Способ получения производных пиперазина или их солей

Способ получения производных пиперазина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИС

ИЗОБРЕ

К ART

- Союз Советских

Социалистических

Республик

63121 (61) Дополнительный к (22) Заявлено0 1.04.74 (23) Приоритет— (31) 15692 (43) Опубликовано 25.0 (45) Дата опубликован

М. Кле

С 07 D 295/04

А 61 K 31/495

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изооретеннй и открытий

lN 54 7.861.3. .07 (088.8) Иностранцы

Жильбер Ренье, Роже Коневари, Мишел-; и Жан-Клод Пуаньан (Франция) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Сьянс Юньон э,Ко, Сосьете Франсэз де Решерш Медикаль" (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРАЗИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Предлагается способ получения новых производных пиперазина, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине. Новые соединения проявляют лучшие свойства по сравнению с их ближайшими аналогами (1)

Известен способ получения производных пиперазина общей формулы 1

811 0 — к о н -м м-net где R — атом водорода, алкил с 1-5 атомами углерода;

R — алкил с 1-5 атомами углерода, 2 фенил, трифторметил; 15

Het — пиридил, метоксипиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, метилпиразинил, хиназолил, тиазолил 1,3, метилили диметилтиазолил-1,3, фенилтиазолил, или их солей, заключаюшийся в том, что 20 конденсируют галоидпроизводное обшей фор мчлы 2 с М -монозамещаемым пиперазином общей формулы 3 где R„, R u Het имеют указанные значения;, Z — атом хлора„брома, с последующим выделением целевого прс дукта в свободном виде илп в виде соли.

Реакцию проводят в растворителе, выбранном из спиртов с высокой температурой кипения, напрю ер в бутаноле, пентаноле, ароматических амидах, например диметилформамиде, при 80-1 10 (11.

Предлагаемый способ основан на указанной реакции, но позволяет получать новые соедине|п1я.

Описывается основанный на известной в органической химии реакции способ получения новых производных пиперазина обшей форму7bl 4 (СН2 1п — / 1

Н вЂ” CH,.— N Het

563121

l 1

НИ М вЂ” Het где г7 представляет собой 1 или 2;

Х вЂ” атом кислорода или серы;

R представляет собой атом водорода или алкильный радикал, содержащий 1-3 атома углерода;

H et - означает пиридил, метилпиридил, метоксипиридил, пиримидинил, оксипиримидинил, метоксипиримидинил, аминопиримидинил, диметиламинопиримидинил, пиридази- 10 нил, пиразинил, хинолил, хиназолинил, тиазолил-1,3, метилтиазолил-1,3, бензотиазолилгруппа

СН .— N - H et всегда связана с бензольным адром, 15 или заключающийся в том, что конденсируют галогенсодержащее производное общей формулы 5 (СИg) „

З + ) Н2 20 где И „Х и h имеют указанные значения;

Z представляет собой aroì хлора или ом; 25 группа -СН вЂ” Z всегда связана с бен2 зольным ядром, с Ч -монозамещенным пиперазином общей формулы 6 где Het имеет указанные значения.

Конденсацию проводят в полярном расгворителе, выбираемом из спиртов с высокой температурой кипения, например в бутаноле, 25 или пентаноле, или иногда — L? алифатичес ком амиде, например в диметилформамиде или диметпламиде уксусной кислоты, илн в неполярном растворителе, выбираемом из числа ароматических углеводородов, наири- 40 мер в толуоле ли ксилоле. Ведут процесс о при 100-140 С в присутствии акцептора кислоты, образующейся в ходе реакции, Акцептор кислоты может быть выбран из числа солей щелочных или щелочноземельпых 45 металлов карбоновой кислоты, например бикарбоната натрия или калия, карбоната кальция, или из числа третичных органических оснований, например диметиламина, пиридина или триэтиламина. Прн желании можно 50 также заменять эти соли или основания избыточным количеством выбранного N -монозамещенного пиперазина.

Кроме того, для получения производных обшей формулы 4, в которой Не1 замешен оксирадикалом, желательно проводить конденсацию с производным 6, в котором Het замещен легко гидрогенизируемым радикалой, например бензолоксирадикалом. Затем продукт конденсации подвергают гидрогенолизу в присутствии катализатора, например палладия на угле, по известному методу для освобождения функциональной оксигруппы

or ее защитной группы.

