7-аминопроизводные 5н-пиридо [2,3- @ или 5н-пиримидо [4,5- @ [1,4 тиазинона-6,проявляющие противоопухолевую активность

7-аминопроизводные 5н-пиридо [2,3- @ или 5н-пиримидо [4,5- @ [1,4 тиазинона-6,проявляющие противоопухолевую активность

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ILLS: A

О П HÈ Е

ИЗОБРЕТЕН И Я ">562982

Саюэ Соаетских

Социалистических

Респубаик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к ".вт. свид-ву— (22) Заявлено 31.12.74 (21) 2091124/04 (51) М. Кл.з

С 07 0 513/04

С 07 Г) 221/04

С 07 Г) 239/70

С 07 D 279/16

61 )с 31 54 с присоединением заявки ¹â€”

Гасударственный комитет (23) Прпоритст— (53) УДК 547 869.2 (088.8) Опубликовано 07.07.82. Бюллетень ¹ 25

I1o делам изобретений и открытий

Дата опубликования описания 07.07.82. (72) Авторы

unoopcTciIItsI Т. С. Сафонова, Н. И. Травень и Н. А. Нерсесян (71) Заявитель Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе (54) 7-АМИНОПРОИЗВОДНЬ1Е 5Н-ПИРИДО (2,3 — /1) ИЛИ 5Н-ПИРИМИДО (4,5 — Ь) (1,4) ТИАЗИНОНА-6, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ

АКТИВНОСТЬ

Изобретение относится к синтезу биологически активных химических соединений, а именно 7-аминопроизводных 51-l-пиридо (2,3-b) нли 5Н-пиримидо (4,5-6) (1, 4) тпазннона-б, проявляющих протпвоопухолевуl0 активность.

3ти cocpIIHcllutt могi T найти примеiicultc в медицине.

Извсстныс производныс ппридо- и пиримидотиазннов обладают аналогичной тсрапсвтичсской активностью.

В частности, б-аминопиридо- и 6-аминониримидотназины проявляют противоопухолсвую активность в опытах на животных (1). Лнтиростковое действие отмечено у б-оксопиридо- и 6-оксопиримидотиазннов (2). Сильными ингибиторамп ферментов явля1отся также б-алкиламинопропзводныс пиримидо (4,5-b) (1,4) тиазинов (3). Для известных соединений характсрны высокая токсичность и отсутствие избирательного действия на рост перевариваемых опухолей животных.

Целью изобретения являстся увсличснис избирательности дсйствия н расширснис арсенала средств воздсйствия на живой организм.

Прсдлагаются новыс 7-аминопроизводныс 5Н-пиридо (2,3-И или 5Н-пиримидо

2 (4.5-Ь) (1,4) тпазпнона-6 общей формулы где Х вЂ” CH илп М;

10 К вЂ” Н нлп С);

К1 — Н нлн ОСНз, R — Н плн СООСН;;

R3 — группа — СаН,COO)- плп К, вмсстс с атомом азота образуст пппсразнно15 вый нлп iX-мстилпппсразнновый, ппнсрпднновый Ilлп морфолнновый радикал.

Сосдпнснпя общей формулы (1) получают взаимодействием 7 — галогснпронзводны. ппрпдо 12,3 — И-, нпримндо (4,5 — !))

20 (1,4) тназннона-6 общей формулы где Х, R, К, н Кз HMcloT вышеуказанные значения, с аминами общей формулы

30 )|)HR3 (Ill) 562982

3 где К„имеет указанные значения, в среде инертного органического растворителя, например бснзола, при комнатной температуре или ири 75 — 80 С в тсчснис 2 — 3 ч, используя в качестве акцептора Выделяющегося в реакции хлористого водорода либо избыток реагирующего амина (III), либо сильное осиованис типа триэтиламина. Цслсвь!с IIp03<, кты Выдсляlот изВсстными llpllсмами, выход их составляет 50 — 100i .

П р и м с р 1. 2-Хлор-7-N-морфолино-5Нпиридо (2,3 — о) (1,4) тиазинон-6.

1(суспснзии 1 г (0,0042 моль) 2-хлор-7хлортиазинона-6 в 30 мл сухого бсизола прибавляют раствор 0,74 г (0,0084 моль) морфолина в 10 мл бснзола и реакционную массу перемешивают 5 ч. Осадок отфильтровывают, промывают эфиром, водой и высушивают. Получают 1 г (98;<<) целевого соединения, бесцветные кристаллы, т. ил.

248 — 250 С (из этанола), плохо растворпмыс в спирте, бснзоле, эфире, хлороформе.

