2-изоамил-2-карбэтокси-4/2-аминотиазолил4/-пентанолид-4, проявляющий противосудорожную и анальгетическую активность

2-изоамил-2-карбэтокси-4/2-аминотиазолил4/-пентанолид-4, проявляющий противосудорожную и анальгетическую активность

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И С А Н И Е и11565037

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 30.03.76 (21) 2339468/04 с присоединением заявки ¹ (23) Приоритет

Опубликовано 15.07.77. Бюллетсиь ¹ 26

Дата опубликования описания 19.10.77 (51) М. Кл.г С 07D 417/04

С 07D 277/40

С 07D 307/32

А 61К 31/42

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (53) УДК 547.72 787.1 (088.8) (72) Авторы изобретения

М. Г. Залиияи, В. С. Арутюнян, М. T. Дангян, E. Л. Пидэмский, Л. П. Дровосекова и Б. С. Березовский

Пермский ордена Трудового Красного Знамени государственный университет им. А. М. Горького, Ереванский государственный университет и Научно-исследовательский институт по биологическим испытаниям химических соединений (71) Заявители (54) 2- И 3ОАМ ИЛ-2-КАР Б ЭТО К С И-4-(2 -АМ И Н ОТИАЗОЛ ИЛ-4 )ПЕНТАНОЛИД-4, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОСУДОРОЖНУЮ

И АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ

Изобретение относится к области синтеза биологически активного соединения — 2-изоамил-2-карбэтокси-4-(2 -аминотиазолил - 4 )пента нолида-4, обладающего противосудорожной и анальгетической активностью.

Указанные свойства позволяют предполагать возможность их применения в медицине.

Ближайшим известным структурным аналогом заявленному соединению является 3-карбэтокси-3-(2 -аминотиазолил-4 ) — бутанолид-4, проявляющий анальгетическую активность

C1t

Для получения представителя класса бутаиолидов, проявляющего наряду с анальгетической активностью противосудорожную активность, рекомендуется новое соединение—

2-изоамил-2-карбэтокси - 4 - (2 - аминотиазолил-4 ) - пентанолид-4, формулы 1

Соединение формулы 1 получают взаимодействием 2-изоамил - 2 - карбэтокси-4-бромацстилпентанолида-4 с тиомочевиной при нагревании в среде абсолютного ацетона, Пример. 2-Изоамил-2-карбэтокси-4 - (2 аминотиазолил-4 ) -пентанолид-4.

В трехгорлую колбу, снабженную обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, механической мешалкой, помещают

5,47 г (0,072 моля) тиомочевины, 60 мл абсолютного ацетона. Затем при охлаждении

10 водой по каплям добавляют 21,78 г (0,06 моля) 2-изоамил-2-карбэтокси-4-бромацетилпентанолида-4, растворенного в 10 мл ацетона. Смесь перемешивают 1 — 2 ч при комнатной температуре. При этом сначала

15 происходит гомогенизация и через 10—

15 мин обильно осаждается гидробромид продукта. Под водоструйным насосом отгоняют ацетон, остаток охлаждают, растворяют в

20 — 30 мл воды и подщелачивают водным ам20 миаком до рН 8 — 9. Экстрагируют эфиром, экстракты промывают водой и сушат над сульфатом магния. После отгонки эфира остаток при стоянии кристаллизуется. Выход

18,4 г (82,1%) от теоретического, т. пл. 96—

25 98 С (беизол-петролейный эфир) .

Найдено, %: С 56,35; 1-1 6,92; N 8,10.

С Н,O„NgS.

Вычислено, %: С 56,47; Н 7,06; Х 8,23.

565037

2-Изоамил-2-карбэтоксн-4-(2 -амннотназолнл-4 ) пентанолнд-4, проявляющий анальгетнческую и противосудорожную активность

Методика

„горячей пластинки". Время оборонительного рефлекса на пике действия препарата, с

Тест максимального электрошока

Шифр препарата, № Государственной регистрации

Доза препарата, путь введения

Соединение

Выживаемость животных в опыте, защита от судорог, 0/

2-И зоа и и л-2- к арбэтокси-4-(2 -аминотиазол ил-4 )-пентанолид-4

67 — МОС 100 мг/кг № 381075

27,5 1,1

12,1 0,8

15 в/о (1/5 ЛДьо)

Контроль — крахмальная связь

100 мг/кг в/б (1/2 ЛД5о) 200 мг/кг в/б (1/4 ЛДа,) 50,4 2,8

Амидопирин

Хлоракон

100

Составитель С. Полякова

Редактор Л. Емельянова Техред М. Семенов Корректор Л. Брахиииа

Заказ 1837/3 Изд. № 637 Тираж 563

НПО Государственного IcoMHTcTB Совета Министров СССР по делам изобрет нпй и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Типография, пр. Сапунова, 2

Чистота проверена методом ТСХ на окиси алюминия 11 степени активности в системе бутанол: ацетон: вода-13: 3:2, проявитель пары йода, R/ 0,58.

Строение доказано спектральным методом.

В ИК-спектре обнаружены частоты см — . чс=о (лактона) 1775, vc о с 1250, vc=o (сложного

Исследования показали, что предлагаемое новое соединение обладает анальгетической и умеренной противосудорожной активностью, сопоставимой с эффектами применяемых в практике лекарственных веществ.

Исследования были проведены на белых мышах. Для оценки анальгетического действия была использована общепринятая методика «горячей пластинки» (Эдди и Леймбах, 1953). В качестве эталона для сравнения анальгетической активности был испытан амидопирин (1-фенил-2,3-диметил-4-диметиламинопиразолон-5) в дозе 100 мг/кг. Г1ротивосудорожное действие оценивали по методике максимального электрошока. Для сравнения противосудорожной активности было взято 200 мг/кг хлоракона (бензиламид хлорпропионовой кислоты). Испытания показали, что исследуемый препарат обладает анальгетической и противосудорожной активностью.

Указанное соединение малотоксично, ЛД5о превышает 500 мг/кг, препарат в испытанной дозе токсических явлений и гибели животных е вызывает. эфира) 1735. Аминотиазольное кольцо характеризовано частотами: vc=c 1б50 см —, vc=x 1540 см —, v H (связанный) 3180, 3300, 3430 см

Характеристика биологической активности нового соединения приведена в таблице.

Результаты испытаний, подтверждающие анальгетическую и противосудорожную активность заявляемого соединения представлены в таблице.

Формула изобретения

2-Изоамил-2-карбэтокси - 4 - (2 - амино15 тиазолил-4 ) пентанолид-4-формулы

25 проявляющий противосудорон ную и анальгетпчсскую активность, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Авторское свидетельство по заявке

30 М 233853б/04, кл. С 07 D 417/02, 1976.

2. Гетероциклические соединения, под ред.

Эльдерфилда изд. «Иностранная литература», М., 19б1, т. 5, с. 45б — 458.