Производные общей формулы 4 являются слабыми основаниями, которые могут быть с помощью кислот переведены в кислые аддитивные соди.

B качестве кислот, которые могут быть использованы для образования этих солей, можно назвать, например, из числа неорганических кислот хлористоводородную> бромистоводородную, серную, фосфорную кисло. ты, а из органических — уксусную, пропионовую, малеиновую, фумаровую, винную, лимонную, щавелевую, бензойную кислоты.

Производные общей формулы 4 могут быть подвергнуты очистке различными физическими способами, например путем дистилляции, кристаллизации или хроматографии, или же — химическими способами, например путем образования добавочных солей, кристаллизации последних и разло кения с помощью щелочных агентсв.

B приведенных примерах температуры плавления определяли в блоке Кофлера (К) или в капиллярной трубке (кап).

Пример 1 . (Кумаранил-5-метил)- 1- (пиримицинил-2 )-4-пипе разин

В течение 9 час нагревают до кипения смесь, состоящую из 16,9 r (0,1 моль) хлорметил-5-кумарана т. пл. (К) 4i-42 С и 32 r (0,2 моль) (пиримидинил-2)-1-пиперазина в 150 мл безводного толуола, Отделяющийся хлоргидрат (пиримидинил-2)-1-пиперазина фильтруют, а фильтрат несколько раз экстрагируют раствором метансульфокислоты.

Кислотный экстракт промывают простым эфиром, а затем подщелачивают избыточным количеством карбоната калия.. Полученное таким образом основание экстрагируют с помощью хлороформа, а хлормуравьиный ра створ несколько раз промывают водой, высушивают на карбонате калия и выпаривают

I при умеренном давлении. Получают 25 r осадка, который рекристаллизуют в 70 мл этанола. В конечном итоге получают 9 r (кумаранил-5-метил)-1-(пиримидинил-2 )-4-пиперазина в виде белых кристаллов, плавящихся при 102 С (К). о

Il р и и е р 2 . (Кумараинл-5-метил)-1-(тиазолил-2 )-4-пиперазпц

563121

/ \ — Met

1 1

Н

2 1

3 l

0 (2) СН

0 (2) CH

5 1

0 (2) СН

7 1

0 (2) СН

8 1

0 (2) СН

0 (2) СН

9 1

10 1 (2) CH

11 1 0

СН вЂ” М N — -

О о. 5

При 100 С в течение 6 час нагревают смесь, состояшую из 16,9 г (0,1 моль) хлорметил-5-кумарана, 33,8 r (0,2 моль) (тиазолил-2)-1-пиперазина, 500 мл безводного толуола и 10 мл диметилформами10 да. Отделяющийся хлоргидрат (тиазолил-2)-1-пиперазица фильтруют, а фильтрат несколько раз экстрагируют 1 н. раствором метансульфокислоты.

Кислотный раствор промывают простым эфиром, а затем подщелачивают избыточным

15 количеством карбоната калия. Полученное таким образом основание экстрагируют с помощью хлороформа, а хлормуравьиный раствор несколько раз промывают водой, высушивают на карбонате калия и выпаривают при умеренном давлении.

Получают осадок, который рекристаллизуют в этаноле. В конечном итоге получают

1 1 г (кумаранил-5-метил)-1-(тназолил-2)4-пиперазина в виде кристаллов, плавящихо ся при 95 С (К).

Пример ы 3 — 36. Производные общей формулы 4, заместители и температуры плавления которых у-казаны в таблице получены способами, описанными в примерах 1 и 2.

102 (К) Х

1 95 (К)

1 1 5-1 1 7 (кап ) !

М .Я

78-79 (кап.) . Г 100-101 (кап.) ф

68-69 (кап.) 3 2НСР, 1/2 Н 0

226-229 (кап.)

2 2

А ()Qg НС 229-230 (кап.)

И

Ц1 156-158 (кап).

2 НСР 243-2 15 (кап.) ъ !

2НС 5 220-" 25 (кап.) 56 3121

1! кяолжение та6лицы

О.п (2) CH

12 0

Сн r

Я l0:1-106 (кии) ц (2) CH 3

1З 1 О

Х

М 5

2

à — 75- 77

Х (2) CH

14 1 О (2) СН Р (кон.) 15 1 О

Я

161 — 6 1 (к ш.)