Найдено, ";<: С 45,9; Н 4,22; С! 12,22;

N 14,57; S 10,98.

Вычислено,,о С 46,24; Н 4,23; С! 12АО;

К 14.70; S 11,22.

П р и м с р 2. 2-Хлор-N, N -мстилпиперазинопиридо (2,3 †) (1,4) тиазинон-6.

К суспензии 0,5 г (0,0021 моль) 2-хлор7-x;IOpTIIB3HHDHB-6 в 20 мл сухого бснзола прибавляют раствор 0,4 г (0.004 моль)

Х-мстилпиисразина в 10 мл бсизола и реакционную массу перемешивают 4 ч. Осадок отфпльтровыва10т, промывают бензолом, Водой и высушивают. Получают 0,35 г продукта. Бснзольный маточный раствор упаривают в вакууме досуха, остаток растирают с водой и получают ещс 0,15 г, выход 92",о, бссцвстныс кристаллы, т. 1кк 222 — 225 С (из ОсизОла), растВОримыс В сги1ртс, Il noxo растворимыс в эфире, бснзолс, хлороформе.

Найдено,, о: С 48,5; Н 5.23; С! 11,61;

S 10,84.

Вычислено, "о: С 48,23; Н 5,06; С! 11,86;

10 83.

П р и м с р 3. 2-Хлор-7-N-ги111сридпно-5Нгшридо (2,3 — И (1,4) тиазинон-6.

К суспензии 1 г (0,0042 моль) 2-хлор-7хлорппридотиазинона-6 в 30 мл сухого бсизола прибавляют раствор 0,72 г (0,0081 моль) пипсридина в 5 мл бснзола.

Далее реакцию ведут, как в примсрс 2.

Получают 0,83 г продукта, выход 82", о, бесцветные кристаллы, плохо растворимые в бензолс, эфире, хлороформе, т. ил. 187—

190 C (из бсизола).

Найдено,,<: С 50,43; Н 4,8; N 14,47.

Вычислено, ;о: С 50,79; Н 4,9; Х 14,80.

Пример 4. N — (2-Хлор-6-оксо-5,6-дигидропиридо (2,3 — b) (1,4)-тиазинил-7) -памииобензойиая кислота.

К смеси 0,29 г (0,002 моль) и-аминобснзойной кислоты и 0,17 г (0,002 моль) пиридина в 30 мл сухого бензола прибавляют в несколько присмов 0,5 г (0,002 моль) 4

2-хлор-7-хлор пир идотиази нона-6. С месь псрсмсшива1от около 20 мин, нагревают до кипения и кипятят 2 ч, охлаждают, бснзольиый слой осторожно сливают, а маслообразный остаток растирают с водой. Отфильтровывают твердое вещество, получают 0.5 r (7! i«) бссцвстных с кремоватым оттенком кристаллов, плохо растворимых в спирте, воде, эфире, бснзолс. т. пл. 251—

10 252 С (из эта иола) .

Найдено, "o: С 49,98; Н 3,22.

Вычисленî, o: С 50,07; Н 3,00.

П р и м с р 5. 4-Метокси-7-N-морфолино5Н-пиримидо (4,5 — И (1,4) триазинон-6.

l5 I(суспензии 0,5 г (0,0021 моль) 7-хлорпиримидотиазинона в 20 мл сухого бснзола прибавляют 0,38 г (0,0042 моль) морфолина, смесь перемешивают 5 ч. Дальше обработку ведут, как в примере 2. Получают

20 0,58 г продукта, выход 96 /, бесцветные кристаллы, плохо растворимыс в спиртс, эфире, бензолс, воде, т. пл. 228 — 230 С (из этанола) .

Найдсно. /о: С 47,18; Н 5,07; Е 19,85;

25 > 11,34.

Вычислено,,о: С 46,80; Н 5,00; N 19,84;

11,35.

П р и м с р 6. 4-Мстокси-7-N, N -метилииперазино-5Н-пиримидо (4,5 — b) (1,4) ти30 азинон-6, К суспензии 0,44 г (0,0018 моль) хлорпиримидотиазиноиа в 20 мл сухого бснзола прибавляют раствор 0,38 г (0,0036 моль)

N-мстилпипсразииа в 5 мл бснзола. Рсак35 цию ведут, как в примсрс 2. Получают

0,51 г вещества, выход 89;о, бесцветные кристаллы, плохо растворимые В спирте, бснзолс, эфире, т. пл. 194 — 196 C (из этанола) .

40 Найдено, Ъ: С 48,52; Н 5,74; М 23,66.

Вычислено,,о: С 48,45; Н 5,8; N 23,70.

