ch о с

О\

СЧ с

СО

} о

} Ch

c !

CD

ОЪ с !

»

«33

Ch с

Ch

Ю ! с о

Г»

Ю

3 с о

}

R

-.1 l0

13 с

3Л

3D с

lA г (Ч с

Со СО О 3Л 3Л

«31 \33 3 \О tA с с с с

3 «3 Ф «3 3 м л с

33Ъ

РЪ с

СЧ

°л м

С3« с

3«3 л

Ch

°:3

СЧ ч

Ю

3» с

СЧ

lO ОЪ

М СЧ ь с

1-3 Л

1-«Л

СМ с м

4 о х и

«I 1

lg

}б . х

33Ъ м

Ю л с

3»

Ch л с гlA

Ю с

3»

Ch

CD с !

« 31 O

10 М с с

CO СО ч мъ

О ОЪ

ОЪ СО

Ю

Ch

О 3Л с с

ОЪ ОЪ о сч о о

tA О 3 » М М

° 3 с с с

CO CD СЗЪ С}\ Ch 0 3 Ю Ю 3С3

СЧ

ОЪ с о г» о ю м

v c

О}! 3 о

О СО с. с

ОЪ CO

10 133

Ch с !

10 о

R х

3 и

}б

w а ао х е

CO

С« х

1С и

СО фФ

С0 и

«3 о х

1 Ю

CO

1 t

1 lA

1 !.

Ю

О, )

l о

Ю

CO

Ю

СО

Ю

3 »

tA

CD

3 с

tA с л

Ф»

СЧ

Ю

° «

3

33Ъ

Ю.

CD (Ч

СО

3 »

10 г»

I л

1 («3

1 СЧ

1

С3 и х ф«

Ch: и х

v х

v х к и х

С °

3С« х

t«3 и

О х и

С.

С3 х и а х

С3 и я

Е I 1 Е охех идхх

1 I

3б Х а х с « ° рех о к ах ° е >еи н

Е ХО а

1 х

l 3б а й2 нхн

}бхО ае }б е Q а

Д I33

Е}:ИЕ

Я-3 } Ql Н м

С Ъ

СЧ

1-3

1

СО

СЧ с

}О

1 Е

1 3ьэ

}u

1 «р

1 еч

1 Х

У

1

1

1 с«3

}И

}Х

1 °л

}Х

««

Iu

1 Х

1 Х

1

}л а х е е

»» н а х

И о о я

«М

0 х

3)

v а х е

333 н а х

3» о о

R х и а х е н а х

И о (Ч «3 CO

\О (Ч Л3 с с с

Ч 3

Л Л 13

СО «Р Ф СЧ л! с с с

Ch Ch Ch а а х х

Я. е е 333

lA

«й н а ч а

1 Х

3» :3 И

o o а х

1Я1

tt3

3 Н сч а (м х

}б о

v х х

1 л х и х к

М а а х е

333

»» н а х !

» о о

R и о

С«

«1 ° и и х о х

I и х к !

562971

CO с !4! ь

CO с 4a

О!

О с

° Ф ь Ю с

° Ф

Щ

° .4 с

4Ч

"4 ь

10 с

Ф4 !

4 аА л с

СЧ !

О

М с л !

1 и

C)

Ch с

О

Ch с

1 н о и

° Ф

C) с аА

О с

М1

o о

4Ч

4 с с

° «4 л

Ю

Ch с

«4

° «4

°,4!

M с

«4 л

О с с

° 4 с о х

41

Ц

Ia ф

4 с

C) с

Ci

О с с

1 — — а

О

4Ф с

Ch

С>

О

Ю с

Ch

О

44) с

4 с

4!1

Г ) с

О

О с

1 о к и

Ь."

4 ю

% и о к

М

4 Ф

° °

4»

Ч и о

R и

g с и о

Ь

М и о

R . сг

4 ю х и о

5 ж

v о

З Ъв х

00 с и

1 Ф н. а ао аА

4 ) с0

1 с

1 с (О

О

О

an с у-4

«.4

an

° «4

an с

4 !