3, Г

21 5 2 >

f Г !!СГ 22(1-2"!э

l оси

2!Н Ю 2НО-28.>

ОН

М (Н2

16 1 О (кан.) (кыи.) 25

1S 1

О (к и.) Н

О (2) CH

20 1

21 1

О (2) СН 0 . (2) CH з

22 1

23 1 (2) CH! 57-1.iR (кли.) О

25 2! !R-1ОО (клп.) 26 2

27 2

10;3-1«!

28 1

17 1 О

18 1 О

М 08

У

А1 .!! j1 л3

106-1!) 7 (киц.) 2!!(. .P s(i-1!>Н (кии.}

1 70-1 72 (кип.) 2I!C С 215-220 (кап.) ! 05-1 06 (кли.) ! . -! .", к:).).!

563121

Продолжение таблицы

1 42-1 43 (кап.) 29 1

120-121 (кап.) Н

30, 1

НС8 250-253 (кап.) 31 2

НСС, Н 0 224-227 (кап ) 32 2

133-136 (кап.) ЗЗ 2

34 2

2НСВ 234-238 (кап.) 84-86 (кап.) 35 2

36 2

80-82 (кап.) х/ (2) СН указывает на то, что метильная группа в гетеропикле закреплена в положении 2. формула изобретения (сн2)„ Г 1

Щ - x-fez

Х г где 71 1 и2;

)(- атом кислорода, серы; атом водорода, алкил с 1-Затомами углерода;

H8 — пиридил, метилпиридил, меток» сипиридил, пиримидинил, оксипири>1идинил, Сырьем, применяемым для получения производных из примеров 3-36, являются следуюшие соединения: галогенированные производные формулы 5 хлорметил-5-кумаран (для примеров 3, 7 и 16-19); метил-2-хлорметил-5-кумаран (для примеров 4-6, 8-15 и 20-23); хлорметил- 6-хроман (для примеров 2528); хлорметил-5-тиокумаран (для примеров

28-30); хлорметил-6-тиохроман (для примеров

j31-33) и хлорметил-8-тиохроман (для примеро

34-3), пиперазины формулы 6 (пиридил-2 )- 1-пиперазин (для примеров

3 6э 25е 291 32 и 35); (пиримидинил-2)-1-пиперазин (для примеров 4, 26, 28, 31 и 34); (тиазолил-2 )-1-пиперазин (для примеров 5, 24, 27, 30, 33 и 36); (метил 4-тиазолил-2 )-1-пиперазин (для примера 7); (ме токси-6-пиридил-2 )-1-пине разин (для примеров 8 и 19); (бензотиазолил-2 )»1-пиперазин (для примеров 9 и 16); п

5,. я

Я (пиридазинил-6)-1-пиперазин (для примера 10); (пиразинил-2)-1-пиперазин (для приме

35 ра 11); (окси-4-пиримидинил-2 )-1-пиперазин (для примера 12); (окси-5-пиримидинил-2 )-1-пиперазин (для примеров 1 9 и 23);

40 (диме тиламино-4-пиримидинил- 2 )-1-пнперазин (для примера 13); (амино-4-пи римидинил-2 )-1-пиперазин (для примера 20); (метокси-4-пиримидинил-2 )-1-пиле разин

45 (для примера 22).

50 Способ получения производных пиперазина обшей формулы

56:3121

Сос та ви те» ь Т. Л ех ин ова

Редак|ор О. Кузнецова Техред A, богдан Корректор A. Гриценко

Заказ 1877/1 71 Тираж 55;3 Подан<оное

ЦНИИПИ Государственного комитета C.îâ< та Министров СССР по делам изобр<.т<.ний и открытий

11, 30. 35, Москва, Ж; —;35, Раущская наб., д. -1/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, у». !1роектиая, - ) м;;токсипиримидинил, аминопиримидинил, дим тиламинопиримидинил, пиридазинил, пиразиии», хинолил, хиназолинил, тиазолил-1,3, метилтиазолил-1,3, бецзотиазолил; г

СН 4 Н81всегда связана с беизольным ядром, или их солей, отличающийся тем, что галогеипроизводное общей формулы (н,)„

 — - Сн,х где ll, л, К вЂ” имеют указанные значения; атом хлора, брома; группа СИ Е всегда связана с бензольным ядром, подвергают взаимодействию < i:роизводным пиперазина обшей формулы

Г \

HN N — Het где H

Источники информации, принятые во вн мание при экспертизе:

1. Описание к патенту Франции № 2952. кл. С 07 б 51/70, 11.05.71.