П р и м с р 7. 4-Мстокси-7-N-морфолино7-карбэтокси-5Н-пиримидо (4,5-И (1,4) тиазинон-6.

45 К суспснзии 0,74 г (0,0024 моль) 7-хлорпиримидотиазииона в 30 мл сухого бензола прибавляют 0,43 г (0,0048 моль) морфолина в 5 мл бснзола. Смесь перемешивают

5 ч. Далее реакцию ведут, как в примере 2.

Получают 1,1 r продукта, выход 87%, бесцвстныс кристаллы, плохо растворимые в б H30;Ic, эфире, растворимыс в спирте, т. пл. 162 — 164 С (из бснзола).

Найдено, %: С 47,33; Н 5,19; N 15,89;

55 S 9,00.

Вычислено, l4 .. С 47,45; Н 5,12; N 15,81;

S 9,05.

Г1 р и м с р 8. 4-Мстокси-7-N, N -метилпипсразино-7-карбэтокси-5Н-пиримидо (4,5-И

60 (1<4J тиазинон-6.

К суспснзии 0,5 г (0,0016 моль) хлортиазинона в 20 мл бензола прибавляют раствор 0,33 г (0,0032 моль) N-метилпиперазина в 5 мл бензола. Реакцию ведут, как в

65 примере 2. Получают 0,6 г (100 /о) продук562982

К,= " " . 100, 7»

Саркома 45, г/мл

Сер;(цс эмбриоиа, г/мл

Сосд иисиис

5.!Π(2-10)) 5 10 — (2 104) 10

10

10 4!

0 3 — 100 — 45 — оо — 95— — 100 — 39 — 46 — 50 — 80 — !00 — 28 — 47 — 86 (— 72) — 60 — 70 — 48 (— 24) "6 — 60

30 — 40

30 — 40 — 100 — 100 — 97 — 90 — 60

100 — 60

5 та, бссцвстиыс кристаллы, плохо растворимые в эфире, бензоле, воде, растворимые в сииртс, т. пл, 163 — 165 С (из бснзола).

Найдено, %: С 49,44; Н 5,41; N 19,14.

Вычислено, %: С 49,04; Н 5,77; iN 19,06.

П р и м с р 9. 4-Метокси-7-N-изопропиламино-5Н-пиримидо (4,5-И (1,4) тиазинон-6.

К раствору 0,13 г (0,0016 моль) изопропиониламина и 0,21 г (0,0016 моль) триэтиламина в 40 мл сухого бснзола в тсченис 10 — 15 мин присыпают 0,5 г (0,0016 моль) 7-хлорпиримидотиазинона-6 и перемешивают реакционную массу 5 ч.

Массу упаривают досуха, остаток заливают эфиром и оставляют на ночь. Твердое всц(сство растирают с эфиром, отфильтровыBBIoT, промывают водой. Вещество частично растворяется в воде, частично переходит в масло, которое экстрагируют этилацетатом. Эфирный слой упаривают досуха, остаток растира)от с водой и этилацетатом.

Этилацетатныс экстракты объединяют, упаривают, остаток снова растира1от с эфиром.

Твсрдос вещество отфильтровывают, получают 0,25 г (49%) соединения, бесцветные кристаллы, плохо растворимыс в спирте, т. пл. 170 — 172оC (из циклогексана).

Найдено, %: С 47,55; Н 5,65; N 22,2.

В11числсно, %: С 47,22; Н 5,55; iN 22,03.

П р и м с р 10. - (4-Мстокси-6-оксо-5.6дигидропиримидо 14,5-b) 11,4) тиазинил-7)и-аминобснзойная кислота.

К смсси 0,3 г (0,002 моль) и-аминобснзойной кислоты и 0,17 г (0,002 моль) пиридина в 30 мл сухого бснзола присыпают в несколько приемов 0,5 г (0,002 моль) 7хлорпиримидотиазинона. Смесь псрсмсшиВВ1оТ около 30 мин, нагревают до кипения и кипятят 2 ч. Упаривают досуха, остаток растирают с водой. Твердое вещество отфильтровывают, получают 0,4 г (55," ) сосдинсния, бесцветные кристаллы, плохо растворимые в спирте, эфире, беизоле, воде, т. пл. 234 — 236 С (из этанола).

Найдено, %: С 50,60; Н 3,80; N 16,75.

Вычислено, %: С 50,53; Н 3,63: N 16,86.