Ф4 а х

Ю

0) с

14 а м

И и а а е

0) н

Q х

И о а х !

44) н а N

Й Ю

И I

o o

О

Ol

4п

an

РЪ

41

4!Ч Ф

О

4Ч и ж о и

t!4

44с

Ж е.

М

44

44с х

4св

1 и

Э I м

1

1 З

« ——

1 о х

9 к м о

I

В

l 1 ! — — ««!

Ц 1 о I

$ aaaa 1

Ф I

I I I

4О Х I ах -м

ФФЯН1 IO ХХ- О эВеин цо р, 1 х

4о а й„к3

g н ю х о аФ Ф

4Ц К а

Р3 !О

eave ю кю н 1 1 Ф 1 Е4

О5хх

<Р (Ч с

CO

64 с л фс

Ch

4!Ъ с Ф

v ж 9 ж

v и н н

Ф

4II

3 и о а и о

О а с ф с4 ф

gl о х о о

Э

Ф

Х

III н о а о

lD

Э х ф

Я о о о

Ch

N с

1 с

CO

° 4 с л

1»

4 с

° Ф !

О с. с л

562971

Пример 1 ° 1- (М-Чафтил)-2бромпропанон-1 (Пес).

В трехгорлую колбу с мешалкой, хлоркальциевой трубкой и капельной воронкой помещают 7 г (0,052 моль) хлористого алюминия и 20 мл сухого хлороформа, К этой смеси в течение

30 мин при хорошем перемешивании прикапывают 10,6 г (5,2 мл, 0,052 моль) -бромпропионилбромида, разбавленного 10 мл сухого хлороформа. Температуру бани повышают до

30 С и при этой температуре перемеQ шивают до тех пор, пока раствор не становится прозрачным, после чего температуру понижают до комнатной.

Прикапывают раствор 6,4 г 0,952 моль нафталина в 20 мл сухого хлороформа, при этом выделяется бромистый водород. Затем температуру бани вновь повышают до 35-40 С и перемешивают

30 мин.

Реакционную смесь выливают в лед (150 г), добавляют 10 мл концентрированной соляной кислоты и оставляют на ночь . Отделяют органический слой, промывают его водой (2-3 раза) и сушат сернокислым магнием. Растворитель отгоняют и полученный 1-(gнафтил)-2-бромпропанон-1 перекристаллизовывают из петролейного эфира.

Получают 9 г вещества.

1-($-Настил)-2-бромпропанон-1 (11 )..

120 r (0,91 моль) хлористого алюминия в 340 мл сухого нитробензола при хорошем перемешивании медленно прикапывают 189 г (0,89 моль)

II(-бромпропионилбромида в 170 мл сухого нитробензола. Реакционную смесь охлаждают льдом до 0 С и в течение 1 ч прикапывают раствор 110 г (0,89 моль) нафталина в 340 мл нитробензола. Перемешивание продолжают затем 1 ч при комнатной температуре и 1 ч при 30 350С.

Реакционную смесь выливают на лед, обрабатывают 100 мл концентрированной соляной кислоты и оставляют на ночь. Обрабатывают, как указано раньше. После отгонки растворителя 1-(-нафтил)-2-бромпропанон-1 перегоняют в вакууме. Получают масло слегка желтоватого цвета, которое при стоянии кристаллизуется.

20

1-(2-или (3--Нафтил)-2-изопропилс аминопропанон-1 (III NR<-HNC HI -изо) .

30 r (0,012 моль) 1-(g или Р --нафтил)-2-бромпропанона-1 растворяют в

150 мл сухого бензола и приливают

24 мл (16,5 r, 0,03 моль) изопропиламина. Смесь оставляют на сутки ОО при 15-16 С. При более высокой температуре происходит почти полное осмоление реакционной смеси.