4-Метокси-7-N,N — метилпиперазиио-5 H-BIIрпмидо (4,5 — b) (1,4) тиазииои-6

4-Метокси-7-карбэтокси-7-N,N - мсти.чпипсразино-5(1-пиримидо (4,5 — /)) (!,4) TII33IIIIQII 6

N-(4-Мстокси-6-оксо-5,б - дсгидропиримидо (4,5 — b) (1,4) тиазииил-7)-и-амииобсизойиая кислота

N-(2-Хлор-б-оксо-5,6- (IIrH (ропирило (2,3 — b) (l,4) тиазииил-7)-и-амииобсизойиая кисчота

2-Хлор-7-N,N - гистиллпипсразииопирило (2,3 — b) (1,4) тиазииои-6

2-Хлор-7-Л - пипсридиио (2,3 -b) (1,4) тиазииои-6

4-Мстокси-7-N-морфолиио-5(т-пиримпдо (4,5 — b) (1,4) т (азинои-б

Биологическое изучение проводили

in Vitro на первичных культура.; нормальной и оиухолсвой тканей (сердце куриного эмбриона и перевиваемая крысиная саркома 45). Оценивали действие соединений по степени угнетения роста эксплаитатов, это ОсуlцсстВляли и1 тем измерения 30Н рОста в контрольной и опытной группах.

Кусочки ткани размером примерно

10 0,5.0,5 мм по 5 — 8 штук равномерно распределяют ио дну флаконов Каррсля в среде, состоящей из куриной плазмы. среды 199. сыворотки крупного рогатого скота и эмбриональногo экстракта. Кроме того, 15 K3 K Toll 60 Обра зовы В 1(тся Ilл а змеин 61 Й

CI ) CTOK, 3003 B 1)I IOT )КИДК 10 llllTBTC 1 BH)I K) среду, состоя(цу)о из 80% среды 199 и 20 < бычьей сыворотки с добавлением стрептомицииа и пенициллина по 100 сд в 1 мл.

20 В опытной ссрии культур в жидку10 питательную среду добавляют испытуемые соединения до концентрации 10 з — 10 г/мл.

Плонимстрически измеряют величину кусков на микроскопе МБС-1. После 72 — 96 ч

25 роста при 37 С измеряют величину зоны роста.

Об активности сосдинсния судят по коэффициенту активности (К, ) К,, выраженный в процентах. вычисляют по фор30 муле: где /(, — индекс роста в опытной группе;

35 1» — индекс роста в контрольной группе.

Оба индекса определяют Ilo формуле:

S, S»

40 где 5„— средняя площадь зои роста в группе;

S» — средняя Вели IIIHB к1 сочкОВ Опытной группы.

В "I IIBHIIC Соединений B pl131ii иl 61х

45 цснтрациях HB ccp j LLc 3(10pIIOHB и с3рком)

45 iipIIBcZcHO в таблицс.

562982 где Х вЂ” СН или IU;

R — Н или Cl;

Составитсль

Тсхред И. Пенчко

Корректор Л. Расторгуева

Редактор П. Горькова

Изд в 166 Тираж 448

В1-1ИИГ1И Государстьсш ого комитета СССР

IIO дела »I изоор TCI IHH ll OTIC pbITI Ill

113035, Москва, Ж-35, Раушская !!аб., д. 4/5

Подписное

Заказ 4887

Загорская типография Уириолиграфиздата Л!особл!!сполкоыа

На основании провсденных опытов мо кно сделать вывод, ITo всс испытываемые соединения показали наличпс цптостатпчсского эффекта, всс онп вызывают торможение роста культур нормальной и опухолсвой ткани при малой токсичности (ZD

200 — 300 мг/кг) .

Формула изобретения

7-Аминопроизводные 5Н-пирпдо 12,3-И или 5Н-пиримидо f4,5-b) 11,4J тиазппопа-б общей формулы

RI — Н или ОСН,;

Rg — Н пли СООС2Н5, Яз группа — CI;H4 СООН IIëII Кз вместе с атомом азота образуют пипсразпновый или N-метилпиперазиновый, пиперпдиновый или морфолиновый радикал, проявляющие противоопухолсвую активность.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

10 1. Сафонова Т. С. и др. «Поиски протпвоопухолсвых веществ в ряду производных пиримидо (4,5-Ы (1,4! тиазина».

Труды химической секции 1 Всесоюзной конференции 110 химиотерапии злокачсстГ5 венных опухолей, Iэпга, 19б8, с. 91 — 9б, 2. Соколова А. С. и др. «Поиск протпВоопу xo,;Iсвых ВсщсстВ В ряд! пропзводн1.1х ппримпдо 14,5-И (1,4) тиазина», Тезисы докладов на II Всесоюзной конференции по химиотерапии злокачественных опухолей, Киев, 1974, с. 71 — 73.

3. Заявка Х 184бб74/23-4, 11.10.73.