Выпавший осадок бромистоводородной соли изонропиламина отфильтровывают, промывают дважды небольшим количеством сухого бензола. По коли честву бромистоводородной соли судят о степени прохождения реакции.

Бензол отгоняют. Оставшееся масло растворяют в 120 мл разбавленной соляной кислоты (1:1). Солянокислый раствор оставляют в холодильнике на сутки. Зыпавший осадок солянокислой соли 1-(ok-или Р --настил) -2-изопропиламинопропанона-1 отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха и остаток присоединяют к основному осадку. Все перекристаллиэовывают из спирта с эфиром.

1-(e,-или )г--Нафтил)-2-диэтиламиноIIPOIIBHOH 1 (Ш NRg N(С Ч

Это соединение получают, как изопропиламинопроизводное, описанное раньше. К 57 г (0,216 моль)

1-,(М-или (г -нафтил) -2-бромпропанона-1 в 300 мл сухого бензола приливают

57 .мл (38,5 r, 0,525 моль) диэтилами. на и оставляют на трое суток при

15-16 C. Реакционную смесь обрабатывают, как указано раньше. Из солянокислого раствора выделяют 8 г непрореагировавшего исходного броглкетона. Кислый раствор подщелачивают до сильнощелочной реакции 40%-ным раствором едкого натра, выделившееся основание экстрагируют бензолом или хлороформом. Экстракты сушат сернокислым магнием. Растворитель отгоняют и продукт перегоняют в вакууме.Получают 35 г (64%, считая на взятый бромкетон, 74Ъ, считая на прореагировавший). Аминокетон быстро темнеет и поэтому сразу после перегонки должен быть переведен в солянокислую соль, которую обычно получают следующим образом.

К ацетоновому раствору аминокетона добавляют эквивалентное количество 10%-ного ацетонового раствора хлОристогo водорода при охлаждЕнии.

Смесь оставляют в холодильнике на

2-3 ч. Осадок солянокислой соли отфильтровывают, к фильтрату добавляют сухой эфир и получают еще некоторое количество соли. Общий выход солянокислой соли 90-95%.

1-(o!-или (-Нафтил)) -2-пиперидинопропанон-1 (DI,NR -гг H )

Соединение получают аналогично указанным аминопроиэводным, 4,2 г (0,016 моль) бромкетона, 3,4 r (0,039 моль) пиперидина в 30 мл сухого бензола оставляют на двое суток при 16-18 С. Смесь обрабатывают как указано раньше. Солянокислыйраствор кипятят с углем, охлаждают я подщелачивают при охлаждении до сильнощелочной реакции 40Ъ-ным раствором едкого натра. Выделившийся осадок желтоватого цвета отфильтровы. вают и сушат на воздухе.

562971

Редактор З.Бородкина Техред Т.МаточкаКорректор И.Эрдейи

Заказ 10692/6 Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР . по делам изобретений и открытий

113035, Москва, %-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

1-(5,6,7,8-Тетрагидро-I-или 2-настил)-2-алкиламинопропанол-1 (I C илн .(4 ).

Восстановление хлоргидратов аминокетонов проводят под давлением в автоклаве при 60-70 атм и температуре 100-110 С. В качестве катализатора используют скелетный никель, растворителем является водный спирт или иной подходящий растворитель.Продолжите..ьность восстановления зависит от активности катализатора (6-24 ч). О прохождении реакции судят по количеству поглощенного во дорода, а также по исчезновению полосы поглощения -СО- в ИК-спектрах.

По окончании восстановления катализатор отфильтровывают, растворитель отгоняют досуха. Остаток солянокислой соли аминоспирта перекристаллиэовывают иэ подходящего растворителя (например, из спирта с эфиром).

При подщелачивании солянокислых водных растворов аминоспиртов могут быть выделены свободные основания. Строение аминоспиртов доказало

ИК-, ЯМР-спектроскопией и подтверждено элементным анализом.